CELECOXIB ZYDUS 200 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CELECOXIB ZYDUS 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Célécoxib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...200 mg

Pour une gélule.

Excipient(s) à effet notoire : Les gélules de CELECOXIB ZYDUS contiennent50,40 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CELECOXIB ZYDUS est indiqué chez l’adulte dans le soulagement dessymptômes dans le traitement de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde etde la spondylarthrite ankylosante.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2(COX-2) doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risquesspécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires (CV) ducélécoxib en fonction de la dose et de la durée de traitement, ce médicamentdoit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant lapériode la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique etson efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

Arthrose

La dose journalière usuelle recommandée est de 200 mg, répartie en une oudeux prises. Chez certains patients dont les symptômes sont insuffisammen­tsoulagés, l'augmentation de la dose à 200 mg deux fois par jour peutaccroître l'efficacité. En l'absence d'amélioration du bénéficethéra­peutique après 2 semaines, d'autres options thérapeutiques doiventêtre envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale journalière recommandée est de 200 mg, répartie en2 prises.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deuxfois par jour. En l'absence d'amélioration du bénéfice thérapeutique après2 semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose journalière recommandée est de 200 mg, répartie en une ou deuxprises. Pour un petit nombre de patients dont les symptômes sont insuffisammen­tsoulagés, l'augmentation de la dose à 400 mg répartie en une ou deux prisespeut accroître l'efficacité. En l'absence d'amélioration du bénéficethéra­peutique après 2 semaines, d'autres options thérapeutiques doiventêtre envisagées.

La dose journalière maximale recommandée pour toutes les indications est de400 mg.

Personnes âgées

Comme pour tout patient, le traitement sera débuté à 200 mgpar jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée ultérieurement à 200 mg deuxfois par jour. Une attention particulière doit être portée aux sujets âgésde poids corporel inférieur à 50 kg (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Le célécoxib n’est pas indiqué chez l’enfant.

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Le risque d’effets indésirables dose-dépendants étant plus élevé, ilconvient d’administrer avec précaution le célécoxib aux patients connus oususpectés être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base du génotypageou des antécédents/ex­périences antérieurs avec d’autres substrats duCYP2C9. Une réduction de la dose, à la moitié de la dose la plus faiblerecommandée, est à envisager (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée avérée avecune albumine sérique comprise entre 25 et 35 g/l, le traitement doit êtreinitié à la moitié de la dose recommandée. L'expérience chez ce type depatients se limite à celle des patients cirrhotiques (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

L'expérience avec le célécoxib chez les patients atteints d'insuffisance­rénale légère à modérée étant limitée, ces patients devront êtretraités avec précaution (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Voie orale

CELECOXIB ZYDUS peut être pris pendant ou en dehors des repas. Les patientsqui ont des difficultés à avaler les gélules peuvent ajouter le contenu de lagélule de célécoxib à de la compote de pommes, du riz au lait, du yaourt oude la purée de banane. Pour cela, l’intégralité du contenu de la géluledoit être soigneusement vidé dans une cuillère à café rase de compote depommes, de riz au lait, de yaourt ou de purée de banane, froids ou àtempérature ambiante, et être ingéré immédiatement avec 240 ml d’eau.Une fois saupoudré sur la compote de pommes, le riz au lait ou le yaourt, lecontenu de la gélule reste stable pendant 6 heures placé au réfrigérateur(entre 2 et 8 °C). Si le contenu de la gélule est saupoudré sur de lapurée de banane, il ne doit pas être mis au réfrigérateur et doit êtreimmédiatement ingéré.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients(men­tionnés à la rubrique 6.1).

· Hypersensibilité connue aux sulfamides.

· Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

· Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'œdème deQuincke, d'urticaire ou autres réactions de type allergique déclenchées parla prise d'acide acétylsalicylique (aspirine) ou d'autres anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs de la COX-2.

· Grossesse et femmes en âge de procréer, en l'absence d'une contraceptionef­ficace (voir rubrique 4.6). Dans les deux espèces animales étudiées, lecélécoxib a entraîné des malformations (voir rubriques 4.6 et 5.3). Dansl'espèce humaine, le risque au cours de la grossesse n'est pas connu mais nepeut être exclu.

· Allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

· Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

· Patients ayant une clairance de la créatinine estimée <30 ml/min.

· Maladie inflammatoire de l'intestin.

· Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

· Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ouantécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémiquetran­sitoire).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des complications gastro-intestinales hautes et basses [perforations,ul­cères ou hémorragies (PUH)], dont certaines d'issue fatale, ont étéobservées chez des patients traités par célécoxib.

La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque dedévelopper une complication gastro-intestinale avec les AINS :

· Les sujets âgés,

· Les patients également traités par d'autres AINS, ou par de l'acideacétyl­salicylique, ou par des glucocorticoïdes de façon concomitante,

· Les patients consommant de l’alcool, ou les patients ayant desantécédents de maladie gastro-intestinale tels qu'ulcère et hémorragie.

Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux(ul­cération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales)lor­sque le célécoxib est utilisé en association avec l'acideacétyl­salicylique (même à de faibles posologies).

Une différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinaleentre l’association inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et acideacétylsa­licylique comparée à l’association AINS et acide acétylsalicyli­quen’a pas été démontrée dans les essais cliniques à long terme (voirrubrique 5.1).

L'utilisation concomitante de célécoxib et d'un AINS autre que l'aspirinedoit être évitée.

En comparaison au placebo, une augmentation du nombre d'événementscar­diovasculaires (CV) graves, principalement des infarctus du myocarde, a étéobservée dans une étude au long cours chez les patients présentant despolypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de200 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour (voirrubrique 5.1).

En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires ducélécoxib en fonction de la dose et de la durée du traitement, ce médicamentdoit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant lapériode la plus courte possible. Les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifsde la COX-2, ont été associés à un risque accru d'événements indésirablescar­diovasculaires et thrombotiques lorsqu'ils sont pris à long terme. L'ampleurexacte du risque associé à une dose unique n'a pas été déterminée, ni ladurée exacte du traitement associée à un risque accru. La nécessité dutraitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patientdevront être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patientsatteints d'arthrose (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événementscar­diovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète,tabagisme) devront être traités avec le célécoxib uniquement après uneévaluation approfondie (voir rubrique 5.1).

En raison de leur absence d'effets antiplaquettaires, les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicyli­quedans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Parconséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas êtrearrêtés (voir rubrique 5.1).

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse desprostaglandines, une rétention hydrique et des œdèmes ont été observéschez des patients traités par le célécoxib. Par conséquent le célécoxibdevra être administré avec précaution chez les patients présentant desantécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche oud'hypertension artérielle et chez les patients avec des œdèmes préexistantsquelle qu'en soit l'origine car l'inhibition des prostaglandines peut entraînerune détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique. Desprécautions seront également nécessaires chez les patients traités par desdiurétiques ou présentant un risque d'hypovolémie.

Comme tous les AINS, le célécoxib peut entraîner une hypertension ouaggraver une hypertension préexistante, augmentant ainsi l'incidenced'évène­ments cardiovasculaires. Une surveillance étroite de la pressionartérielle au début du traitement par célécoxib puis au cours du traitementdoit donc être effectuée.

L'existence d'une altération de la fonction rénale ou hépatique, etparticulièrement d'un dysfonctionnement cardiaque, est plus probable chez lessujets âgés. Par conséquent, une surveillance médicale appropriée doitêtre assurée.

Les AINS, célécoxib inclus, peuvent être responsables d'une toxicitérénale. Les essais cliniques réalisés avec le célécoxib ont montré deseffets rénaux similaires à ceux observés avec les AINS comparateurs. Lespatients les plus à risque de développer une toxicité rénale sont lespatients atteints d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque, de troubleshépatiques, ceux prenant des diurétiques, des inhibiteurs de l’enzyme deconversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ainsi queles sujets âgés (voir rubrique 4.5). Il convient de surveiller étroitementces patients lorsqu'ils suivent un traitement par le célécoxib.

Quelques cas de réactions hépatiques graves ont été rapportés avec lecélécoxib, parmi lesquelles des hépatites fulminantes (certaines d'issuefatale), nécroses hépatiques et insuffisances hépatiques (certaines d'issuefatale ou nécessitant une greffe du foie). Dans les cas pour lesquels le délaide survenue était rapporté, la plupart des réactions hépatiques graves sontapparues dans le mois suivant le début du traitement (voir rubrique 4.8).

Au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises et l'arrêt dutraitement par célécoxib doit être envisagé s'il existe une quelconquedété­rioration fonctionnelle des organes sus mentionnés.

Le célécoxib inhibe le CYP2D6. Même s'il n'est pas un puissant inhibiteurde cette enzyme, une diminution de la posologie peut être nécessaire pour lesmédicaments dont la dose est adaptée pour chaque patient et qui sontmétabolisés par le CYP2D6 (voir rubrique 4.5).

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doiventêtre traités avec précaution (voir rubrique 5.2).

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant ladermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportéesen association avec l'utilisation de célécoxib (voir rubrique 4.8). Le risquede survenue de ces effets semble être le plus élevé en début de traitement,l'ap­parition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours dupremier mois de traitement. De graves réactions d'hypersensibilité (incluantanap­hylaxie, œdème de Quincke et éruption cutanée d’originemédi­camenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ousyndrome d’hypersensibilité) ont été rapportées chez les patients recevantdu célécoxib (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des antécédentsd'a­llergie aux sulfamides ou à tout autre médicament peuvent présenter unrisque accru de réactions cutanées graves ou d'hypersensibilité (voirrubrique 4.3). Le célécoxib doit être arrêté dès les premiers signes derash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signed'hypersen­sibilité.

Le célécoxib peut masquer une fièvre et d'autres signesd'inflam­mation.

Utilisation avec des anticoagulants oraux

Chez des patients traités conjointement par warfarine, des hémorragiesgraves dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées. Un temps deprothrombine (INR) augmenté a été rapporté avec des traitementscon­comitants. Il devra donc être étroitement surveillé chez les patientsrecevant de la warfarine/des anticoagulants oraux de type coumarine,par­ticulièrement lors de l’initiation du traitement par célécoxib ou en casde modification de la posologie de célécoxib (voir rubrique 4.5).L’utilisation concomitante d’anticoagulants et d’AINS est susceptibled’au­gmenter le risque d’hémorragie. La prudence sera de rigueur en cas deco-administration du célécoxib avec la warfarine ou d'autres anticoagulantso­raux, y compris avec les nouveaux anticoagulants (par exemple : apixaban,dabigatran et rivaroxaban).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anticoagulants

L'activité anticoagulante devra être contrôlée chez les patients prenantde la warfarine ou des produits similaires, particulièrement dans les premiersjours qui suivront l'initiation ou la modification de la posologie decélécoxib car ces patients ont un risque augmenté de complicationshé­morragiques. Pour cette raison, la prise d'anticoagulants oraux doits'accompagner d'une étroite surveillance du taux de prothrombine INR despatients, principalement lors des premiers jours suivant l'initiation dutraitement par célécoxib ou lors d'un changement de la posologie ducélécoxib (voir rubrique 4.4). Des hémorragies, dont certaines d'issuefatale, associées à un allongement du taux de prothrombine et de l'INR ontété observées chez des patients, notamment chez des sujets âgés, recevantde façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.

Anti-hypertenseurs

Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments anti-hypertenseurs dontles IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, lesdiurétiques et les bêta-bloquants. Comme pour les AINS, le risqued'insuf­fisance rénale aiguë, généralement réversible, peut être augmentéchez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple :patients déshydratés, patients prenant des diurétiques ou patients âgés)lors de l'association des IEC, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, et/ou des diurétiques avec les AINS, y compris lecélécoxib (voir rubrique 4.4). Par conséquent, cette association devra êtreadministrée avec prudence, en particulier chez les sujets âgés. Les patientsdevront être correctement hydratés et la fonction rénale devra êtresurveillée après l'instauration du traitement concomitant, puis de façonpériodique.

Au cours d'une étude clinique effectuée pendant 28 jours sur des patientsatteints d'hypertension de stade I et II, contrôlée par le lisinopril,l'ad­ministration de 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'a pas entraînéd'augmen­tation cliniquement significative de la pression artérielle systoliqueou diastolique moyenne, comparativement au placebo. L'évaluation a étéeffectuée par surveillance ambulatoire de la pression artérielle pendant24 heures. Parmi les patients traités par 200 mg de célécoxib deux fois parjour, 48 % d'entre eux ont été considérés comme non répondeurs aulisinopril lors de la visite clinique finale contre 27 % des patients traitéspar placebo ( ont été définis comme non répondeurs, les sujets dont lapression artérielle diastolique mesurée au tensiomètre > 90 mmHg ou dontl'augmentation de la pression artérielle diastolique était de plus de 10 %comparativement à l'inclusion), cette différence était statistiquemen­tsignificative.

Ciclosporine et Tacrolimus

L’administration conjointe des AINS avec la ciclosporine ou le tacrolimuspeut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine ou du tacrolimus,res­pectivement. La fonction rénale devra être surveillée en cas d'associationdu célécoxib avec l'un de ces médicaments.

Acide acétylsalicylique

Le célécoxib peut être utilisé en association avec une faible dosed'acide acétylsalicylique mais ne peut se substituer à l'acideacétyl­salicylique dans le cadre de la prévention CV. Dans les étudessoumises, comme avec d'autres AINS, un risque augmenté d'ulcérationgastro-intestinale ou d'autres complications gastro-intestinales a été mis enévidence lors de l'administration concomitante de faibles doses d'acideacétyl­salicylique, en comparaison à l'utilisation de célécoxib seul. (voirrubrique 5.1).

Effets du célécoxib sur les autres médicaments

Inhibition du CYP2D6

Le célécoxib est un inhibiteur du cytochrome CYP2D6. Les concentration­splasmatiques des médicaments substrats de cette enzyme peuvent êtreaugmentées en cas d'association avec le célécoxib. Les médicamentsmé­tabolisés par le CYP2D6 sont, par exemple, les antidépresseur­s(tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), lesneuroleptiques, les antiarythmiques, etc. La posologie des substrats du CYP2D6dont la dose est adaptée pour chaque patient, pourra être réduite si besoinau début d'un traitement par le célécoxib ou augmentée lors de l'arrêt dutraitement par le célécoxib.

L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par joura abouti à des concentrations plasmatiques multipliées par 2,6 et 1,5 dedextromét­horphane et de métoprolol (substrats du CYP2D6), respectivement. Cesaugmentations sont dues à l’inhibition du métabolisme des substrats duCYP2D6 par le célécoxib.

Inhibition du CYP2C19

Des études in vitro ont montré que le célécoxib était susceptibled'in­hiber le métabolisme catalysé par le cytochrome CYP2C19. Lasignificativité clinique de cette observation in vitro n'est pas connue. Lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 sont, par exemple, le diazépam, lecitalopram et l'imipramine.

Méthotrexate

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n'apas d'effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinéti­ques(clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées enrhumatologie). Toutefois, une surveillance adéquate de la toxicité duméthotrexate devra être envisagée lors de l'association de ces deuxmédicaments.

Lithium

Chez le sujet sain, l'administration concomitante de 200 mg, deux fois parjour, de célécoxib et 450 mg, deux fois par jour, de lithium a entraîné uneaugmentation moyenne de 16 % du Cmax et de 18 % de l'ASC du lithium. Parconséquent, les patients traités par le lithium devront être étroitementsur­veillés lors de l'introduction ou de l'arrêt du célécoxib.

Contraceptifs oraux

Lors d’une étude d’interactions, le célécoxib n’a pas eu d’effetsclini­quement significatifs sur les paramètres pharmacocinétiques decontraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/ 35 µg éthinylestradiol).

Glibenclamide/Tol­butamide

Le célécoxib n’affecte pas les paramètres pharmacocinétiques dutolbutamide (substrat du CYP2C9) ou du glibenclamide de façon cliniquementsig­nificative.

Effet des autres médicaments sur le célécoxib

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2C9, présentant une expositionsys­témique accrue au célécoxib, un traitement concomitant par des inhibiteursdu CYP2C9, tels que le fluconazole pourrait encore accroître l'exposition aucélécoxib. Il convient d'éviter de telles associations chez lesmétaboliseurs lents connus du CYP2C9 (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

Le célécoxib étant principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9,il devra être utilisé à la moitié de la dose recommandée chez les patientstraités par le fluconazole. L'utilisation concomitante d'une dose unique de200 mg de célécoxib et de 200 mg, une fois par jour, de fluconazole,in­hibiteur puissant du CYP2C9, a résulté en une augmentation moyenne du Cmaxde 60 % et de l'ASC de 130 % du célécoxib. L'utilisation concomitante avecdes inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine, la carbamazépine, ou lesbarbituriques peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques ducélécoxib.

Kétoconazole et Antiacides

Il n'a pas été observé de modification des paramètres pharmacocinéti­quesdu célécoxib avec le kétoconazole ou les antiacides.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal (rats et lapins) ont mis en évidenceune toxicité sur les fonctions de reproduction incluant des malformations (voirrubriques 4.3 et 5.3). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines­pourrait avoir un effet délétère sur la grossesse. Des données issuesd’études épidémiologiques orientent vers une augmentation du risque defausse-couches spontanées après l’utilisation d’inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines en début de grossesse. Dans l'espèce humaine, lerisque au cours de la grossesse est inconnu mais ne peut être exclu. Comme lesautres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, le célécoxibpeut entraîner une inertie utérine et une fermeture prématurée du canalartériel lors du dernier trimestre de la grossesse.

Pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse, les AINS ycompris célécoxib peuvent provoquer un dysfonctionnement rénal fœtal quipeut se traduire par une réduction du volume du liquide amniotique ou unoligoamnios dans les cas graves. De tels effets peuvent apparaître rapidementaprès l’instauration du traitement et sont en général réversibles

Le célécoxib est contre-indiqué au cours de la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer(voir rubriques 4.3 et 4.4). En cas de découverted'une grossesse au cours du traitement, le célécoxib devra être arrêté.

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates à des concentration­ssimilaires à celles retrouvées dans le plasma. L'administration de célécoxibà un nombre restreint de femmes qui allaitent a mis en évidence un trèsfaible passage de célécoxib dans le lait maternel. Les patientes traitées parCELECOXIB ZYDUS ne devront pas allaiter.

En raison de leur mécanisme d’action, l’utilisation d’AINS, dont lecélécoxib, peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, cequi a été associé à une stérilité réversible chez certaines femmes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou unesomnolence lors de la prise de CELECOXIB ZYDUS, devront s'abstenir de conduireou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables listés par classe d'organe et classés parfréquence dans le Tableau 1 correspondent aux données présentées dans lessources suivantes :

· Effets indésirables rapportés à des taux d'incidence supérieurs à0,01 % et supérieurs à ceux rapportés pour le placebo au cours de 12 essaiscliniques contrôlés contre placebo et traitement de référence, effectuéspendant une durée maximale de 12 semaines sur des patients atteints d'arthroseet de polyarthrite rhumatoïde traités par des doses quotidiennes decélécoxib de 100 mg à 800 mg. Au cours d'études supplémentaires utilisantdes comparateurs tels que les AINS non sélectifs, approximative­ment7 400 pati­ents atteints d'arthrose ont été traités par le célécoxib àdes doses quotidiennes atteignant 800 mg, dont environ 2 300 patients ontété traités pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés souscélécoxib au cours de ces études supplémentaires correspondaient à ceuxobservés chez les patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde,pré­sentés dans le Tableau 1.

· Effets indésirables rapportés à des taux supérieurs à ceux du placebopour les sujets traités par 400 mg de célécoxib par jour pendant les essaisà long terme, d'une durée maximale de 3 ans, dans la prévention des polypes(essais Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) et Prevention of ColorectalSporadic Adenomatous Polyps PreSAP ; voir rubrique 5.1, Tolérancecardi­ovasculaire – Etudes à long terme portant sur des patients présentantdes polypes adénomateux sporadiques).

· Effets indésirables spontanément notifiés après la commercialisationdu produit sur une période au cours de laquelle, d'après les estimations, plusde 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (diversesdoses, durées et indications). Même si ceux-ci ont été identifiés commeeffets issus de rapports post-commercialisation, les données de l’essai ontété consultées pour estimer la fréquence. Les fréquences reposent sur uneméta-analyse cumulative mettant en commun les essais regroupant l’expositionde 38102 patients.

1 Effets indésirables survenus au cours d’études menées dans laprévention des polypes, portant sur des sujets traités par 400 mg decélécoxib par jour au cours de deux essais cliniques d'une durée maximale de3 ans (essais APC et PreSAP). Les effets indésirables listés ci-dessus pourles essais de prévention des polypes sont uniquement ceux déjà identifiéslors des notifications de pharmacovigilance ou survenus plus fréquemment quedans les essais portant sur l'arthrose.

2 Par ailleurs, les effets indésirables suivants, précédemment inconnus,sont survenus dans les études menées dans la prévention des polypes, portantsur des sujets traités par 400 mg de célécoxib par jour au cours de deuxessais cliniques d'une durée maximale de 3 ans (essais APC et PreSAP) :

Fréquents : angine de poitrine, syndrome du côlon irritable,nép­hrolithiase, augmentation de la créatinine sanguine, hyperplasie bénignede la prostate, prise de poids.

Peu fréquents : infection par helicobacter, herpès zostérien, érysipèle,broncho-pneumonie, labyrinthite, infection gingivale, lipome, corps flottants duvitré, hémorragie conjonctivale, thrombose veineuse profonde, dysphonie,hémo­rragie hémorroïdale, selles fréquentes, ulcérations buccales, dermatitealler­gique, ganglions, nycturie, hémorragies vaginales, sensibilité des seins,fracture des membres inférieurs, augmentation du sodium sanguin.

3 Les femmes qui souhaitent avoir un enfant sont exclues de toutes lesétudes. Par conséquent, la consultation de la base de données d’étudespour déterminer la fréquence de cet événement n’était pas valable.

4 Fréquences reposant sur une méta-analyse cumulative mettant en communles essais regroupant l’exposition de 38102 patients.

L'évaluation des résultats finaux des essais APC et PreSAP (donnéespoolées des deux essais ; pour les résultats des essais individuels, voirrubrique 5.1), pour les patients traités par 400 mg de célécoxib par jourpendant 3 ans au maximum a montré une augmentation du nombre d'infarctus dumyocarde de 7,6 évènements pour 1000 patients (peu fréquent) par rapport auplacebo ; il n'a pas été observé d'augmentation du nombre d'AVC (types nondifférenciés) par rapport au placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage. Des doses uniquesjusqu'à 1200 mg et des doses répétées jusqu'à 1200 mg, deux fois parjour, ont été administrées pendant 9 jours à des sujets sains sansprovoquer d'effets indésirables cliniquement significatifs. En cas d'éventuelsur­dosage, une prise en charge médicale adaptée est nécessaire, par exempleévacuation du contenu gastrique, surveillance clinique et, si nécessaire, untraitement symptomatique. Il est peu probable que la dialyse soit un moyenefficace d'élimination du médicament en raison de sa forte liaison auxprotéines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-inflammatoire non stéroïdien,an­tirhumatismal, AINS, Coxibs, code ATC : M01AH01.

Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2(COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Aucuneinhibition statistiquement significative de la COX-1 évaluée parl’inhibition ex-vivo de la formation de thromboxane B2 (TxB2) n’a étéobservée à ces doses chez des volontaires sains.

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deuxisoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2(COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimulipro-inflammatoires et est admise comme étant le principal responsable de lasynthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et dela fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation,l’im­plantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de lafonction rénale, et certaines fonctions du SNC (induction de la fièvre,perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouerun rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidencedans les tissus autour des ulcères gastriques chez l’Homme mais sonimplication dans la cicatrisation des ulcères n’a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteursde la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir unesignification clinique chez les patients à risque de réactionsthrom­boemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent laformation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblementen­dothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un dérivé du pyrazole substitué par deux groupementsaryl, analogue chimique d’autres sulfamides non-arylaminiques (par exemplethiazides, furosémide) mais il diffère des sulfamides arylaminiques (parexemple sulfaméthoxazole et autres antibiotiques sulfamides).

Un effet dose dépendant sur la formation de TxB2 a été observé après desdoses élevées de célécoxib. Cependant, chez des sujets sains et dans desétudes à faible effectif, à doses multiples avec 600 mg deux fois par jour(équivalant au triple de la plus forte posologie recommandée), le célécoxibn'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignementcom­parativement au placebo.

Plusieurs essais cliniques confirmant l’efficacité et la sécurité ducélécoxib dans le traitement de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïdeet de la spondylarthrite ankylosante ont été réalisés. Le célécoxib aété évalué pendant 12 semaines dans le traitement de l’inflammation et dela douleur de l’arthrose du genou et de la hanche chez environ 4200 patientslors d’essais contrôlés versus placebo et produits de référence. Il aégalement été évalué pendant 24 semaines dans le traitement del’inflammation et de la douleur de la polyarthrite rhumatoïde chez environ2100 patients lors d’essais contrôlés versus placebo et produits deréférence. Le célécoxib, à la dose journalière de 200 mg à 400 mg, asoulagé la douleur dans les 24 heures suivant l’administration. Lecélécoxib a été évalué pendant 12 semaines dans le traitementsym­ptomatique de la spondylarthrite ankylosante chez 896 patients lorsd’essais contrôlés versus placebo et produits de référence. Dans cesessais le célécoxib, aux doses de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une foispar jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour, a démontréune amélioration significative de la douleur, de l’indice global del’activité de la maladie et de la fonction dans la spondylarthri­teankylosante.

Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle, comprenant uneendoscopie de la partie haute du tractus gastro-intestinal, ont été menés auxdoses de 50 à 400 mg, 2 fois par jour, de célécoxib chez environ4500 patients sans ulcération initiale. Lors d'études endoscopiques sur douzesemaines versus naproxène (1000 mg par jour) et ibuprofène (2400 mg parjour), le célécoxib (100 à 800 mg par jour) était associé à un risqued'ulcères gastroduodénaux significativement moindre.

Les données obtenues en comparaison avec le diclofénac (150 mg par jour)manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, lepourcentage de patients présentant une ulcération gastroduodénale détectéepar endoscopie n'était pas significativement différent sous placebo, souscélécoxib 200 mg deux fois par jour et sous célécoxib 400 mg, deux foispar jour.

Dans une étude prospective de sécurité à long terme (durée 6 à15 mois, étude CLASS), 5800 patients arthrosiques et 2200 patients atteintsde polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deuxfois par jour (soit respectivement quatre fois et deux fois la posologierecom­mandée pour l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofèneà raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mgdeux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). Vingt-deux pour cent despatients inclus prenaient simultanément de faibles doses d’acideacétyl­salicylique (≤ 325 mg par jour), essentiellement en prévention CV. Ence qui concerne le critère principal d’évaluation désigné comme étant lesulcères compliqués (définis comme une hémorragie, une perforation ou uneocclusion gastro-intestinale), le célécoxib n'a pas été significative­mentdifférent de l'ibuprofène, ni du diclofénac individuellement. Il n'y avaitpas non plus de différence statistiquement significative dans le groupe desAINS combinés en ce qui concerne les ulcères compliqués (risque relatif 0,77; IC à 95 % 0,41 – 1,46 ; valeurs basées sur toute la durée de l'étude).Au niveau du critère mixte ulcères compliqués et symptomatiques, l'incidenceétait significativement moindre dans le groupe célécoxib comparé au groupeAINS (risque relatif 0,66 ; IC à 95 % 0,45 – 0,97), mais pas entre lecélécoxib et le diclofénac. Les patients prenant simultanément ducélécoxib et de faibles doses d’acide acétylsalicylique ont présenté destaux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués par rapport à ceux souscélécoxib seul. L'incidence des baisses cliniquement significatives del'hémoglobine (> 2 g/dl), confirmées par des dosages répétés, étaitsignifica­tivement moindre chez les patients recevant le célécoxib par rapportau groupe AINS (risque relatif 0,29 ; IC à 95 % 0,17 – 0,48). L'incidencesig­nificativement moindre de cet événement sous célécoxib était maintenueavec ou sans prise d'acide acétylsalicylique.

Dans une étude de sécurité prospective, randomisée, d’une durée de24 semaines chez des patients âgés de plus de 60 ans ou ayant desantécédents d’ulcères gastroduodénaux (à l’exclusion des patientsutilisant l’acide acétylsalicylique), le pourcentage de patients ayantprésenté une diminution du taux d’hémoglobine (> 2 g/dL) et /ou du tauxd’hématocrite (> 10 %) d’origine gastro-intestinale suspectée ouconfirmée, était inférieur chez les patients traités par célécoxib 200 mgdeux fois par jour (N=2238) comparativement aux patients traités pardiclofénac forme à libération prolongée 75 mg deux fois par jour associéà oméprazole 20 mg une fois par jour (N = 2246) (0,2 % vs 1,1% lorsqu’uneorigine gastro-intestinale était confirmée, p = 0,004 ; 0,4 % vs 2,4 %lorsque qu’une origine gastro-intestinale était suspectée, p = 0,0001). Lestaux de complications gastro-intestinales avec une manifestation clinique tellesque perforation, obstruction ou hémorragie, étaient très bas et nondifférents entre les groupes de traitement (4 – 5 par groupe).

Deux études évaluant le célécoxib chez des sujets présentant des polypesadénomateux sporadiques ont été menées : l’essai APC (Adenoma Preventionwith Célécoxib) et l’essai PreSAP (Prevention of Spontaneous AdenomatousPolyps).

Dans l’essai APC, une augmentation dose-dépendante du critère compositeassociant décès d’origine CV, infarctus du myocarde (IDM) et AccidentVasculaire Cérébral (AVC) a été observée avec le célécoxibcompa­rativement au placebo sur les 3 ans de traitement. L’essai PreSAP n’apas montré d’augmentation statistiquement significative du risque pour lemême critère composite.

Dans l’essai APC, le risque relatif regroupant décès d’origine CV, IDMet AVC (critère composite) était de 3,4 (IC à 95 % 1,4–8,5) avec 400 mgde célécoxib deux fois par jour et de 2,8 (IC à 95 % 1,1–7,2) avec 200 mgde célécoxib deux fois par jour, comparativement au placebo. Les valeurscumulées pour ce critère composite sur une période de 3 ans étaient de3,0 % (20/671 sujets) et 2,5% (17/685 sujets), respectivement comparé à 0,9%(6/679 sujets) pour le placebo. Les augmentations observées comparativement auplacebo pour les deux groupes de dose célécoxib étaient principalement duesà une incidence accrue d’infarctus du myocarde.

Dans l’essai PreSAP, le risque relatif pour ce même critère compositeétait de 1,2 (IC à 95 % 0,6–2,4) avec le célécoxib 400 mg deux fois parjour comparativement au placebo. Les valeurs cumulées pour ce critèrecomposite sur une période de 3 ans étaient de 2,3% (21/933 sujets) et 1,9 %(12/628 sujets) respectivement pour le célécoxib et le placebo. L’incidencedu nombre d’infarctus du myocarde était de 1,0 % (9/933 sujets) avec uneadministration quotidienne de 400 mg de célécoxib et de 0,6 % (4/628 sujets)avec le placebo.

Les données d’une troisième étude effectuée à long terme, ADAPT (TheAlzheimer's Di­sease Anti-inflammatory Prevention Trial) n’ont pas montréd’augmen­tation significative du risque CV avec le célécoxib 200 mg 2 foispar jour comparativement au placebo. Le risque relatif pour un critèrecomposite similaire (décès d’origine CV, infarctus du myocarde, AVC) étaitde 1,14 (95 % CI 0,61 – 2,15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jourcomparativement au placebo. L’incidence d’infarctus du myocarde était de1,1% (8/717 patients) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour et 1,2 %(13/1070 patients) avec le placebo.

Une évaluation prospective randomisée intégrant du célécoxib versusl’ibuprofène ou le naproxène (PRECISION – Prospective RandomizedEva­luation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)

L’étude PRECISION est une étude en double aveugle portant sur lasécurité cardiovasculaire chez les patients atteints d’arthrose ou depolyarthrite rhumatoïde présentant un risque élevé de maladiecardio­vasculaire et comparant le célécoxib (200 – 400 mg par jour) aunaproxène (750 – 1 000 mg par jour) et à l’ibuprofène (1 800 –2 400 mg par jour). Le critère d’évaluation principal, l’Antiplatelet­Trialists Collaboration (APTC), était un critère composite évaluéindépen­damment de décès cardiovasculaire (y compris décès hémorragique),d’in­farctus du myocarde non fatal ou d’accident vasculaire cérébral nonfatal. L’étude a été planifiée de façon à disposer d’une puissance de80 % en vue d’évaluer la non-infériorité. De l’ésoméprazole en ouvert(20 – 40 mg) a été prescrit à tous les patients pour la protectiongas­trique. Les patients sous aspirine à faible dose ont été autorisés àpoursuivre le traitement ; à l’inclusion, près de la moitié des sujetsprenaient de l’aspirine. Les critères d’évaluation secondaires ettertiaires comprenaient les résultats cardiovasculaires, gastro-intestinaux etrénaux. La dose moyenne administrée était de 209 ± 37 mg/jour pour lecélécoxib, de 2 045 ± 246 pour l’ibuprofène et de 852 ± 103 pour lenaproxène.

En ce qui concerne le critère d’évaluation principal, le célécoxib,com­parativement au naproxène ou à l’ibuprofène, répondait aux quatrecritères de non-infériorité préétablis, voir tableau 2.

Les autres critères d’évaluation secondaires et tertiaires évaluésindépen­damment comprenaient les résultats cardiovascula­ires,gastro-intestinaux et rénaux. De plus, une étude de quatre mois portant surles effets des trois médicaments sur la pression artérielle, telle quemesurée par la surveillance ambulatoire (ABPM), a été menée.

Dans l’ensemble, les résultats étaient numériquement similaires dans lesgroupes célécoxib et comparateur pour les critères d’évaluationse­condaires et tertiaires et, dans l’ensemble, aucun résultat inattendu n’aété observé quant à la sécurité.

Dans l’ensemble, l’étude PRECISION montre que le célécoxib à la doseapprouvée la plus faible de 100 mg deux fois par jour n’est pas inférieurà l’ibuprofène administré à raison de 600 mg à 800 mg trois fois parjour ou au naproxène à raison de 375 mg à 500 mg deux fois par jour en cequi concerne les effets indésirables cardiovasculaires. Les risquescardio­vasculaires de la classe des AINS, y compris les coxibs, sontdose-dépendants ; par conséquent, les résultats pour le célécoxib à raisonde 200 mg par jour sur le critère d’évaluation cardiovasculaire compositene peuvent être extrapolés aux schémas posologiques utilisant les doses plusélevées de célécoxib.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le célécoxib est bien absorbé, et les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes en 2 à 3 heures environ. La prise avec la nourriture(repas riche en graisses) retarde l'absorption du célécoxib d’environ1 heure aboutissant à un Tmax d’environ 4 heures et augmente labiodisponibilité d’environ 20%.

Chez des volontaires sains adultes, l’exposition systémique globale (ASC)du célécoxib était équivalente, que le célécoxib soit administré sousforme de gélule intacte ou que le contenu de la gélule soit saupoudré sur dela compote de pommes. Il n’y a pas eu de modifications significatives de laCmax, du Tmax ou de la demi-vie après l’administration du contenu de lagélule avec de la compote de pommes.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 % aux concentration­splasmatiques thérapeutiques, et le médicament n'est pas préférentielle­mentlié aux érythrocytes.

Le métabolisme du célécoxib utilise principalement le cytochrome P450 2C9.Trois métabolites, inactifs en tant qu'inhibiteurs de COX-1 ou de COX-2, ontété identifiés dans le plasma humain : un alcool primaire, l'acidecarboxylique correspondant et la forme glucuroconjuguée.

L'activité du cytochrome P450 2C9 est réduite chez les sujets présentantdes polymorphismes génétiques entraînant une diminution de l'activitéenzy­matique, tels que ceux qui sont homozygotes pour le polymorphisme­CYP2C9*3.

Une étude a évalué la pharmacocinétique du célécoxib administré à ladose de 200 mg une fois par jour à des volontaires sains présentant ungénotype CYP2C9<em>1/</em>1, CYP2C9<em>1/</em>3 ouCYP2C9<em>3/­</em>3. Au cours de celle-ci, après 7 jours detraitement, il a été observé une augmentation respective de la Cmax médianeet l’ASC0–24 du célécoxib des sujets de génotypeCYP2C9<em>3/­</em>3 de 4 et 7 fois les valeurs des autres sujets.Au cours de trois études distinctes d'administration en dose unique, portantsur un total de 5 sujets de génotype CYP2C9<em>3/<­/em>3,l’ASC0–24 d'une dose unique a été environ triplée comparativement àcelle des métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence du génotypehomozygote <em>3/</em>3 est de 0,3–1,0 % parmi les différentsgroupes ethniques.

Il convient d'administrer avec précaution le célécoxib aux patients connusou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9 d'après desantécédents/ex­périences antérieures avec d'autres substrats du CYP2C9(voir rubrique 4.2).

Il n'a pas été trouvé de différences cliniquement significatives desparamètres pharmacocinétiques du célécoxib entre les sujets âgésafro-américains et caucasiens.

La concentration plasmatique de célécoxib est augmentée d'environ 100 %chez les femmes âgées (>65 ans).

Comparés aux sujets avec une fonction hépatique normale, les patients avecune insuffisance hépatique légère présentaient une augmentation moyenne de53 % de la Cmax et de 26 % de l'ASC pour le célécoxib. Les valeurscorres­pondantes chez les patients avec une insuffisance hépatique modéréeétaient respectivement de 41 % et 146 %. Chez les patients présentant uneinsuffisance légère à modérée, la capacité métabolique était biencorrélée à leur taux d'albumine sérique. Le traitement devra être initiéà la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (albumine sérique comprise entre 25–35g/l). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albuminesérique < 25 g/l) n'ayant pas été étudiés, le célécoxib estcontre-indiqué chez ce type de patients.

Il y a peu de données sur l'utilisation du célécoxib dans l'insuffisance­rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez despatients présentant une insuffisance rénale mais ne devrait pas êtremodifiée de façon notable chez ces patients. En conséquence, la prudence estrecommandée lors du traitement de patients présentant une insuffisancerénale. L'insuffisance rénale sévère constitue une contre-indication.

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1%de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La variabilitéin­terindividuelle à l’exposition au célécoxib est d’environ d’unfacteur 10. Aux posologies thérapeutiques, le célécoxib présente un profilpharmaco­cinétique indépendant du temps et de la dose. La demi-vied’élimination est de 8 à 12 heures. Les concentrations plasmatiques àl’état d’équilibre sont atteintes au bout de 5 jours de traitement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnellesde toxicologie en administration répétée, de mutagénicité ou decarcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme enplus de ceux mentionnés en rubriques 4.4, 4.6 et 5.1 du RCP.

À des doses orales ³ 150 mg/kg/jour (environ 2 fois l’expositionhumaine telle que mesurée par l’ASC0–24 à 200 mg deux fois par jour), lecélécoxib a entraîné une augmentation de l’incidence des communication­sinterventricu­laires, un événement rare, et des anomalies fœtales telles quedes fusions de vertèbres, des fusions de sternèbres et des malformations dessternèbres chez les lapins traités pendant toute la durée del’organogenèse. Une augmentation dose-dépendante des herniesdiaphrag­matiques a été observée quand les rats recevaient du célécoxib àdes doses orales ³ 30 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition humaine telleque mesurée par l’ASC0–24 à 200 mg deux fois par jour) pendant toute ladurée de l’organogenèse. Ces effets sont attendus suite à l’inhibition dela synthèse des prostaglandines. Chez le rat, l’exposition au célécoxibpendant les phases précoces du développement embryonnaire a provoqué despertes pré et post implantatoires, ainsi qu’une diminution de la survieembryofœtale.

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates. Lors d'une étude depéri et post natalité chez le rat, une toxicité a été observée chez lespetits.

Au cours d'une étude de toxicité de 2 ans, une augmentation des thrombosesnon surrénaliennes a été observée à des doses élevées chez lerat mâle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu des gélules : Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidoneK30, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfatede sodium, encre d’impression noire.

Encre d’impression : encre noire TekPrint SW 9008 (gomme laque, alcooldéshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, solutionconcentrée d’ammoniaque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium,eau purifiée).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 et 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

30 et 100 gélules sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 523 9 5 : 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 279 524 5 6 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 587 044 4 4 : 100 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 587 045 0 5 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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