CITALOPRAM EVOLUGEN 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CITALOPRAM EVOLUGEN 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromhydrate decitalopram.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...24,98 mg

Quantité correspondant àcitalopram..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté (23,100 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, de couleur blanche et présentant unebarre de cassure. Sur l’une des faces sont gravées de part et d’autre de labarre de sécabilité, les mentions « 2 » et « 0 ». Le comprimé peutêtre divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

· Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie.

4.2. Posologie et mode d'administration

EPISODES DEPRESSIFS MAJEURS (c'est-à-dire caractérisés)

Chez l'adulte

20 à 40 mg par jour.

La posologie minimale efficace est de 20 mg par jour et sera utilisée commedose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponseclinique individuelle jusqu'à 40 mg par jour, dose maximale.

L'effet antidépresseur apparaît habituellement après 2 à 4 semaines detraitement.

Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Le traitement d'unépisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin deprévenir les risques de rechute.

PREVENTION DES ATTAQUES DE PANIQUE AVEC OU SANS AGORAPHOBIE

Chez l'adulte

La posologie recommandée est de 20 à 30 mg par jour. Le traitement doitêtre débuté à dose faible, 10 mg par jour la première semaine avantd'augmenter la dose jusqu'à 20 mg par jour. La posologie peut être augmentéejusqu'à un maximum de 40 mg par jour en fonction de la réponse cliniqueindivi­duelle.

Le traitement sera prolongé plusieurs mois. Une étude clinique faitapparaître que l'efficacité maximale est atteinte à 3 mois de traitement etque la réponse est maintenue pendant toute la durée du traitement.

Personnes âgées de plus de 65 ans

La posologie initiale chez le sujet âgé correspond à la moitié de laposologie habituellement recommandée, soit 10–20 mg par jour. La posologiemaximum recommandée chez le sujet âgé est de 20 mg/jour.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (< 18 ans)

Le citalopram ne doit pas être utilisé pour traiter l'enfant etl'adolescent de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique

Une posologie initiale de 10 mg par jour est recommandée pendant les deuxpremières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. En fonction de la réponse individuelle, laposologie pourra être augmentée à 20 mg par jour. La vigilance est de misechez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite etl'augmentation posologique sera particulièrement prudente (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénalelégère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min),(voir rubrique 5.2).

L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt de traitement parcitalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'aumoins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés àl'arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinto­lérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l'arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra êtreenvisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissancepo­sologique, mais de façon plus progressive.

Les comprimés de citalopram peuvent être administrés en une seule prisejournalière à n'importe quel moment de la journée, indépendamment de laprise alimentaire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieureà 20 ml/min, en l'absence de données.

· Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) irréversiblesen raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5).

· Le citalopram ne doit pas être administré pendant 14 jours aprèsl'arrêt d'un IMAO irréversible ou pendant le temps spécifié dans lesmentions légales d'un IMAO réversible après l'arrêt de celui-ci.

· Les IMAO ne doivent pas être administrés pendant sept jours aprèsl'arrêt du citalopram.

· Association avec le pimozide (voir rubrique 4.5).

· Chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital del'intervalle QT.

· Association avec un autre médicament qui pourrait entraîner unallongement du QT (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traitement des personnes âgées et des patients présentant une insuffisancerénale et une insuffisance hépatique, voir rubrique 4.2.

L'utilisation de CITALOPRAM EVOLUGEN 20 mg, comprimé pelliculé sécableest déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Descomportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires)et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition etcolère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniqueschez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport àceux traités par placebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pourdétecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter uneexacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur­.Cette réaction paradoxale s'estompe généralement au cours des 2 premièressemaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter le traitement àfaible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène (voirrubrique 4.2).

De rares cas d'hyponatrémie, probablement dus à une sécrétioninap­propriée de l'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec lesISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l'arrêt du traitement.Les femmes âgées semblent être plus à risque.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à l'obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels CITALOPRAM EVOLUGEN 20 mgcomprimé pelliculé sécable est prescrit peuvent également être associés àun risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent êtreassociés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi quecelles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeursdevront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troublespsychi­atriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Unesurveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque,devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'uneaggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médicalsi ces symptômes survenaient.

L'utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d'uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité àrester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souventau cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation deposologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé cessymptômes.

Une phase maniaque peut survenir chez les patients atteints de troublesbipolaires. Le citalopram doit être interrompu en cas d'accès maniaque.

Les convulsions sont un risque potentiel avec les traitementsan­tidépresseurs. Le citalopram devra être interrompu chez tout patientprésentant des convulsions. Le citalopram devra être évité chez les patientsprésentant une épilepsie instable. En cas d'épilepsie contrôlée, unesurveillance particulière des patients est recommandée. Le citalopram doitêtre interrompu en cas d'augmentation de la fréquence des convulsions.

Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturberl'équ­ilibre glycémique. Un ajustement posologique de l'insuline ou desantidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.

Des rares cas de syndromes sérotoninergiques ont été décrits chez lespatients traités par ISRS. Des symptômes tels qu'une agitation, destremblements, des myoclonies et une hyperthermie peuvent indiquer la survenued'un tel syndrome. Le traitement par citalopram devra être interrompuimmé­diatement et un traitement symptomatique instauré.

L'association du citalopram à des traitements sérotoninergiques tels que lesumatriptan ou autres triptans, le tramadol, l'oxytriptan et le tryptophane doitêtre évitée.

Des cas de saignements cutanés, tels que des ecchymoses, des anomalies dutemps de saignement, des hémorragies gynécologiques, des saignementsgastro-intestinaux, et d'autres saignements cutanés ou muqueux ont étédécrits avec les ISRS (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée, enparticulier chez les patients traités par des traitements connus pour altérerla fonction plaquettaire ou tout autre médicament connu pour augmenter lerisque hémorragique, ou chez les patients avec des antécédents de troubleshémorra­giques.

En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administration d'unISRS simultanément à une électroconvul­sivothérapie, la prudence estrecommandée.

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de lafréquence des effets indésirables. Par conséquent, le citalopram et lespréparations à base de plante contenant du millepertuis ne doivent pas êtreadministrés de façon concomitante.

L'apparition de symptômes de sevrage lors de l'arrêt du traitement estfréquente, particulièrement si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansune étude clinique de prévention des récidives, les effets indésirablesren­contrés lors de l'arrêt du traitement surviennent chez environ 40 % despatients versus 20 % des patients qui continuent le traitement parcitalopram.

Le risque de survenue de symptômes liés à l'arrêt du traitement peutdépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie etl'importance relative de la diminution de dose. Les réactions les plus souventrapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, perturbationssen­sorielles (incluant paresthésies et sensations de choc électrique),trou­bles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ouanxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation,cép­halées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilitéet troubles visuels.

Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée,cependant, ils peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ilssurviennent généralement durant les tous premiers jours d'arrêt detraitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients quiavaient par inadvertance oublié une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et s'estompentha­bituellement en moins de 2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger danscertains cas (2 ou 3 mois, voire plus). Il est par conséquent recommandé dediminuer progressivement les doses de citalopram sur une période de plusieurssemaines ou mois, selon les impératifs du patient (voir rubrique 4.2).

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Le traitement des patients psychotiques souffrant d'épisodes dépressifspeut entraîner une exacerbation des symptômes psychotiques.

Il a été démontré que le citalopram entraîne un allongementdose-dépendant de l'intervalle QT. Des cas d'allongement de l'intervalle QT etd'arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont été rapportésdepuis sa commercialisation, en particulier chez les femmes et les patientsprésentant une hypokaliémie, un allongement de l'intervalle QT pré-existantou d'autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5, 4.8 et 5.1).

La prudence est recommandée chez les patients souffrant de bradycardie ouayant eu un infarctus du myocarde récent ou souffrant d'une insuffisancecar­diaque non compensée.

Des anomalies électrolytiques comme une hypokaliémie ou unehypomagnésémie augmentent le risque d'arythmie et doivent être corrigéesavant de débuter un traitement par le citalopram.

Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traitépar le citalopram, un contrôle de l'électrocardi­ogramme (ECG) doit êtreenvisagé avant de débuter le traitement.

Si des signes d'arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement par lecitalopram, le traitement doit être arrêté et un ECG doit êtreeffectué.

Les ISRS dont le citalopram peuvent avoir un effet sur la taille de lapupille à l’origine d’une mydriase. Cet effet mydriatique peut entrainer unrétrécissement de l’angle de l’œil résultant en une pressionintra-oculaire élevée et un glaucome à angle fermé, principalement chez lespatients prédisposés. CITALOPRAM EVOLUGEN devra par conséquent être utiliséavec précaution chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ouayant des antécédents de glaucome.

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6,4.8).

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à unsyndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

· Le linézolide,

· Le bleu de méthylène,

· Le millepertuis,

· La péthidine et le tramadol,

· La plupart des antidépresseurs,

· La classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

· Certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine,tri­mipramine),

· Les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine),

· Avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine,du­loxétine, oxitriptan),

· Les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire lesIMAO-A sélectifs.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellemen­tbrutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvantnécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· neuropsychique (agitation, confusion, hypomanie),

· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie,su­eurs, éventuellement coma), digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique : diarrhée,tachy­cardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début dutraitement par le citalopram, et d'au moins une semaine entre l'arrêt ducitalopram et le début du traitement par l'IMAO.

+ Allongement de l'intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le citalopram etdes traitements allongeant l'intervalle QT n'a été réalisée. Un effetcumulatif du citalopram et de ces traitements ne peut pas être exclu. Uneadministration concomitante de citalopram et de traitements allongeantl'in­tervalle QT, comme des antiarythmiques des groupes IA et III, desantipsychotiques (par exemple les phénothiazines, le pimozide, l'haloperidol),les antidépresseurs tricycliques, certains agents anti-microbiens (par exemplesparflo­xacine, moxifloxacine, erythromycine IV, pentamidine, traitementsan­tipaludiques en particulier l'halofantrine), certains antihistamini­ques(astemizo­le, hydroxyzine, mizolastine), etc est donc contre-indiquée.

+ Pimozide

L'administration concomitante d'une dose unique de pimozide 2 mg chez dessujets traités avec du citalopram racémique 40 mg/jour pendant 11 jours aentraîné une augmentation de l'AUC (aire sous la courbe) et de la Cmax depimozide, bien que cela n'ait pas été systématiquement noté dans lesétudes. L'administration concomitante de pimozide et de citalopram entraîne unallongement moyen de l'intervalle QTc d'approximativement 10 msec. Du fait decette interaction observée avec de faibles doses de pimozide, l'administrati­onconcomitante de citalopram et de pimozide est contre-indiquée.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ IMAO-A réversibles, y compris linézolide et bleu de méthylène(moclo­bémide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Médicaments sérotoninergiques

Lithium et tryptophane

Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée dans les étudescliniques où le citalopram a été administré de façon concomitante à dulithium. Cependant, une potentialisation des effets a été rapportée lors del'administration concomitante d'ISRS et de lithium ou de tryptophane, justifiantdes précautions d'emploi lors de telles associations. Une surveillance cliniquerégulière du taux de lithium doit être réalisée.

L'administration concomitante à des médicaments sérotoninergiques (ex.tramadol, sumatriptan) peut entraîner l'augmentation des effets 5-HT associés.En attendant la disponibilité de données complémentaires, l'utilisation­concomitante de citalopram et d'agonistes du 5-HT, tels que le sumatriptan etles autres triptans, n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

+ Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)

Des interactions pharmacodynamiques entre les ISRS et les préparations àbase de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent seproduire, entraînant une augmentation des effets indésirables (voir rubrique4.4). Les interactions pharmacocinétiques n'ont pas été étudiées.

+ Hémorragie

La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément avecdes anticoagulants, des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire,tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acideacétyl­salicylique, le dipyridamol, et la ticlopidine ou les autres traitements(ex. antipsychotiques atypiques, phénothiazines, antidépresseurs tricycliques)pou­vant augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

+ E.C.T. (électroconvul­sivothérapie)

Il n'existe pas d'études cliniques permettant d'établir les risques et lesbénéfices de l'utilisation combinée de l'électroconvul­sivothérapie et ducitalopram (voir rubrique 4.4).

+ Alcool

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'est attendueentre le citalopram et l'alcool. Néanmoins, l'association citalopram et alcoolest déconseillée.

+ Médicaments entraînant un allongement du QT ou unehypokaliémi­e/hypomagnésé­mie

La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante detraitements qui allongent l'intervalle QT ou qui induisent unehypokaliémi­e/hypomagnésé­mie.

+ Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène

Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence estrecommandée lors de l'administration d'un traitement qui abaisse le seuilépileptogène (ex. les antidépresseurs [tricycliques, ISRS], lesneuroleptiques [phénothiazines, thioxanthènes, et butyrophénones], laméfloquine, le bupropion et le tramadol).

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR.Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le citalopram et à son arrêt.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresse­urimipraminique avec risque de convulsions et fréquence accrue des effetsindésirables.

En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire,adap­tation posologique.

+ IMAO-B (rasagiline, sélégiline)

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

+ Cyproheptadine

Risque de diminution de l'efficacité de l'antidépresseur.

+ Tramadol

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergi­que*(cf. supra).

+ Triptans (almotriptan, élétriptan, frovatriptan, naratriptan,ri­zatriptan, sumatriptan, zolmitriptan)

Risque potentiel d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoronaire ou de syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

La biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram est réalisée parle biais du CYP2C19 (environ 38 %), le CYP3A4 (environ 31 %) et le CYP2D6(environ 31 %), isozymes du système de cytochromes P450. Le citalopram étantmétabolisé par plusieurs CYP signifie que l'inhibition de sa biotransforma­tionest moins probable car l'inhibition d'une enzyme peut être compensée par uneautre. Par conséquent, la co-administration de citalopram avec d'autresmédicaments a un faible risque d'entraîner une interaction médicamenteusep­harmacocinéti­que.

+ Alimentation

L'absorption et les autres propriétés pharmacocinétiques du citalopram nesont pas modifiées par la prise d'aliments.

L'administration avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) nemodifie pas la pharmacocinétique du citalopram.

Une étude d'interaction pharmacocinétique entre le lithium et le citalopramn'a pas montré d'interaction pharmacocinétique (voir aussi plus haut).

La cimétidine (puissant inhibiteur des CYP2D6, 3A4 et 1A2) entraîne uneaugmentation modérée du taux moyen à l'équilibre de citalopram. La prudenceest recommandée lors de l'administration de citalopram en association avec lacimétidine. Une adaptation posologique pourrait être justifiée.

Il convient de faire preuve de prudence en cas d’utilisation concomitanted’in­hibiteurs du CYP2C19 (par exemple oméprazole, ésoméprazole,flu­conazole, fluvoxamine, lansoprazole, ticlopidine) ou de cimétidine. Unediminution de la dose de citalopram peut s’avérer nécessaire en fonction dela surveillance des effets indésirables durant le traitement concomitant (voirrubrique 4.4).

Effets du citalopram sur la pharmacocinétique des autres médicaments

+ Métoprolol

Au cours d'une étude d'interaction pharmacocinéti­que/pharmacody­namiquechez des volontaires sains, l'administration concomitante de citalopram et demétoprolol (un substrat du CYP2D6) a montré un doublement des concentrationsde métoprolol, mais sans augmentation statistiquement significative des effetsdu métoprolol sur la pression artérielle et le rythme cardiaque chez levolontaire sain. La prudence est toutefois recommandée lors de l'administrati­onconcomitante de métoprolol et citalopram. Un ajustement de posologie peut êtrenécessaire.

Le citalopram et le déméthylcitalopram sont des inhibiteurs négligeablesdes CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A4, et sont seulement faibles inhibiteurs des CYP1A2,CYP2C19 et CYP2D6 en comparaison aux autres ISRS, connus comme inhibiteurssig­nificatifs.

+ Lévomépromazine, digoxine, carbamazépine

Aucune modification ou seulement des modifications mineures sans importanceclinique ont été observées lors de l'administration de citalopram avec dessubstrats du CYP1A2 (clozapine et théophylline), du CYP2C9 (warfarine), duCYP2C19 (imipramine et méphénytoïne), du CYP2D6 (spartéine, imipramine,ami­triptyline, rispéridone) et du CYP3A4 (warfarine, carbamazépine (et sonmétabolite l'époxyde de carabamazépine) et le triazolam).

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le citalopramet la lévomépromazine ou la digoxine (à noter que le citalopram n'induit paset n'inhibe pas la glycoprotéine P).

+ Désipramine, imipramine

Au cours d’une étude pharmacocinétique, aucun effet n’a été observéà n’importe quelle concentration de citalopram ou d’imipramine, bien que laconcentration de désipramine, le métabolite primaire de l’imipramine aitété augmentée. Lorsque la désipramine est associée au citalopram, uneaugmentation de la concentration plasmatique a été observée. Une réductiondes doses de désipramine peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.Des données publiées chez la femme enceinte (plus de 2500 naissance­sexposées pendant la grossesse) ne montrent pas de toxicité malformativefœtale. Cependant, le citalopram ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf s’il est clairement nécessaire et après avoir évalué lerapport bénéfice/risque.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter lerisque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né. Le risque observé a été d’environ 5 cas pour1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAP est de 1 à2 cas pour 1000 grossesses.

Les symptômes suivants ont été rapportés chez le nouveau-né aprèsutilisation de IRS/INRS en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose,apnée, convulsions, température instable, difficultés d'alimentation,vo­missements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblement,tré­mulation, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence, troublesdu sommeil. Ces symptômes peuvent traduire soit la survenue d'uneimprégnation, soit la survenue d'un sevrage. Dans la majorité des cas, lescomplications débutent immédiatement ou rapidement (< 24 heures) aprèsl’accouche­ment.

Les nouveau-nés doivent être surveillés en conséquence si le traitement aété poursuivi jusqu'à un stade tardif de la grossesse.

Un arrêt brutal au cours de la grossesse doit être évité.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

Bien que le passage du citalopram dans le lait maternel soit très faible, enl'absence de données suffisantes, la prudence est recommandée en casd’allaitement au cours d’un traitement par le citalopram.

Des données chez l’animal ont montré que le citalopram pourrait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effetsur la qualité du sperme était réversible.

L’impact sur la fécondité humaine n’a pas été observé àce jour.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le citalopram a une influence mineure ou modérée sur la capacité àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les médicamentspsycho­actifs peuvent réduire la capacité de jugement et la réaction auxsituations d'urgence. Les patients doivent être informés de ces effets etalertés sur la possibilité d'altération de conduite des véhicules etd'utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sonten général d'intensité peu sévère et transitoires et sont plus fréquemmentobservés durant la première voire les deux premières semaines du traitementet s'estompent par la suite en intensité et en fréquence.

Pour les effets indésirables suivants, il a été noté un effetdose-dépendant : augmentation de la transpiration, bouche sèche, insomnie,somno­lence, diarrhée, nausées et fatigue.

Les effets indésirables observés lors d'un traitement par ISRS et/ou parcitalopram des patients dans des études contrôlées versus placebo ou depuisla commercialisation, sont listés ci-dessous par classe système-organe MedDRAet selon leur fréquence.

Les fréquences sont ainsi définies : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Nombre de patients ayant reçu citalopram / placebo = 1346/545

1Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés au cours du traitement par citalopram ou peu après l'arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4)

2Allongement de l'intervalle QT

* Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire­sincluant des torsades de pointes ont été rapportés depuis lacommerciali­sation, en particulier chez les femmes et les patients présentantune hypokaliémie, un allongement de l'intervalle QT pré-existant ou d'autrespathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.1).

Ont été retrouvés, en monothérapie ou lors d'associations avec d'autrespsycho­tropes :

· de rares cas d'ecchymoses, d'hémorragies gynécologiques, de saignementsgastro-intestinaux ou autres saignements cutanéo-muqueux.

· très rarement: syndrome sérotoninergique en association (voirrubrique 4.5);

· de très rares cas d'élévation des enzymes hépatiques etd'exceptionnelles hépatites cytolytiques, cholestatiques ou mixtes ont étérapportées lors d'un traitement par le citalopram.

Des cas d'hyponatrémie réversibles à l'arrêt du traitement et pouvant serévéler par une confusion voire une crise convulsive ont été observésnotamment chez le sujet âgé.

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

L'arrêt du traitement par citalopram (particulièrement lorsqu'il estbrutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt.Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de chocélectrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses),agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion,hyper­sudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle,i­rritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sontd'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs,né­anmoins, ils peuvent être d'intensité sévère et/ou se prolonger chezcertains patients. Il est donc conseillé lorsqu'un traitement par citalopramn'est plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même dela maladie dépressive :

· levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire;

· inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques;

· réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques;

· manifestations paroxystiques d'angoisse.

Effets indésirables observés dans les essais cliniques dans l'épisodedépressif majeur chez l'enfant et l'adolescent

Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés dans les essaiscliniques menés avec le citalopram dans l'épisode dépressif majeur del'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Ces effets indésirables,no­tamment comportement de type suicidaire (incluant tentative de suicide etidées suicidaires) et agitation, rappellent ceux observés avec les autres ISRSet pourraient traduire un effet stimulant du citalopram.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données cliniques sur le surdosage en citalopram sont limitées etcomprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments et/oualcool. Des cas mortels de surdosage en citalopram ont été rapportés avec lecitalopram seul. Cependant, la majorité des cas comprenait un surdosageconco­mitant en plusieurs médicaments.

Les symptômes suivants ont été rapportés en cas de surdosage avec lecitalopram : convulsion, tachycardie, somnolence, allongement de l'espace QT,coma, vomissements, tremblements, hypotension, arrêt cardiaque, nausées,syndrome sérotoninergique, agitation, bradycardie, sensations vertigineuses,bloc de branche, allongement du complexe QRS, hypertension et mydriase, torsadesde pointe, stupeur, sueurs, cyanose, hyperventilation, et arythmie auriculaireet ventriculaire.

On ne connaît pas d'antidote spécifique du citalopram. Le traitement doitêtre symptomatique. L'administration de charbon activé, de laxatifs osmotiques(tels que le sulfate de sodium) et le lavage gastrique doivent être envisagés.Si la conscience est altérée le patient devra être intubé. La surveillancemé­dicale portera sur les constantes vitales et sur la fonction cardiaque.

Un contrôle de l'électrocardi­ogramme est recommandé en cas de surdosagechez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive/bra­dyarythmie,chez des patients utilisant des traitements allongeant l'intervalle QT ou chezdes patients présentant une insuffisance métabolique (par exemple uneinsuffisance hépatique).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidépresseur/in­hibiteur sélectif dela recapture de la sérotonine, code ATC : N06AB04.

Le citalopram est un inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine(5-HT).

Le citalopram est l'inhibiteur le plus sélectif de la recapture de lasérotonine connu à ce jour.

Le citalopram est pratiquement dépourvu d'effet sur la recapture de lanoradrénaline (NA), de la dopamine (DA) et de l'acide gamma aminobutyriqu­e(GABA).

Le citalopram n'a pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs 5 HT2,α1-adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques (muscariniques). Parailleurs, le citalopram n'a également pratiquement pas d'affinité pour lesrécepteurs 5 HT1A, dopaminergiques D1 et D2, α2– et ß-adrénergiques,ben­zodiazépiniqu­es et opioïdes.

Cette sélectivité du citalopram pourrait expliquer la faible incidence decertains effets indésirables du citalopram.

Il n'y a pas de phénomène de tolérance induit par les traitements à longterme avec le citalopram.

Tout comme les antidépresseurs tricycliques, les antidépresseur­ssérotoninergi­ques et les IMAO, le citalopram diminue la quantité de sommeilparadoxal et augmente le pourcentage des phases de sommeil profond.

Bien que le citalopram n'ait pas d'affinité pour les récepteursmor­phiniques, il potentialise l'effet anti-nociceptif des analgésiques centrauxcommunément utilisés.

Chez l'homme, le citalopram ne diminue pas les fonctions cognitives(fon­ctions intellectuelles) ni les performances psychomotrices. Il a très peuou pas d'effet sédatif, même en association avec l'alcool.

Le citalopram n'a pas réduit le flux salivaire lors d'une étude aprèsadministration unique à des volontaires sains. Par ailleurs, dans toutes lesétudes menées chez des volontaires sains, les paramètres cardio-vasculairesn'ont pas été significativement modifiés.

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez le sujetadulte sain, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF (correction selon laformule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était de 7,5 msec (IC90 % 5,9–9.1) à la dose de 20 mg par jour et de 16,7 msec (IC 90 %15,0–18.4) à la dose de 60 mg par jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption est rapide (Tmax proche de 4 heures), presque complète etindépendante de la prise alimentaire.

La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 80 %.

La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80 % pour lecitalopram et ses principaux métabolites.

Tous les métabolites actifs du citalopram et notamment ledidéméthylci­talopram sont également des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine, bien que moins puissants que la molécule-mère.

Les concentrations plasmatiques de citalopram inchangé restentprédomi­nantes.

La demi-vie d'élimination est d'environ 33 heures.

Il n'y a pas d'accumulation des concentrations plasmatiques dans la gamme dedoses recommandées.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 1 à2 semaines.

Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85 %), 15 %étant éliminé par voie rénale.

Le temps de demi-vie est allongé et les valeurs des clairances sontdiminuées.

Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique.

La demi-vie du citalopram est environ deux fois plus longue, et lesconcentrations plasmatiques du citalopram 2 fois plus élevées à l'étatd'équilibre, pour une dose donnée, par rapport aux concentrations atteinteschez des patients ayant une fonction hépatique normale.

Après administration unique d'une dose de 20 mg de citalopram,l'é­limination est plus lente chez les patients ayant une insuffisance rénalelégère ou modérée, sans que cela n'entraîne une modification importante desparamètres pharmacocinétiques du citalopram.

Actuellement, il n'y a pas d'information disponible sur le devenir despatients ayant une insuffisance rénale sévère qui seraient traités, au longcours, par le citalopram (clairance de la créatinine < 20 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le citalopram a une faible toxicité aiguë.

Dans les études de toxicité chronique aucun élément préjudiciable àl'usage thérapeutique n'a été observé.

Lors des expérimentations chez l'animal, le citalopram ne s'est pas montrétératogène et n'a pas modifié la gestation ou la périnatalité. De trèsfaibles concentrations de citalopram passent cependant dans le lait (voirrubrique 4.6).

Des données chez l’animal ont montré une diminution des indices defécondité et de grossesse, une diminution du nombre de nidation et un spermeanormal lors d’une exposition à des doses très supérieures aux dosesthérapeu­tiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, copovidone, glycérine, cellulosemicro­cristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

98 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

Z.I. D'AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 798 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 498 910 8 5 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 621 9 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 578 944 6 7 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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