COOLMETEC 40 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olmésartanmédo­xomil........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...40,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient233,90 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculé de 15 × 7 mm, jaunes-rougeâtres, ovales, marquésd’un « C23 » sur l’une des faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

CoOLMETEC est une association fixe indiquée chez des patients adultes dontla pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 40 mgd’olmésartan médoxomil seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée de CoOLMETEC est d’un comprimé par jour.

CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont lapression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 40 mgd’olmésartan médoxomil seul.

CoOLMETEC 40 mg/25 mg peut être administré chez les patients dont lapression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’associationfixe CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg.

Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent de l’olmésartanmé­doxomil et de l’hydrochlorot­hiazide séparément sous forme de compriméspeuvent prendre à la place le dosage de CoOLMETEC comprimé correspondant auxmêmes doses de ces deux composants.

CoOLMETEC peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés. Lapression artérielle doit être étroitement surveillée.

Insuffisance rénale

CoOLMETEC est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez lespatients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximaled’olmé­sartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise, compte tenu del’expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe de patients, etune surveillance périodique est recommandée. Par conséquent, CoOLMETEC estcontre-indiqué à tous les stades de l’insuffisance rénale (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, CoOLMETEC40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés avec prudence (voirrubriques 4.4 et 5.2). Une surveillance étroite de la pression artérielle etde la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisantshé­patiques traités par des diurétiques et/ou par d’autresantihy­pertenseurs. Chez les patients ayant une insuffisance hépatiquemodérée, la posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser20 mg en une prise par jour. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisationde l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère. Par conséquent, CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mgne doivent pas être utilisés chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2), de même que chezceux ayant une cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mgchez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit êtrepris au même moment chaque jour.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’une des substances actives, à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres substancesdérivées des sulfamides (l’hydrochlorot­hiazide étant une substancedérivée des sulfamides).

· Insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie ethyperuricémie symptomatique.

· Insuffisance hépatique modérée à sévère, cholestase et obstructiondes voies biliaires (voir rubrique 5.2).

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de CoOLMETEC à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peutsurvenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétionsodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé,une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées avanttoute administration de CoOLMETEC.

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendentde façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente,y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicamentsagissant sur ce système a été associé à des cas d’hypotension aiguë,d’hypera­zotémie, d’oligurie ou, plus rarement, à des cas d’insuffisance­rénale aiguë.

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l’artèrerénale ou une sténose de l’artère sur un rein fonctionnel unique sonttraités par des médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone.

CoOLMETEC ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez lespatients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie maximaled’olmé­sartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Cependant, chezces patients, CoOLMETEC 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg doivent êtreadministrés avec prudence et un contrôle périodique de la kaliémie, de lacréatininémie et de l’uricémie est recommandé. Une hyperazotémie,as­sociée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chezles patients ayant une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénaleprogressive s’installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention letraitement et de considérer l’arrêt du diurétique. Par conséquent,Co­OLMETEC 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre-indiqués à tous lesstades de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.3). Aucune donnée n’estdisponible concernant l’utilisation de CoOLMETEC chez les patients ayant euune transplantation rénale récente.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARAII nedoivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Il n’y a actuellement pas d’expérience de l’utilisation del’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la dosemaximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg. De plus, des déséquilibreshydro-électrolytiques mineurs au cours d’un traitement par des dérivésthiazi­diques, peuvent induire un coma hépatique chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique ou une atteinte hépatique progressive. Aussi, CoOLMETEC40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont contre-indiqués chez les patients ayantune insuffisance hépatique modérée à sévère, une cholestase et uneobstruction biliaire (voir rubriques 4.3 et 5.2). Une attention devra êtreportée aux patients ayant une insuffisance hépatique légère (voirrubrique 4.2).

Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant unrétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive devront faire l’objet d’une attention particulière.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L’utilisation de CoOLMETEC est doncdéconseillée chez ces patients.

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance auglucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie del’insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubrique4.5). Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucrélatent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Chez certains patients, le traitement par dérivé thiazidique peutentraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytiquedoit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuvententraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie,une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte deces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, unesensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, unenervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, unehypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinauxtels que nausées ou vomissements (voir rubrique 4.8).

Le risque d’hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant unecirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l’apportoral d’électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manièreconcomitante par des corticostéroïdes ou de l’ACTH (voir rubrique 4.5).

Inversement, l’activité antagoniste de l’olmésartan médoxomil sur lesrécepteurs de l’angiotensine II (AT1) peut entraîner une hyperkaliémie, enparticulier en cas d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque etde diabète sucré. Chez ces patients à risque, une surveillance appropriée dela kaliémie est recommandée. La prudence est de rigueur en cas d’associationde CoOLMETEC à des diurétiques épargneurs de potassium, des supplémentspo­tassiques ou à des substituts du sel contenant du potassium ainsi qu’àd’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassiumsérique (par exemple l’héparine) (voir rubrique 4.5).

Aucune donnée n’indique que l’olmésartan médoxomil puisse réduire ouprévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. L’hypochlorémie esten général légère et ne nécessite habituellement pas de traitementspé­cifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire ducalcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl’absence d’anomalie connue du métabolisme du calcium. L’apparitiond’une hypercalcémie peut être le signe d’une hyperparathyroïdi­esous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra êtreinterrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire dumagnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentantdes œdèmes en période de chaleur.

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,l’association du CoOLMETEC au lithium est déconseillée (voirrubrique 4.5).

De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poidssubstantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartanquelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblementcausées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Lesbiopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophievillo­sitaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe cessymptômes, et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitementpar olmésartan doit être immédiatement arrêté et ne doit pas être repris.Si la diarrhée ne s’améliore pas durant la semaine suivant l’arrêt, leconseil d’un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit êtreenvisagé.

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfonamide, peut induire une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire aiguë et à un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aigüe d’unediminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennentty­piquement dans les quelques heures à semaines après l’initiation dutraitement. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peutentraîner une perte permanente de la vision. Le traitement initial consiste àinterrompre l’hydrochlorot­hiazide aussi rapidement que possible. Destraitements médicaux ou chirurgicaux immédiats doivent être envisagés si lapression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d’allergie auxsulfamides ou à la pénicilline peuvent être des facteurs de risque dans ledéveloppement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, CoOLMETEC doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Comme avec toutes les autres spécialités contenant un antagoniste desrécepteurs de l’angiotensine II, la diminution de la pression artériellesous CoOLMETEC peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs,probablement en raison de la prévalence plus élevée d’un taux de réninebas dans cette population.

Cette spécialité contient de l’hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d’une maladiecardiaque ischémique ou d’une maladie ischémique cérébrovasculaire, unediminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédentsd’a­llergie ou d’asthme bronchique, mais également chez les patientsn’ayant pas ce type d’antécédents.

Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé aété rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Lithium

Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurstoxiques ont été rapportées en cas d’administration concomitante de lithiumavec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et,rarement, avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Enoutre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivésthiazi­diques, le risque de toxicité d’un traitement au lithium pourrait êtremajoré. Par conséquent, l’utilisation concomitante de CoOLMETEC et dulithium est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association s’avèrenécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée.

· Baclofène

Majoration possible de l’effet antihypertenseur.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS (c’est-à-dire l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), lesinhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l’effetantihy­pertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonctionrénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou âgés avec unefonction rénale altérée), l’association d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II et d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut accentuer ladétérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu’àl’insuf­fisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi,l’association devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiationde l’association thérapeutique, puis périodiquement.

· Amifostine

Majoration possible de l’effet antihypertenseur.

· Autres agents antihypertenseurs

L’effet antihypertenseur de CoOLMETEC peut être majoré parl’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs.

· Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs

Majoration possible de l’hypotension orthostatique.

· Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II et aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

· Médicaments modifiant la kaliémie

Comme avec les autres médicaments modifiant le systèmerénine-angiotensine, l’administration concomitante de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du selcontenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter lestaux de potassium sérique (par exemple l’héparine, les inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine) peut entraîner une élévation dela kaliémie (voir rubrique 4.4). En cas d’administration concomitante de cesmédicaments avec CoOLMETEC, une surveillance de la kaliémie estrecommandée.

· Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de chlorhydrate de colesevelam, agentchélateur des acides biliaires, réduit l’exposition systémique et laconcentration plasmatique maximale d’olmésartan et réduit la demi-vied’élimination. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins4 heures avant l’administration de chlorhydrate de colesevelam diminue lerisque d’interaction médicamenteuse. L’administration d’olmésartanmé­doxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doitêtre envisagée (voir rubrique 5.2).

Informations supplémentaires

Une légère diminution de la biodisponibilité de l’olmésartan a étéobservée après traitement par antiacides (hydroxyde d’aluminium et demagnésium).

L’olmésartan médoxomil n’a pas eu d’effet significatif sur lespropriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou surles propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.

L’association d’olmésartan médoxomil et de pravastatine n’a pas eud’incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune dessubstances chez les sujets sains.

In vitro, l’olmésartan n’a pas montré d’effets inhibiteurscli­niquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6,2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n’a pas ou peu d’effet inducteur surl’activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction cliniquesigni­ficative entre l’olmésartan et les médicaments métabolisés par lesenzymes du cytochrome P450, cités ci-dessus, n’est attendue.

· Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l’hydrochlorot­hiazide (voir rubrique4.4) peut être potentialisée par l’administration concomitante d’autresmédicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (parexemple les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes,l’AC­TH, l’amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique oules dérivés de l’acide salicylique). De telles associations sont doncdéconseillées.

· Sels de calcium

En réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calciquedoit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calciumsérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.

· Cholestyramine et autres résines de type colestipol

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est altérée en présence derésines échangeuses d’anions.

· Digitaliques

L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les dérivésthiazidiques favorise l’apparition d’arythmies cardiaques induites par lesdigitaliques.

· Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et de l’ECG est recommandéeen cas d’association de CoOLMETEC à des médicaments affectés par lesdéséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques et anti-arythmiques)et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induiredes torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l’hypokaliémie étantun facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies­ventriculaires) :

o antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

o antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide),

o certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

o autres médicaments (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

· Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl’hydrochlo­rothiazide.

· Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène)

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidangegastrique.

· Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance auglucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.4).

· Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risqued’acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisancerénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorot­hiazide.

· Bêtabloquants et diazoxide

L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les dérivés thiazidiques.

· Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L’effet des amines vasopressives peut être diminué.

· Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (par exempleprobénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L’hydrochlorot­hiazide pouvant augmenter les taux sériques d’acideurique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou desulfinpyrazone. L’administration d’un dérivé thiazidique peut accroîtrele risque de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

· Amantadine

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effetsindési­rables liés à l’amantadine.

· Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate)

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des agentscytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

· Salicylés

L’hydrochlorot­hiazide peut augmenter l’effet toxique des salicylés surle système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à fortes doses.

· Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés lors d’untraitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa.

· Ciclosporine

Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risqued’hyperu­ricémie et de complications de type goutte.

· Tétracyclines

Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente lerisque d’hyperurémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable quecette interaction s’applique également à la doxycycline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison des effets sur la grossesse des composants de cette associationpris individuellement, l’utilisation de CoOLMETEC est déconseillée au 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation de CoOLMETEC estcontre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Olmésartan médoxomil

L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II estdéconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II estcontre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAIIau 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risqued’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuerla perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonatauxtels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et unethrombocyto­pénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Olmésartan médoxomil

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deCoOLMETEC au cours de l’allaitement, CoOLMETEC est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblequantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèseintense, ils peuvent inhiber la lactation. L’utilisation de CoOLMETEC au coursde l’allaitement est déconseillée. Si CoOLMETEC est utilisé au cours del’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont une influence mineure oumodérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. La possibilité de survenue occasionnelle de sensations vertigineusesou de fatigue lors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitudeà réagir, doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitementpar CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg sont des maux de tête (2,9%), dessensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%).

L’hydrochlorot­hiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie àl’origine de troubles électrolytiques (voir rubrique 4.4).

La tolérance de CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg a été évaluéedans des essais cliniques chez 3709 patients recevant de l’olmésartanmé­doxomil en association avec l’hydrochlorot­hiazide.

Les autres effets indésirables rapportés avec l’association fixed’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorot­hiazide aux dosages plus faiblesde 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg peuvent être des effets indésirablespo­tentiels avec CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg.

Les effets indésirables observés sous CoOLMETEC dans les essais cliniques,les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et lesnotifications spontanées sont résumées dans le tableau ci-dessous, de mêmeque les effets indésirables rapportés avec l’un des composants,l’ol­mésartan médoxomil et l’hydrochlorot­hiazide, compte tenu des profilsde sécurité connus de ces substances.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer parordre de fréquence les effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare(≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associationscom­portant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur les effets ou letraitement d’un surdosage avec CoOLMETEC. Le patient sera étroitementsur­veillé et un traitement symptomatique sera administré. La prise en chargedépend du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité dessymptômes. Les mesures suivantes sont suggérées : induction de vomissementset/ou lavage gastrique. Le charbon activé peut être utile dans le traitementdu surdosage. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent êtrefréquemment contrôlés. En cas d’hypotension, le patient doit être placéen position couchée, et un remplissage hydroélectrolytique doit êtreréalisé rapidement.

Les manifestations cliniques les plus probables liées au surdosage enolmésartan sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut aussisurvenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide associe une perte en électrolytes(hy­pokaliémie et hypochlorémie) et une déshydratation par diurèse excessive.Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les nauséeset la somnolence. L’hypokaliémie peut être à l’origine de spasmesmusculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d’une administration­concomitante de digitaliques et d’antiarythmiques.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’élimination del’olmésartan ou de l’hydrochlorot­hiazide par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l’angiotensine II etdiurétiques, code ATC : C09DA08

CoOLMETEC associe un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II,l’olmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique,l’hy­drochlorothia­zide. L’association de ces substances actives a un effetantihyper­tenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plusimportante que chacun des composants administré seul.

L’administration d’une dose quotidienne de CoOLMETEC entraîne unediminution progressive et efficace de la pression artérielle sur24 heures.

L’olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant desrécepteurs de l’angiotensine II (type AT1) actif par voie orale.L’angio­tensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans laphysiopathologie de l’hypertension. Les effets de l’angiotensine II sont lavasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération del’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale dusodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l’angiotensineII et ceux liés à la sécrétion de l’aldostérone en bloquant sa fixationsur les récepteurs AT1 présents au niveau des tissus tels que les muscleslisses vasculaires et les glandes surrénales. L’effet de l’olmésartan estindépendant de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II.L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT1) parl’olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine etdes concentrations d’angiotensine I et II, ainsi qu’une diminution desconcentrations plasmatiques de l’aldostérone.

Chez les patients hypertendus, l’olmésartan médoxomil provoque unediminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucunehypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors del’administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l’arrêt brutaldu traitement n’ont été observés.

L’administration d’une dose quotidienne d’olmésartan médoxomilentraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur24 heures. A dose journalière totale équivalente, l’administration en1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.

Lors d’un traitement continu, la diminution maximale de la pressionartérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bienqu’une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observéeaprès 2 semaines de traitement.

L’effet de l’olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbiditén’est pas encore connu.

L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminu­riaPrevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans laprévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II)réalisée chez 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques etayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué siun traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’unemicroalbu­minurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, lespatients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complémentd’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré uneréduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, enfaveur de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau depression artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquemen­tsignificative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité parl’olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupeplacebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sontsurvenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalitécardi­ovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapportau placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des tauxsimilaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%)versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients(0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovascula­ire(11 patien­ts (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sousolmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%)versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevéd’évènements cardiovasculaires fatals.

L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal diseasein Diabetic Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartanmé­doxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints denéphropathie) a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur lesévènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés,japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathieavérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ontreçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autresantihy­pertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensi­ne II.

Le critère d’évaluation principal composite (délai d’apparition dupremier évènement de doublement de la créatininémie, d’insuffisance­rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients dugroupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Lecritère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patientstraités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo(18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décèscardiovas­culaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomilversus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19(6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébrauxnon-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocardenon-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanismed’action de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’estpas complètement connu. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes deréabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe surl’excrétion du sodium et des chlorures dans des proportionséqu­ivalentes.

L’action diurétique de l’hydrochlorot­hiazide réduit le volumeplasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatique et la sécrétiond’al­dostérone, ce qui a pour conséquences d’augmenter la perte urinaire depotassium et de bicarbonates et d’abaisser la kaliémie. Le systèmerénine-aldostérone est régulé par l’angiotensine II et ainsil’association à un ARAII tend à s’opposer à la perte en potassium liéeaux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît 2 heures après le débutdu traitement par l’hydrochlorot­hiazide et le pic est observé environ4 heures après la prise, l’effet persistant pendant environ 6–12heures.

Des études épidémiologiques ont montré que des traitements au long coursavec l’hydrochlorot­hiazide seul réduisent le risque de mortalité et demorbidité cardiovasculaires.

L’association d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorot­hiazide a uneffet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réductionaugmentant en général avec les doses de chacun des composants.

Au cours d’études poolées contrôlées versus placebo, l’administrationde l’association olmésartan médoxomil/hydrochlo­rothiazide aux doses de20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductionsmoyennes des pressions artérielles systolique/di­astolique ajustées auplacebo de 12/7 mmHg et 16/9 mmHg respectivement.

L’adjonction de 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorot­hiazide chez despatients insuffisamment contrôlés par 20 mg d’olmésartan médoxomil aapporté, respectivement, une réduction supplémentaire de la PAS/PAD enambulatoire sur 24 heures, de 7/5 mmHg et 12/7 mmHg, comparativement à lamonothérapie par olmésartan médoxomil. A la vallée, le gain moyen de baissede la PAS/PAD par comparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11mmHg, respectivement.

L’efficacité de l’association olmésartanmédo­xomil/hydrochlo­rothiazide est maintenue au long cours (un an). L’arrêtd’un traitement par l’olmésartan médoxomil, associé ou non àl’hydrochlorot­hiazide, n’a pas provoqué d’effet rebond.

Les associations fixes d’olmésartan médoxomil etd’hydrochlo­rothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été évaluéesdans 3 études cliniques incluant 1482 patients hypertendus.

Une étude clinique en double aveugle chez des patients atteintsd’hyper­tension artérielle essentielle a évalué l’efficacité del’association CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg versus 40 mg d’olmésartanmé­doxomil en monothérapie (OLMETEC) avec la PAD moyenne en position assisecomme critère principal d’efficacité. La baisse de la PAS/PAD étaitde –31,9/-18,9 mmHg avec l’association et de –26,5/-15,8 mmHg avec lamonothérapie (p<0,0001) après 8 semaines de traitement.

Lors de la deuxième phase de cette étude, en double aveugle mais noncontrôlée, le passage de 40 mg d’olmésartan médoxomil (OLMETEC) àCoOLMETEC 40 mg/12,5 mg et de CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg à CoOLMETEC 40 mg/25mg chez les patients non-répondeurs a entraîné une baisse supplémentaire dela PAS/PAD, confirmant ainsi que l’augmentation des doses permetd’améliorer de manière significative le contrôle de la pressionartérielle.

Une deuxième étude clinique en double aveugle, randomisée et contrôléeversus placebo, a évalué l’efficacité de l’ajoutd’hydrochlo­rothiazide chez les patients dont la pression artériellen’était pas suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement parOLMETEC 40 mg. Soit les patients continuaient leur traitement par OLMETEC40 mg, soit ils recevaient en association 12,5 mg ou 25 mgd’hydrochlo­rothiazide pendant 8 semaines. Un 4ème groupe de patientsétait randomisé pour recevoir CoOLMETEC 20 mg/12,5 mg.

L’ajout de 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorot­hiazide a entraîné unebaisse supplémentaire de la PAS/PAD de –5,2/-3,4 mmHg (p<0,0001) etde –7,4/-5,3 mmHg (p<0,0001) respectivement versus OLMETEC40 mg seul.

Une comparaison des patients recevant CoOLMETEC 20 mg/12,5 mg et de ceuxrecevant CoOLMETEC 40 mg/12,5 mg a montré une différence statistiquemen­tsignificative de baisse de la PAS de –2,6 mmHg en faveur de l’associationdes plus forts dosages (p=0,0255) alors que la baisse observée de la PAD étaitde –0,9 mmHg. Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA)basées sur les variations moyennes sur 24 heures, diurnes et nocturnes, de laPAD et de la PAS ont confirmé les résultats des mesures conventionnelles de lapression artérielle.

Un autre essai en double aveugle, randomisé, a comparé l’efficacité desassociations CoOLMETEC 20 mg/25 mg et CoOLMETEC 40 mg/25 mg chez les patientsdont la pression artérielle n’était pas suffisamment contrôlée après8 semaines de traitement par OLMETEC 40 mg.

Après 8 semaines de traitement par l’association, la PAS/PAD étaitsignifica­tivement diminuée de –17,1/-10,5 mmHg pour CoOLMETEC 20 mg/25 mget de –17,4/-11,2 mmHg pour CoOLMETEC 40 mg/25 mg comparativement à lamonothérapie par olmésartan médoxomil. La différence des résultats desmesures conventionnelles de la pression artérielle n’était passtatistiquement significative entre les groupes de traitement, ce qui pourraitêtre expliqué par l’effet dose-réponse linéaire des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II comme l’olmésartan médoxomil.

Cependant, une différence statistiquement et cliniquement significative enfaveur de CoOLMETEC 40 mg/25 mg comparativement à CoOLMETEC 20 mg/25 mg aété observée pour la PAS et la PAD sur 24 heures, diurnes et nocturnesen MAPA.

L’effet antihypertenseur de CoOLMETEC était identique quels que soientl’âge, le sexe et que les patients soient ou non diabétiques.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome :

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95% : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervallede confiance de 95% :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre larelation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Uneautre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE)et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont étéappariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégied’échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance 95% : 1,7–2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Olmésartan médoxomil

L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l’absorption parle tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérasesde la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolitephar­macologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartanmé­doxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’aété décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenneabsolue d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan estatteinte dans les 2 heures suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voieorale. Après administration orale d’une dose unique, la concentration­plasmatique d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction dela dose jusqu’à 80 mg.

L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l’olmésartan,celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu’en dehorsdes repas.

Le sexe du patient ne modifie pas de manière cliniquement significative lapharmacocinétique de l’olmésartan.

L’olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%).Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entrel’olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéinesplas­matiques administrés simultanément est faible, comme le confirmel’absence d’interaction cliniquement significative entre l’olmésartanmé­doxomil et la warfarine. La fixation de l’olmésartan aux cellulessanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, levolume de distribution moyen est faible (16–29 l).

Hydrochlorothiazide

Après une administration orale de l’association d’olmésartan médoxomilet d’hydrochlorot­hiazide, le pic de concentration del’hydrochlo­rothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après laprise. L’hydrochlorot­hiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) etle volume apparent de distribution est de 0,83–1,14 l/kg.

Olmésartan médoxomil

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19%) est relativement lentepar rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration oraleunique d’olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de laradioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heuressuivant l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur labase d’une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé quel’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et parvoie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peutêtre attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a étédétecté. Le cycle entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. La majeurepartie de l’olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, sonutilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliairesest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Après administration orale répétée, la demi-vie terminaled’éli­mination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’étatd’équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulationn’a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairancerénale est d’environ 0,5–0,7 l/h et est indépendante de la dose.

Hydrochlorothi­azide:

L’hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé chez l’homme. Il estpresque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures.La clairance rénale est d’environ 250–300 ml/min. La demi-vie terminaled’éli­mination est de 10–15 heures.

CoOLMETEC

La biodisponibilité systémique de l’hydrochlorot­hiazide est réduited’environ 20% en cas d’association à l’olmésartan médoxomil, mais cettefaible diminution n’a pas de conséquence clinique significative. Lesparamètres pharmacocinétiques de l’olmésartan médoxomil ne sont pasmodifiés par l’association à l’hydrochlorot­hiazide.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients hypertendus, à l’état d’équilibre, l’aire sous lacourbe (AUC) de l’olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgés(65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) parrapport aux sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Des données limitées suggèrent que la clairance systémique del’hydrochlo­rothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sainsque chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sainsjeunes.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUC de l’olmésartan àl’état d’équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chezles patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère,par rapport aux volontaires sains (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologiemaximale d’olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en une prise. Chezles patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), l’utilisation d’olmésartan médoxomil estdéconseillée.

La demi-vie de l’hydrochlorot­hiazide est augmentée chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Après administration orale unique, les valeurs de l’AUC de l’olmésartansont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatiquemodérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures aprèsl’adminis­tration, la fraction libre d’olmésartan est respectivement de0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatiquemodérée. Après administration répétée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée, l’AUC moyenne de l’olmésartan est encoreaugmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes deCmax de l’olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques etchez les volontaires sains.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologieinitiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en uneprise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en une prise parjour. L’olmésartan médoxomil n’a pas été évalué chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

L’insuffisance hépatique n’a pas d’influence significative sur lesparamètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorot­hiazide.

Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné unediminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39% de l’AUC del’olmésartan. Des réductions moindres, de 4 % et 15 % de la Cmax et del’AUC respectivement, ont été observées lorsque l’olmésartan médoxomilétait administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vied’élimination de l’olmésartan était réduite de 50 – 52 %,indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ouantérieure de 4 heures à l’administration de chlorhydrate de colesevelam(voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de l’association olmésartan médoxomil/hydrochlo­rothiazidea été évaluée dans des études de toxicité après administration orale àdoses réitérées (6 mois) chez le rat et le chien.

Comme pour chaque substance prise individuellement et les autres produits decette classe, la toxicité de l’association s’exerce principalement sur lerein. L’association olmésartan médoxomil/hydrochlo­rothiazide induit desmodifications de la fonction rénale (augmentation de l’urémie et de lacréatininémie). De fortes doses sont à l’origine de dégénérescence et derégénération tubulaires rénales chez le rat et le chien. Ceci estprobablement en relation avec des modifications des paramètres hémodynamiques­rénaux (diminution de la perfusion rénale liée à l’hypotension rénaleavec hypoxie et dégénérescence cellulaire tubulaires). De plus, cetteassociation provoque une diminution des cellules de la lignée rouge sanguine(éryt­hrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution du poids ducœur chez le rat.

Ces effets ont également été décrits avec les autres antagonistes desrécepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Cecirésulterait de l’action pharmacologique de fortes doses d’olmésartanmé­doxomil et semble ne pas être applicable à l’homme aux dosesthérapeutiques recommandées.

Les études de génotoxicité de l’olmésartan médoxomil et del’hydrochlo­rothiazide, utilisés seuls ou en association, n’ont pasmontré d’activité génotoxique cliniquement significative.

Le potentiel carcinogène de l’association olmésartanmédo­xomil/hydrochlo­rothiazide n’a pas été étudié, étant donné qu’iln’a pas été mis en évidence d’effet carcinogène de chacun des composantsdans les conditions normales d’utilisation.

Il n’a pas été mis en évidence de tératogénicité chez la souris et lerat traités par l’association olmésartan médoxomil/hydrochlo­rothiazide.Com­me avec les autres ARAII, une toxicité fœtale a été observée chez le rataprès traitement par l’association olmésartanmédo­xomil/hydrochlo­rothiazide pendant la grossesse. Ceci a été objectivépar une diminution significative du poids des fœtus (voir rubriques4.3 et 4­.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Hydroxypropyl­cellulose faiblement substituée

Hydroxypropyl­cellulose

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Talc

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 × 28 et 10 × 30 compriméspe­lliculés sous plaquettes (Polyamide laminé/Alumini­um/PVC/Alumini­um).

10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes individuelles(Po­lyamide laminé/Alumini­um/PVC/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DAIICHI SANKYO FRANCE SAS

1 RUE EUGENE ET ARMAND PEUGEOT

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 350 245 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamidelami­né/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 350 246 9 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Polyamidelami­né/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 576 794 7 7 : 50 comprimés sous plaquettes individuelles(Po­lyamide laminé/Alumini­um/PVC/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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