ACTIQ 1200 microgrammes, comprimé avec applicateur buccal - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTIQ 1200 microgrammes, comprimé avec applicateur buccal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme decitrate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.....1200 micro­grammes

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire :

Un comprimé contient environ 1,89 g de glucose et 20–36 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé avec applicateur buccal.

ACTIQ se présente sous la forme d’une matrice de poudre comprimée,blanche à blanc cassé, fixée à l’aide de colle alimentaire à unapplicateur en plastique radio-opaque incassable. Le dosage est inscrit sur lecomprimé et l’applicateur en plastique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACTIQ est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiqueschez des patients recevant déjà un traitement de fond morphinique pour desdouleurs chroniques d'origine cancéreuse.

Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’unedouleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients recevant un traitement de fond morphinique sont ceux prenant aumoins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes defentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, aumoins 8 mg d’hydromorphone par voie orale par jour ou une doseéquianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moins unesemaine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Afin de réduire au minimum les risques d’effets indésirables liés auxmorphiniques et de déterminer la dose la plus „efficace“ adaptée à unpatient, il est indispensable que les patients soient étroitement surveilléspar des professionnels de santé durant la période de titration.

ACTIQ n’est pas interchangeable sur la base d'une équivalence de dose avecd’autres fentanyl à action rapide prescrits pour les accès douloureuxparo­xystiques d'origine cancéreuse, étant donné que les profilspharma­cocinétiques et/ou les schémas posologiques de ces produits sontsignifica­tivement différents. Les patients traités pour des accès douloureuxparo­xystiques d'origine cancéreuse doivent être informés de ne pas utilisersimul­tanément plusieurs fentanyl à action rapide, et d’éliminer tout autreproduit contenant du fentanyl antérieurement prescrit pour les accèsdouloureux paroxystiques (ADP) lors du passage à ACTIQ. Le nombre de dosagesdifférents d’ACTIQ mis à disposition du patient, à tout moment, doit êtreréduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel.

Toute unité d’ACTIQ non utilisée et dont le patient n’a plusl’utilité doit être dûment éliminée.

Il faut rappeler aux patients qu'ACTIQ doit impérativement être conservéhors de la portée des enfants.

Chez l’adulte

Adaptation posologique et traitement d’entretien

Il convient de déterminer la posologie optimale d'ACTIQ pour chaque patient,c'est-à-dire la dose produisant l'effet antalgique recherché avec un minimumd'effets indésirables. Lors des études cliniques, il n’a pas été établide relation entre la dose efficace d'ACTIQ dans les accès douloureuxparo­xystiques et la dose du traitement morphinique de fond.

a) Titration

Avant de déterminer la posologie d'ACTIQ chez un patient, il est nécessairede s’assurer que ses douleurs chroniques sont contrôlées par un traitementmor­phinique de fond et qu’il ne présente pas plus de 4 accès douloureuxparo­xystiques par jour.

La dose initiale d'ACTIQ doit être de 200 microgrammes, avec augmentationde la posologie, si nécessaire, conformément à la gamme de dosagesdisponibles (200, 400, 600, 800, 1200 et 1600 microgrammes). Les patientsdoivent être surveillés avec attention jusqu’à l'obtention de la doseprocurant une analgésie efficace et des effets indésirables acceptables, avecune seule unité d'ACTIQ par accès douloureux paroxystique. Cette dose estdéfinie comme étant la dose efficace.

Durant la titration, si une analgésie satisfaisante n’est pas obtenue dansles 30 minutes suivant l’administration d'une première unité d’ACTIQ(c’est-à-dire 15 minutes suivant la fin de la dissolution d’une unitéd'ACTIQ), une seconde unité d'ACTIQ du même dosage pourra être utilisée. Enaucun cas il ne faudra utiliser plus de deux unités d'ACTIQ pour traiter unmême accès douloureux paroxystique. Avec le dosage de 1600 microgrammes, ilne sera vraisemblablement nécessaire d'administrer une seconde dose que chezune minorité de patients.

Si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifsrequiert plus d’une unité d'ACTIQ par accès, il convient d’envisager depasser au dosage immédiatement supérieur.

SCHEMA PRATIQUE DE TITRATION

Commencer par une unité dosée à 200 microgrammes

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1. Laisser fondre dans la bouche 1 unité d’ACTIQ jusqu’à dissolutioncomplète (15 minutes)

2. Attendre encore 15 minutes supplémentaires. Si nécessaire, en casd’analgésie insuffisante, prendre une seconde unité à laisser fondre en15 minutes

3. Tester la même dose d’ACTIQ lors de plusieurs accès douloureuxparo­xystiques consécutifs.

¯

Soulagement satisfaisant avec 1 unité ?

b) Traitement d'entretien

Une fois la dose efficace établie (c'est-à-dire un accès douloureuxparo­xystique est efficacement traité par une seule unité, en moyenne), lespatients doivent utiliser cette dose et limiter leur consommation à un maximumde quatre unités d'ACTIQ par jour.

Les patients doivent être surveillés par un professionnel de santé afin deveiller à ce que la consommation maximale de quatre unités d'ACTIQ par jour nesoit pas dépassée.

Réajustement de la dose

La dose d’entretien d’ACTIQ doit être augmentée si le traitement deplusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d’uncomprimé par accès. Pour l'ajustement de la dose, les mêmes principes queceux décrits pour la titration s'appliquent (voir ci-dessus).

Si les patients présentent plus de 4 accès douloureux paroxystiques parjour, il peut être nécessaire de réévaluer la posologie du traitementmor­phinique de fond. Si celle-ci est augmentée, il peut être nécessaire deréajuster la dose d'ACTIQ utilisée pour traiter les accès douloureuxparo­xystiques.

En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilitéd’hy­peralgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacentedoit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Tout réajustement de la posologie du traitement analgésique doitimpérativement être surveillé par un professionnel de santé.

Arrêt du traitement

Le traitement par ACTIQ doit être immédiatement arrêté si le patient neprésente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleurchronique de fond doit être poursuivi conformément à la prescription. Sil’arrêt de tout traitement opioïde est nécessaire, le patient doit êtreétroitement surveillé par le médecin car un protocole d’arrêt progressifdes morphiniques est nécessaire afin d’éviter le risque d’apparition desymptômes liés à un sevrage brutal.

Utilisation chez le sujet âgé

Les sujets âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyladministré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose desprécautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est éliminé pluslentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d'élimination est pluslongue, ce qui peut entraîner une accumulation de la substance active etmajorer les risques d'effets indésirables.

Aucune étude clinique spécifique n'a été menée avec ACTIQ chez le sujetâgé. Néanmoins, au cours des études cliniques, les doses d'ACTIQ permettantun soulagement efficace des accès douloureux paroxystiques ont été plusbasses chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatiqueou rénale

Il convient d’être particulièrement prudent durant la phase de titrationchez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez les adolescents âgés de 16 ans et plus : suivre la posologieadulte.

Chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans : la sécurité etl’efficacité chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans n’ont pasété établies. L’expérience clinique concernant l’utilisation d’ACTIQen pédiatrie, chez des patients recevant déjà un traitement morphinique defond est limitée (voir rubriques 5.1 et 5.2). L’utilisation dans cettepopulation de patients n’est donc pas recommandée.

Mode d’administration

ACTIQ est destiné à l’administration par voie buccale transmuqueuse. Parconséquent, le comprimé doit être placé contre la face interne de la joue.A l’aide de l'applicateur, il faut ensuite déplacer le comprimé contre lamuqueuse des joues et tourner l’applicateur, afin d'optimiser le degréd’exposition de la muqueuse au produit. Il faut laisser fondre le compriméd'ACTIQ au contact de la muqueuse, en le suçant, sans le mâcher, carl’absorption du fentanyl par la muqueuse buccale est plus rapide quel’absorption systémique par voie gastro-intestinale.

Les patients souffrant de sécheresse buccale peuvent humidifier leurmuqueuse buccale en buvant un peu d'eau avant la prise du médicament.

L'unité d’ACTIQ doit être consommée en 15 minutes. Si des effetsmorphiniques excessifs apparaissent avant que le comprimé d'ACTIQ soitentièrement dissout, celui-ci devra être immédiatement retiré de la boucheet il devra être envisagé de réduire les doses ultérieures.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne recevant pas de traitement de fond morphinique, en raisond’un risque accru de dépression respiratoire.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureuxparo­xystiques.

· Administration concomitante ou interrompue depuis moins de 2 semaines,d'in­hibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Patients traités avec des médicaments contenant de l’oxybate desodium.

· Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voiesaériennes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est impératif d'informer les patients et leurs soignants qu’ACTIQcontient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour unenfant. Des cas de décès ont été rapportés chez des enfants qui avaientacciden­tellement ingéré de l’ACTIQ.

Les patients et leurs soignants doivent être informés de la nécessité deconserver toutes les unités hors de la vue et de la portée des enfants etd’éliminer soigneusement toutes les unités, utilisées ou non. Chez toutpatient ambulatoire, il est recommandé d'évaluer les éventuels risquesd'exposition accidentelle d'enfants au médicament.

ACTIQ ne doit en aucun cas être administré à des patients ne recevant pasun traitement de fond par des morphiniques, en raison d'un risque accru dedépression respiratoire et de décès. Avant de commencer un traitement parACTIQ, le traitement morphinique de fond doit être stabilisé et le patientdoit continuer le traitement par les morphiniques pendant la prised’ACTIQ.

Une accoutumance, une dépendance physique et une dépendance psychologiquesont susceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée demorphiniques. Une addiction iatrogène peut survenir après l’administrationde morphiniques. Le risque d’une utilisation abusive peut apparaître avec lefentanyl, de la même manière qu’avec d’autres morphiniques, et tous lespatients traités par morphiniques doivent faire l’objet d’une surveillancedans le but de mettre en évidence tout signe d’utilisation abusive etd’addiction. Les patients ayant un risque accru d’utilisation abusive desmorphiniques peuvent, malgré tout, être traités par morphiniques, maisl’apparition de tout signe de mésusage, d’utilisation abusive oud’addiction doit être étroitement surveillé.

L’utilisation répétée d’ACTIQ peut conduire à un trouble lié àl’usage d’opioïdes (TUO). Une utilisation abusive ou un mésusageinten­tionnel d’ACTIQ peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risquede survenue d’un TUO est accru chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés à laconsommation de substances (y compris d’alcoolisme), en cas de tabagisme actifou chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles dela santé mentale (dépression caractérisée, troubles anxieux et troubles dela personnalité, par exemple).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe decomportements de recherche compulsive du produit (demande de renouvellement tropprécoce de la prescription, par exemple). Dans ce cadre, les opioïdes etmédicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés enconcomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant dessignes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devraêtre envisagée.

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de ladouleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilitéd’hy­peralgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Uneréduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ouune réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Les morphiniques peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien ou sur l’axehypothalamo-hypophyso-gonadique. Une augmentation de la prolactine sérique etune diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone peuvent êtreobservés. Des signes et des symptômes cliniques peuvent apparaître suite àces modifications hormonales.

Des cas d'insuffisance surrénale ont plus souvent été rapportés avecl'utilisation des opioïdes incluant les comprimés de fentanyl, après plusd’un mois d'utilisation. Le patient doit progressivement arrêter l'opioïdepour permettre la récupération de la fonction surrénale et doit continuer letraitement corticoïde jusqu'à ce que la fonction surrénale soit rétablie(voir rubrique 4.8).

Comme pour tous les morphiniques, l’utilisation d'ACTIQ expose à un risquede dépression respiratoire cliniquement significative, par conséquence lespatients devront être surveillés. Une prudence particulière est recommandéelors de la titration d'ACTIQ chez des patients présentant unebronchopne­umopathie chronique obstructive non sévère ou toute autre pathologiepré-existante les prédisposant à une dépression respiratoire car, mêmeadministré aux doses thérapeutiques normales, ACTIQ peut aggraver les troublesrespi­ratoires jusqu'à provoquer une insuffisance respiratoire.

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée ausommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque d’ACS de façondose-dépendante. Chez les patients présentant une ACS, une réduction de ladose totale des opioïdes doit être envisagée.

L’utilisation concomitante d’alcool et de fentanyl peut induire uneaugmentation des effets dépresseurs pouvant entraîner une issue fatale (voirrubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’opioïdes, dont ACTIQ, et debenzodiazépines peut entraîner une sédation profonde, une dépressionres­piratoire, un coma et le décès. Compte tenu de ces risques, la prescriptioncon­comitante d’opioïdes et de benzodiazépines ne doit se faire que chez lespatients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutique­sadéquates.

Si la décision est prise de prescrire ACTIQ conjointement à desbenzodiazépines, il conviendra de choisir la plus faible dose efficace et ladurée minimale d’utilisation concomitante. Les patients doivent êtreétroitement surveillés pour déceler tout signe et symptôme éventuel dedépression respiratoire et de sédation (voir rubrique 4.5).

ACTIQ doit être administré avec une extrême prudence chez les patients quipourraient être particulièrement sensibles aux effets cérébraux del'hypercapnie, par exemple chez les patients présentant des signesd'hyper­tension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Lesmorphiniques pouvant masquer l’évolution clinique en cas de traumatismecrânien, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas de nécessitéclinique absolue.

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Par conséquent, le fentanyl doitêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents debradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante.

En outre, ACTIQ doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale, car on ne connaît pasl'influence d'un dysfonctionnement hépatique et rénal sur lapharmacocinétique du fentanyl. Toutefois, en cas d'administrati­onintraveineu­se, la clairance du fentanyl est altérée par l'insuffisance­hépatique ou rénale, en raison d'une détérioration de la clairanceméta­bolique et des effets sur les protéines plasmatiques. L'insuffisance­hépatique ou rénale peut augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbépar voie buccale et diminuer sa clairance systémique, entraînant ainsi deseffets morphiniques accrus et prolongés. Une prudence particulière est donc derigueur lors de la phase de titration chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.

Le traitement par ACTIQ doit être envisagé avec prudence en présenced'hypo­volémie ou d'hypotension.

Une hygiène buccale normale est recommandée pour réduire tout effet nocifpour les dents. ACTIQ contenant environ 2 grammes de glucose, une consommationfré­quente augmente le risque de caries dentaires. La sécheresse buccaleassociée au traitement par morphiniques peut augmenter ce risque. Pendant letraitement par ACTIQ, il est conseillé de se rendre régulièrement chez ledentiste pour des visites de contrôle.

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsqu’ACTIQ est administréen association avec des médicaments qui affectent les systèmes deneurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronosticvital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent lemétabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamineoxydase [inhibiteurs MAO]) (voir rubrique 4.3). Cela peut se produire aux dosesrecommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations del'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité dusystème nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,in­coordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex.nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêterle traitement par ACTIQ.

Des cas d’anaphylaxie et d’hypersensibilité ont été rapportés avecl’utilisation de médicaments à base de fentanyl administrés par voiebuccale transmuqueuse (voir rubrique 4.8).

L’utilisation d’ACTIQ chez les enfants et les adolescents de moins de16 ans n’est pas recommandé en raison d’un manque de données sur lasécurité et l’efficacité (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Glucose

Contient 1,89 g de glucose par dose. Ceci est à prendre en compte pour lespatients atteints de diabète sucré.

Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre cemédicament.

Peut être nocif pour les dents.

Saccharose

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Peut être nocif pour les dents.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs du CYP3A4

Le fentanyl est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et lamuqueuse intestinale.

Les inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4, comme les macrolides (telsque l’érythromycine), les antifongiques azolés (tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et le fluconazole) et certains inhibiteurs de protéases (telsque le ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanylabsorbé par voie buccale et de diminuer également sa clairance systémique,pro­voquant ainsi des effets morphiniques accrus et prolongés.

Des effets similaires pourraient être observés après ingestionconco­mitante de jus de pamplemousse, connu pour inhiber le CYP3A4. La prudenceest donc de rigueur lors de l'administration concomitante de fentanyl avec desinhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

La co-administration d’inducteurs du CYP3A4 peut réduire l’efficacitéd’AC­TIQ.

La co-administration de fentanyl avec d’autres dépresseurs du SNC (autresmorphi­niques, sédatifs ou hypnotiques [dont les benzodiazépines],a­nesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants,an­tihistaminiqu­es sédatifs ou alcool) peut potentialiser les effetsdépresseurs de chaque produit, ce qui peut conduire à une issue fatale (voirrubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison del’effet dépresseur additif exercé sur le SNC. La dose et la durée del’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d'antalgiques agonistes/anta­gonistes partiels(p. ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. Eneffet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avecune activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisentpar­tiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire unsyndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

La co-administration de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, telqu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), uninhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ouun inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronosticvital (voir rubrique 4.3).

Oxybate de sodium

L’administration concomitante de fentanyl avec des médicaments contenantde l’oxybate de sodium est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitementpar l’oxybate de sodium doit être interrompu avant le début du traitementpar AC­TIQ.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisation dufentanyl durant la grossesse. Les études animales ont montré une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Les analgésiques morphiniques peuvententraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. En casd’utilisation prolongée de fentanyl pendant la grossesse, il existe un risquede syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, pouvant engager lepronostic vital s’il n’est pas identifié et traité, et nécessitant uneprise en charge conformément aux protocoles développés par les experts ennéonatalogie. ACTIQ ne doit être utilisé chez la femme enceinte que s'ils'avère manifestement nécessaire.

Si l’utilisation d’opioïdes est nécessaire sur une durée prolongéechez une femme enceinte, la patiente doit être informée du risque de syndromede sevrage néonatal des opioïdes et un traitement approprié doit être tenuà disposition (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de ne pas utiliser ACTIQ pendant le travail etl'accouchement (y compris en cas de césarienne), car le fentanyl franchit labarrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez lefœtus. Le taux de passage transplacentaire est de 0,44 (rapport fœto-maternel: 1,00/2,27).

Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel, et peut entraîner unesédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. Lefentanyl ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. L'allaitement nedoit pas être repris avant au moins 5 jours après la dernière administrationde fentanyl.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l’être humain. Dans lesétudes animales, la fertilité des mâles était altérée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a évalué les effets d'ACTIQ sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les analgésiquesmor­phiniques sont susceptibles d’altérer les capacités mentales et/ouphysiques requises pour la réalisation de tâches potentiellement dangereuses(comme conduire des véhicules ou utiliser des machines). Il doit êtreconseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines si letraitement par ACTIQ leur provoque une somnolence, des sensations vertigineuses,ou une vision trouble ou double.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables typiques des morphiniques peuvent être observéslors de la prise d’ACTIQ. Le plus souvent, ils disparaissent ou diminuentd'in­tensité avec la poursuite du traitement et l'obtention de la posologieadéquate.

Cependant, les effets indésirables les plus graves sont la dépressionres­piratoire (pouvant aboutir à l’apnée ou l’arrêt respiratoire), ladépression circulatoire, l’hypotension et le choc, et tous les patientsdoivent être attentivement suivis afin de détecter ces effetsindésirables

Des réactions au niveau du site d’administration telles que dessaignements des gencives, des irritations, des douleurs et des ulcères ontété rapportées depuis la commercialisation d’ACTIQ.

Les études cliniques menées avec ACTIQ avaient pour but d’évaluerl’ef­ficacité et la tolérance du produit dans le traitement des accèsdouloureux paroxystiques, les patients inclus ont reçu en même tempsd’autres morphiniques (morphine à libération prolongée ou fentanyl par voietransdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, iln’est pas possible d’isoler avec certitude les effets indésirables dus auseul traitement par ACTIQ.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques avec ACTIQ et/ou d’autres médicaments contenant du fentanyl, durantles essais cliniques ou au cours de la période post-commercialisation. Leseffets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification­MedDRA par classe de systèmes d’organes et par fréquence (les fréquencessont définies comme suit : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à< 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

* des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements,di­arrhée, anxiété, frissons, tremblements et sécrétion de sueur ont étéobservés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes à attendre en cas de surdosage par fentanyl sont de mêmenature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl oud'autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effetsindésirables les plus graves sont l’altération des facultés mentales, laperte de conscience, le coma, l’arrêt cardio-respiratoire, la dépressionres­piratoire, la détresse respiratoire et l’insuffisance respiratoire ayantentraîné le décès.

Des cas de respiration de Cheyne Stokes ont été observés en cas desurdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédentsd’in­suffisance cardiaque.

Prise en charge

Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphiniquecon­sistent à retirer immédiatement l'unité d'ACTIQ de la bouche du patient sielle s'y trouve encore, à l'aide de l'applicateur, assurer la perméabilitédes voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales dupatient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoireet circulatoire. Instaurer si nécessaire une ventilation assistée.

Surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne n’ayant jamais reçude traitement morphinique

Le traitement du surdosage chez une personne qui n'a jamais reçu detraitement morphinique (ingestion accidentelle), nécessite de mettre en placeune voie d'abord veineux et d’administrer de la naloxone ou un autreantagoniste des morphiniques, selon l'état clinique. La durée de ladépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effetsde l'antagoniste morphinique (par exemple, la demi-vie de la naloxone estcomprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire derépéter l'administration de l'antidote.

Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphiniqueutilisé, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit enquestion.

Surdosage chez les patients recevant un traitement d’entretienmor­phinique

Chez les patients recevant un traitement morphinique bien toléré, mettre enplace une voie d'abord intraveineux. Dans certains cas, l'utilisation judicieusede naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée,mais elle expose au risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.

Bien qu'il n'ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à ladépression respiratoire après administration d'ACTIQ, un tel phénomène estpossible avec le fentanyl ou d'autres morphiniques. Si une telle rigiditémusculaire apparaît, il faudra instaurer une ventilation assistée, administrerun antagoniste des morphiniques et, en dernier recours, un curarisant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALGESIQUES, opioïdes, dérivés de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03

Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur lesrécepteurs morphiniques μ du cerveau, de la moelle épinière et des muscleslisses. L'effet thérapeutique s'exerce essentiellement au niveau du SNC.L'analgésie représente l'effet pharmacologique clinique le plus utilerésultant de l'interaction du fentanyl sur les récepteurs μ. Cet effet estcorrélé aux taux sanguins circulants du fentanyl, à condition de tenir comptedu délai de pénétration dans le SNC et du délai de disparition du SNC(phénomène dont la demi-vie est de 3 à 5 minutes). Chez les sujets n'ayantjamais reçu de traitement morphinique, l'effet analgésique apparaît à desconcentrations sanguines de 1 à 2 ng/mL, alors que l'effet anesthésiquechi­rurgical associé à une profonde dépression respiratoire se produit à desconcentrations de 10 à 20 ng/mL.

Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaientcontrôlées par des administrations régulières de doses stables demorphiniques, le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit parACTIQ a été significativement supérieur à celui d'un placebo, 15, 30, 45 et60 minutes après le début de l'administration.

Les effets indésirables des morphiniques incluent une augmentation du tonuset une diminution des contractions des muscles lisses du tractusgastro-intestinal. Ces deux phénomènes allongent la durée du transitintestinal et peuvent être responsables de la constipation liée auxmorphiniques.

Bien que les morphiniques augmentent généralement le tonus des muscleslisses des voies urinaires, l'effet global est variable : dans certains cas, ilsprovoquent un besoin impérieux d'uriner et dans d'autres cas une dysurie.

Tous les agonistes des récepteurs μ, y compris le fentanyl, induisent unedépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoireest moindre chez les patients présentant des douleurs et chez ceux quireçoivent un traitement morphinique de fond, car il apparaît une tolérance àla dépression respiratoire et aux autres effets morphiniques. Chez les patientsnon traités par les morphiniques, la dépression respiratoire maximale estgénéralement observée 15 à 30 minutes après le début de l'administrati­ond'ACTIQ et peut se prolonger plusieurs heures.

Les opioïdes peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalienou sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Les modifications pouvant êtreobservées comprennent notamment une augmentation de la prolactine sérique etdes diminutions du cortisol plasmatique et de la testostérone. Cesmodifications hormonales peuvent se manifester par des signes et symptômescliniques (voir également rubrique 4.8). Les effets pharmacologiqu­essecondaires supplémentaires incluent le myosis.

Population pédiatrique

L’expérience de l’utilisation d’ACTIQ en pédiatrie, chez des patientsâgés de moins de 16 ans, est limitée. Dans une étude clinique, 15 patients(sur 38) âgés de 5 à 15 ans, recevant déjà un traitement morphinique defond et présentant des accès douloureux paroxystiques ont été traités avecACTIQ. L’effectif de l’étude était trop faible pour permettre desconclusions sur la sécurité et l’efficacité d’ACTIQ dans cette populationde patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Généralités

Le fentanyl est une substance très lipophile. Il est absorbé trèsrapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractusgastro-intestinal. Il subit un métabolisme par effet de premier passagehépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effetsthérape­utiques.

Absorption

La pharmacocinétique de l'absorption du fentanyl après l'utilisation­d'ACTIQ comprend une absorption initiale rapide à partir de la muqueuse buccaleet une absorption plus lente du fentanyl dégluti, à partir du tractusgastro-intestinal.

Environ 25 % de la dose totale d'ACTIQ sont rapidement absorbés par lamuqueuse buccale. Le reste de la dose totale (soit 75 %) est dégluti avec lasalive et ensuite lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal.Environ un tiers de cette fraction (soit 25 % de la dose totale) échappe àl'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devientdisponible sur le plan systémique.

Autrement dit, la biodisponibilité d'ACTIQ généralement observée (50 %)se répartit en parts égales entre l'absorption transmuqueuse rapide etl'absorption gastro-intestinale plus lente.

La valeur de Cmax est comprise entre 0,39 et 2,51 ng/mL (200 microgrammesà 1600 microgrammes). La concentration plasmatique maximale est atteinte enmédiane en 20 à 40 minutes (Tmax) (valeurs extrêmes : 20 et 480 minutes)après le début de la consommation d'ACTIQ.

Distribution

Les expérimentations animales montrent que le fentanyl se répartitrapidement dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, puisest redistribué de façon plus lente vers les muscles et le tissu adipeux. Letaux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80–85 %, cetteliaison impliquant essentiellement l'alpha-1 glycoprotéine acide maiségalement, dans une certaine mesure, l'albumine et les lipoprotéines­.L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Le volume moyen dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 4 L/kg.

Biotransformation

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuseintestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors desexpérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effetpharma­cologique. Plus de 90 % de la dose de fentanyl administrée sontéliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylésinactifs.

Elimination

Moins de 7 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans lesurines et seul environ 1 % est excrété sous forme inchangée dans les selles.Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétionfécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl estde 0,5 L/h/kg (extrêmes : 0,3 – 0,7 L/h/kg). Après administration­d'ACTIQ, la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.

Linéarité/non linéarité

Pour la gamme de dosages disponibles (200 à 1600 microgrammes), lesparamètres pharmacocinétiques d’ACTIQ sont dose-dépendants.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique, 15 patients âgés de 5 à 15 ans, recevantdéjà un traitement morphinique de fond et présentant des accès douloureuxparo­xystiques ont été traités avec ACTIQ à des doses de 200 microgrammes à600 microgrammes. Les valeurs de l’air sous la courbe basées sur lesconcentrations observées étaient 2 fois plus élevées chez les jeunesenfants que chez les adolescents (respectivement, 5,25 versus 2,65 ng.h/mL) et4 fois plus élevées chez les jeunes enfants par rapport aux adultes(5,25 versus 1,20 ng.h/mL). Sur une base ajustée au poids, les valeurs de laclairance et du volume de distribution étaient similaires dans latranche d’âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

Les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal conduites chezle rat et le lapin n’ont révélé aucune malformation ou modification dudéveloppement lors de l’administration pendant la périoded'orga­nogenèse.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chezle rat, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose(300 µg/kg­/jour, voie sous-cutanée), concordant avec les effets sédatifs dufentanyl.

Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux desurvie de la descendance était significativement réduit à des dosesentraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiquesmaternelles sur la première génération sont : un retard du développementphy­sique, des fonctions sensorielles, du réflexe et du comportement. Ces effetspeuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ ou dediminution de l’allaitement ou un effet direct du fentanyl.

Les études de cancérogénicité (test alternatif par voie cutanée chez lasouris transgénique Tg AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse parvoie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl ne montrent pasde résultats suggérant un potentiel oncogène. L’analyse de coupes decerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat amontré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des dosesélevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultatsn’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Dextrates hydratés (contenant du glucose), acide citrique, phosphatedisodique, arôme artificiel de baies (maltodextrine (contenant du glucose),propylène glycol, arômes artificiels, citrate de triéthyle), stéarate demagnésium.

Amidon de maïs modifié (E 1450), sucre à confiserie (contenant dusaccharose et de l’amidon de maïs), eau purifiée.

Eau désionisée, gomme laque décirée blanche, propylène glycol, colorantbleu synthétique à base de goudron (E 133) et hydroxyde d’ammonium (E 527)pour ajustement du pH.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le blister protecteur jusqu’à utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé avec applicateur buccal sous plaquettes(Pa­pier/Aluminium/PVC/AC­LAR). Boîtes de 3, 6, 15 ou 30.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Toutes les unités, utilisées ou non, doivent être conservées hors deportée des enfants et éliminées soigneusement, comme indiqué ci-dessous. Lesunités partiellement utilisées sont particulièrement dangereuses pour lesenfants.

Après la consommation totale d'ACTIQ, l'applicateur doit êtreimmédiatement stocké dans le container prévu à cet effet qui sera placéhors de portée des enfants.

Si le médicament n'a été que partiellement consommé, le reste ducomprimé doit être dissous sous un robinet d'eau chaude, puis l'applicateurdoit être immédiatement stocké dans le container prévu à cet effet qui seraplacé hors de portée des enfants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA PHARMA B.V.

Swensweg 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 438 4 5 : 3 comprimés avec applicateur buccal sousplaquettes (Papier/Alumi­nium/PVC/ACLAR)

· 34009 358 439 0 6 : 6 comprimés avec applicateur buccal sousplaquettes (Papier/Alumi­nium/PVC/ACLAR)

· 34009 358 440 9 5 : 15 comprimés avec applicateur buccal sousplaquettes (Papier/Alumi­nium/PVC/ACLAR)

· 34009 358 441 5 6 : 30 comprimés avec applicateur buccal sousplaquettes (Papier/Alumi­nium/PVC/ACLAR)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant :

· Prescription limitée à 28 jours.

· Délivrance limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

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