DASATINIB EG 70 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DASATINIB EG 70 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dasatinib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......70 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 97 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé contient 3 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, biconvexe, rond, comportant lamention « 70 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse, et mesurant8,9 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DASATINIB EG est indiqué chez des patients adultes atteints de :

· leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+) en cas de résistance ouintolérance à un traitement antérieur.

DASATINIB EG est indiqué chez des patients pédiatriques atteints de :

· Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée enassociation avec de la chimiothérapie

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans lediagnostic et le traitement des leucémies.

Patients adultes

La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+ est de 140 mg une foispar jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (LAL Ph+)

La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction dupoids (tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par joursous la forme de DASATINIB EG, comprimé pelliculé ou d’une poudre poursuspension buvable (voir le Résumé des Caractéristiques Produit pourDasatinib, poudre pour suspension buvable). La posologie doit être recalculéetous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souventsi nécessaire. Le comprimé n’est pas recommandé chez les patients de moinsde 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez cespatients. Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandéesselon la réponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée detraitement par DASATINIB EG chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'estdisponible.

DASANTINIB comprimé et DASATINIB poudre pour suspension ne sont pasbioéquivalents. Les patients pouvant avaler des comprimés et souhaitant passerdu dasatinib en poudre pour suspension buvable au DASATINIB EG, comprimépelliculé, ou les patients ne pouvant pas avaler des comprimés et souhaitantpasser à la suspension buvable, peuvent le faire, sous réserve que lesrecommandations relatives à la posologie soient suivies.

La posologie quotidienne initiale de DASATINIB EG, comprimé recommandéechez les patients pédiatriques est indiquée dans le tableau 1.

Durée du traitement

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patientsadultes atteints de LALA Ph+ était poursuivi jusqu'à progression de la maladieou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l’issue de la maladieà long terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique[in­cluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponsemoléculaire majeure (RMM) et une RM 4.5] n'a pas été étudié.

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ était administré en continu et associé àdes cures successives de chimiothérapie, pendant une durée maximale de 2 ans.Chez les patients qui reçoivent ensuite une greffe de cellules souches, ledasatinib peut être administré pendant une année supplémentaire après latransplantation.

Pour atteindre la posologie recommandée, DASATINIB EG est disponible encomprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg eten poudre pour suspension buvable. Une augmentation ou une réduction de doseest recommandée en fonction de la réponse et de la tolérance autraitement.

Augmentation de la posologie

Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints deLAL Ph+, des augmentations de dose à 180 mg une fois par jour (LAL Ph+)étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponsehémato­logique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.

Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Myélosuppression

Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité unarrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, lerecours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges étaitnécessaire. Pour les myélosupressions persistantes, le recours aux facteurs decroissance hématopoïétiques était nécessaire.

Les recommandations relatives aux adaptations de la posologie chez l’adultesont résumées dans le tableau 2. .Les recommandations pour les patientspédia­triques atteints de LAL Ph+ traités en association avec unechimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après le tableau.

Tableau 2 : Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et dethrombocytopénie

PNN : polynucléaires neutrophiles

Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modificationpo­sologique n’est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter deplus de 14 jours la cure de traitement suivante, le dasatinib doit êtreinterrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si laneutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitementsuivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelleosseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et lepourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, letraitement par dasatinib doit être interrompu jusqu’à PNN > 500/μL(0,5 × 109/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dosecomplète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise dutraitement par dasatinib pourra être envisagée.

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré degrade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'àrésolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Letraitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirablesurvient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agitd'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirablegrave extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doitêtre interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Le traitementpeut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite enfonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pour les patientsatteintsde LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction deposologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire,une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 50 mg une foispar jour. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ présentant deseffets indésirables extra hématologiques, une réduction d’un niveau de dosede la posologie doit être suivi, si nécessaire, selon les recommandation­srelatives à la réduction posologique pour les effets indésirableshé­matologiques décrits ci-dessus.

Epanchement pleural

En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit êtreinterrompu jusqu'au moment où le patient est asymptomatique ou a retrouvé sonétat d'origine. Si l'épisode ne s'améliore pas après environ une semaine, untraitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisationcon­comitante des deux doit être envisagé (voir rubriques 4.4 et 4.8). Suiteà la résolution du premier épisode, la reprise du dasatinib à la même dosedoit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode ultérieur, lareprise du dasatinib avec une posologie inférieure doit être envisagée. Suiteà la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peutêtre repris d'une manière appropriée à une posologie réduite selon lasévérité initiale de l'effet indésirable.

Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus depamplemousse avec du dasatinib doit être évitée (voir rubrique 4.5). Dans lamesure du possible, il faut choisir un autre médicament concomitant sanspotentiel d’inhibition enzymatique ou avec un potentiel d’inhibitionen­zymatique minimal. Si le dasatinib doit être administré avec un puissantinhibiteur du CYP3A4, envisagez de réduire la dose à :

· 40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib140 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib100 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib70 mg, comprimé.

Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de dasatinib,envisagez d’interrompre la dose de dasatinib jusqu’à l’arrêt del’inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose inférieure avec laformulation en poudre pour suspension buvable (voir Résumé desCaractéristiques du Produit dasatinib poudre pour suspension buvable). Avant laréinstauration du dasatinib, prévoyez une période d'élimination d’environ1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.

Ces doses réduites de dasatinib devraient ajuster l’aire sous la courbe(ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnéeclinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patientsrecevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où le dasatinibn’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissantdu CYP3A4 doit être arrêté ou le dasatinib doit être interrompu jusqu’àl’arrêt de l’inhibiteur. Avant d’augmenter la dose de dasatinib,prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêtde l’inhibiteur.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquementsig­nificative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de laposologie n’est recommandée chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère dela fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initialerecom­mandée. Cependant, le dasatinib doit être utilisé avec précaution chezles patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patientsprésentant une diminution de la fonction rénale. Dans la mesure où laclairance rénale du dasatinib et de ses métabolites est < 4 %, unediminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pasattendue.

DASATINIB EG doit être administré par voie orale.

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés oumâchés afin de préserver la constance du dosage et minimiser les risquesd'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les compriméspelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition des patientsrecevant un comprimé délité est plus faible que chez ceux qui avalent uncomprimé tel quel. Dasatinib poudre pour suspension buvable est égalementdisponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ ne pouvant pasavaler de comprimés.

Dasatinib EG peut être pris pendant ou en dehors des repas et doiventl'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir. Dasatinib EG nedoit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir larubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4.Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autresmédicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par leCYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurspu­issants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs duCYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,phé­nobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericumper­foratum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manièresubstan­tielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter lerisque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dudasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront êtrechoisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourraitaugmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat duCYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole,ter­fénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes del'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique H2 (exemple: famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple : oméprazole) oud'hydroxyde d'aluminium/hy­droxyde de magnésium peut réduire l'exposition audasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons nesont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/oud'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique 4.5).

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique en doseunique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévèrede la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologieinitiale recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Etant donné les limites decette étude, le dasatinib doit être administré avec précaution chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique.

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénieset des thrombocytopénies. Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formule sanguine(NFS) doivent être effectuées une fois par semaine durant les deux premiersmois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Les cas demyélosuppression sont généralement réversibles et le plus souvent pris encharge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose Chezles patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib enassociation à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant dedébuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique.Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent êtreeffectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Accidents hémorragiques

La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitementchez ces patients ont été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4(voir rubrique 4.8). De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effetréversible du traitement par dasatinib sur l'activation des plaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant untraitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou paranticoagulants.

Rétention hydrique

Le dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans les étudescliniques menées chez des patients atteints LAL Ph+ recevant du dasatinib à ladose recommandée (n=304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont étérapportées chez 8% des patients, incluant des épanchements pleuraux etpéricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7% et 1% despatients. Chez ces patients, des oedèmes pulmonaires ainsi que deshypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1%des patients.

Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural,tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par desradiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuventnécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effetsindésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en chargepar des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes destéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les patients âgés de 65 ans etplus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles dedévelopper un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchementpé­ricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent êtreétroitement surveillés.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8). Dans ces cas,l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, ycompris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes demaladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Uneéchographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement cheztout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit êtreenvisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaireou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigueaprès instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent êtrerecherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ouinfiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en chargedes effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose dedasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cetteévaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucuneamélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnosticd'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre lesrecommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doitêtre arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec lesrecommandations. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique aété observée après arrêt du traitement chez les patients traités pardasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que le dasatinib peut potentiellemen­tentraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque(inter­valle QT) (voir rubrique 5.3). Chez 865 patients atteints de leucémietraités par dasatinib dans les essais cliniques de phase II, les variationsmoyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant laméthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; la valeur maximale dela limite supérieure des intervalles de confiance à 95 % des variationsmoyennes était < 7 msec (voir rubrique 4.8).

Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatinib ayant reçu du dasatinib dans les études cliniques, 15(1 %) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effetindésirable. Vingt et un de ces patients (1 %) ont eu un QTcF >500 msec.

Le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patientsprésentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc.Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie,les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, lespatients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicamentssus­ceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patientsayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines élevées. L'hypokaliémieet l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration dudasatinib.

Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez519 patients, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure.Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaqueconges­tive/dysfoncti­onnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie,palpi­tations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y comprisd’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib.Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patientsprésentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque.Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension,hy­perlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (parexemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée desartères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ousymptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleursde poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseilléaux médecins d'arrêter l'administration du dasatinib et d’envisager lanécessité d’un traitement alternatif. Après résolution, une évaluationfon­ctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib. Letraitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en casd'effets indésirables légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologieinférieure en cas d'effets indésirables sévères (≥ grade 3) (voir rubrique4.2). Les patients poursuivant le traitement doivent être soumis à unesurveillance périodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ouimportantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à unemicroangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportéspour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques oucliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité pardasatinib, le traitement par dasatinib doit être interrompu et une évaluationappro­fondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorpsanti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, letraitement par dasatinib ne doit pas être repris.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteursde la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers uneinsuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant unetransplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infectionpar le VHB avant l’initiation d’un traitement par dasatinib. Un médecinspécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration dutraitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (ycompris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont lasérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHBdoivent être étroitement suivis tout au long du traitement par dasatinib etplusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Effets sur la croissance et le développement chez les patientspédia­triques

Dans les essais pédiatriques du dasatinib en association avec unechimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellementdi­agnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événementsindé­sirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et audéveloppement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était uneostéopénie de grade 1.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro montrent que le dasatinib est un substrat du CYP3A4.L'utili­sation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substancespuissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole,é­rythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus depamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chezles patients recevant du dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteurpuissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison du dasatinib auxprotéines plasmatiques est approximativement de 96 % sur la base desexpériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction du dasatinibavec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altérationde cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.

L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne,le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC(aire sous la courbe) de dasatinib de 82 %. D'autres médicaments inducteurs duCYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbitalou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connusous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme etdiminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. En conséquence,l'u­tilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4,n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine oud'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternativesen­traînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées.L’u­tilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4,est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devrait diminuerd’environ 25% avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui estpeu susceptible d’être cliniquement significatif.

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de pompe à protons

Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par desantihistami­niques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple :famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans uneétude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration defamotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'expositionau dasatinib de 61 %. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administrati­ond'une dose unique de 100 mg de dasatinib, 22 heures après administration de40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASCdu dasatinib de 43 % et la Cmax du dasatinib de 42 %. L'utilisation­d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 oudes inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par dasatinib(voir rubrique 4.4).

Antiacides

Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib estpH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’antiacidesà base d'hydroxyde d'aluminium/d'hy­droxyde de magnésium avec le dasatinib aréduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55 % et la Cmax de 58 %.Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant unedose unique de dasatinib, aucun changement significatif de la concentration oude l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par conséquent, lesantiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heuresaprès la prise du dasatinib (voir rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peutaugmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujetssains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la Cmax dela simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20 % et 37 % respectivement. Onne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétéesde dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir unfaible index thérapeutique (exemple : astémizole, terfénadine, cisapride,pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine,di­hydroergotami­ne]) doivent être administrés avec précaution chez lespatients recevant dasatinib (voir rubrique 4.4).

Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec lessubstrats du CYP2C8, tels les glitazones.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doiventutiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’Homme, le dasatinib estsuspecté de provoquer des malformations congénitales incluant desmalformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur lefœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

DASATINIB EG ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf sil'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib. SiDASATINIB EG est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informéedu risque potentiel pour le fœtus.

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ouanimal sont limitées/insuf­fisantes. Les données physico-chimiques et lesdonnées pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles orientent vers uneexcrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfantallaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement parDASATINIB EG.

Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâleset femelles n’a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voirrubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé devraientinformer les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effetséventuels du dasatinib sur la fertilité, notamment sur l’éventualité de lapréservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le dasatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés depotentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une visionfloue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attentionparti­culière en cas de conduite de véhicule ou d’utilisation de machines estrecommandée.

4.8. Effets indésirables

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au dasatinib , enmonothérapie, à toutes les doses évaluées dans les études cliniques(N=2 900), dont 2 388 patients adultes atteints de LAL Ph+ résistants ouintolérants à l'imatinib , et 188 patients pédiatriques.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+, la durée médiane dutraitement par dasatinib a été de 19,2 mois (de 0 à 93,2 mois). Chez lespatients adultes atteints de LAL Ph+, la durée médiane du traitement pardasatinib a été de 6.2 mois (de 0 à 93,2 mois). Parmi les 188 patientsinclus dans les études pédiatriques, la durée médiane du traitement étaitde 26.3 mois (intervalle de 0 à 99.6 mois).

La majorité des patients traités par dasatinib ont présenté des effetsindésirables au cours du traitement. Dans la population totale des2 712 patients adultes traités par dasatinib, 520 (19 %) ont présenté deseffets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ontété observés chez les patients ayant participé aux études cliniques portantsur le dasatinib en monothérapie dans les études cliniques et lors du suivipost-commercialisation (tableau 3). Ces effets sont présentés par classe desystèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies commesuit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) :fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéespost-commercialisation disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Table 3 : Résumé tabulé des effets indésirables

a Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation del'appétit.

b Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral,hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne,ac­cident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdi­enne,hématome sous-dural et hémorragie sous-durale.

c Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionne­mentventricula­ire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionne­mentventricula­ire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë,insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive,car­diomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique,di­minution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire,in­suffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite ethypokinésie ventriculaire.

d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du systèmenerveux central ; ces effets indésirables sont reportés dans la classe desystèmes d’organes des affections gastro-intestinales et des affections dusystème nerveux respectivement.

e Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythèmepolymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital,rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriasis pustuleux, rash, rashérythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rashmaculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rashvésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanéetoxique, urticaire vésiculeux et rash vasculitique.

f Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ontété rapportés. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirablescutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux médicamentscon­comitants.

g Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l’arrêt dutraitement

h Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les étudespédiatriques.

i Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.

j Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème despaupières, œdème du visage, des lèvres, œdème maculaire, œdème buccal,œdème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.

k Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal,œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème, œdème dû à unemaladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une procédure,œdème viscéral.

l Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdèmegénital, œdème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum,gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.

* Pour plus de précisions, voir section « Description d'effetsindési­rables sélectionnés »

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénieset des thrombocytopénies.

Hémorragie

Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant despétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont étérapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).

Rétention hydrique

Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdèmepulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficielpeuvent être décrits sous le terme général de « rétention hydrique ».Dans une étude, après un minimum de 60 mois de suivi, les effetsindésirables de rétention hydrique liés au traitement par dasatinibincluaient : épanchement pleural (28 %), œdème superficiel (14 %),hypertension pulmonaire (5 %), œdème généralisé (4 %), et épanchementpé­ricardique (4 %). Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionne­mentcardiaque et un œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % despatients.

Le taux cumulé d’épanchement pleural (tous grades) lié au traitement pardasatinib au cours du temps a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois,19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total de46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleurauxrécurrents. Dix-sept patients ont présenté 2 effets indésirables distincts,6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effetsindési­rables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchementsple­uraux.

Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou2 lié au traitement par dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à299 semaines). Moins de 10 % des patients avec un épanchement pleural ontprésenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés autraitement par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchementpleural de grade ≥ 3 lié au traitement par dasatinib a été de175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des épanchementsple­uraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours(~40 semaines).

Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris encharge par une interruption du traitement par dasatinib, l'utilisation dediurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir rubriques 4.2 et4.4). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchementsple­uraux liés au traitement (n = 73), 45 (62 %) ont interrompu le traitement,et 30 (41 %) ont eu des réductions de doses. En outre, 34 (47 %) ont reçudes diurétiques, 23 (32 %) ont reçu des corticoïdes et 20 (27 %) ont reçuà la fois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12 %) ont subiune thoracocentèse thérapeutique.

Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitementen raison d'un épanchement pleural lié au médicament. Les épanchementsple­uraux n'ont pas affecté la capacité des patients à obtenir une réponse.Parmi les patients traités par dasatinib présentant un épanchement pleural,96 % ont obtenu une RCyCc, 82 % ont obtenu une RMM et 50 % ont obtenu uneRM4.5 malgré des interruptions ou des ajustements de dose.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaireconfirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés enassociation avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP a étérapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plusd'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant letraitement par dasatinib prenaient souvent des médicaments concomitants ouprésentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreusesous-jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique aété observée après arrêt du traitement chez les patients traités pardasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Dans cinq études de phase II chez des patients résistants ou intolérantsà un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initialeet pendant le traitement ont été obtenus à des moments préétablis et lus defaçon centralisée pour 865 patients recevant du dasatinib à 70 mg deux foispar jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon laméthode de Fridericia. A tous les points suivant l'administration au jour 8,les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeursinitiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles deconfiance à 95 % étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistantsou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par dasatiniblors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapportéen tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1 %). Vingt et un patients(1 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voirrubrique 4.4).

Effets indésirables cardiaques

Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents demaladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ousymptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évaluéset traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL.Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou unehépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issuea été fatale (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose, la durée médiane detraitement a été de 3 mois pour les patients atteints de LAL Ph+. Les effetsindésirables sélectionnés, qui ont été rapportés avec la dose initialerecommandée de 140 mg une fois par jour sont présentés dans le tableau4. Une dose de 70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dosede 140 mg une fois par jour a montré un profil d'efficacité comparable àcelui de la dose de 70 mg deux fois par jour, mais un profil de tolérance plusfavorable.

Tableau 4 : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude dephase III d'optimisation de dose a

a Résultats de l’étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dansla population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une fois parjour (n = 304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.

b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque,insuf­fisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive,dys­fonctionnement diastolique, diminution de la fraction d’éjectionven­triculaire, et insuffisance ventriculaire.

De plus, le dasatinib a été administré en association avec unechimiothérapie dans deux études menées auprès de 161 patients pédiatriquesat­teints d’une LAL Ph+. Dans l’étude pivot, 106 patients pédiatriques ontreçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schémaposologique continu. Dans l’étude support, sur 55 patients pédiatriques,35 ont reçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie dans unschéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d’une àdeux semaines sans traitement), et 20 patients ont reçu du dasatinib enassociation avec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Parmiles 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par le dasatinibselon un schéma posologique continu, la durée médiane du traitement était de23.6 mois (intervalle de 1.4 à 33 mois).

Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ recevant letraitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1.6%) ontprésenté des effets indésirables entrainant l’arrêt du traitement. Leseffets indésirables rapportés à une fréquence ≥ 10% dans ces deux étudespédiatriques chez des patients recevant le traitement selon un schémaposologique continu sont présentés dans le tableau 5. Il est à noter quel’épanchement pleural a été rapporté chez 7 patients (5.6%) de ce groupe,et n’est donc pas inclus dans le tableau.

a dans l’étude pivot, sur un total de 106 patients, 24 patients ont prisla poudre pour suspension orale au moins une fois, dont 8 ayant prisexclusivement la formulation en poudre pour suspension orale

Anomalies des paramètres biologiques

Hématologie

Dans les études cliniques, les anomalies biologiques suivantes de grade3 et 4 ont été rapportées chez des patients prenant du dasatinib :neutropénie, thrombocytopénie et anémie

Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4,le retour à la normale est généralement survenu après de brèvesinterruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif dutraitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi letraitement sans récidive d’autres signes de myélosuppression.

Biochimie

Dans une étude, après un minimum de 12 mois de suivi, des casd'hypophos­phatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4 % despatients traités par dasatinib, et des augmentations des transaminases, decréatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤1 % des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatifd'hy­pophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7 %, d'augmentation decréatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1 %, d'augmentationdes transaminases est resté à 1 %. Les anomalies portant sur ces paramètresbiochi­miques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par dasatinib.

Suivi à 2 ans

Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou4 ont été rapportées chez 1 % à 7% des patients atteints de LAL Ph+. Cetévénement a été habituellement traité par réduction de dose ou parinterruption de traitement. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dosedans le traitement de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou debilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 à 5 % des patientsdans tous les groupes de traitement.

Environ 5 % des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémienormale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durantl'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie n'était pas associéeà des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie degrade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentati­onorale en calcium.

Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et4 ont été rapportées chez les patients atteints de LAL Ph+.

Le profil de tolérance du dasatinib administré en association avec unechimiothérapie chez les patients pédiatriques d’une LAL Ph+ était cohérentavec le profil de tolérance connu du dasatinib chez l’adulte et avec leseffets attendus de la chimiothérapie, à l’exception du taux d’épanchementple­ural inférieur chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes.

Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomaliesbi­ologiques étaient cohérents avec le profil connu de paramètres biologiqueschez l’adulte, dans le contexte d’un patient atteint d’une leucémieaiguë recevant une chimiothérapie.

Bien que le profil de tolérance du dasatinib dans la population âgée soitsimilaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 anset plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés telsque fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragiegastro-intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plussusceptibles de développer des effets indésirables moins fréquemmentrap­portés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses,é­panchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids,et ils doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques selimitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jourpendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ontdéveloppé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenuque le dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voirrubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la doserecommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression etun traitement symptomatique approprié doit être donné.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques, inhibiteurs desprotéines kinases, code ATC : L01EA02.

Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de lafamille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont lec-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Ledasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à desconcentrations sub-nanomolaires de 0,6–0,8 nM. Il se lie aussi bien à laforme active qu’à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.

In vitro, le dasatinib est actif sur différentes lignées cellulairesle­ucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib. Ces études non cliniquesont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à l'imatinibpro­voquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de lakinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquantles kinases de la famille SRC (LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR («Multi Drug Resistance »). De plus, le dasatinib inhibe les kinases de lafamille SRC à une concentration subnanomolaire.

Dans l'étude de phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiquesont été observées les LAL Ph+ chez les premiers patients traités et suivijusqu’à 27 mois. Ces réponses ont été durables dans les LAL Ph+.

L'efficacité du dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologiqueou cytogénétique.

La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent unepreuve supplémentaire du bénéfice clinique du dasatinib.

Au total, 2 712 patients ont été inclus dans les essais cliniques dont23% étaient âgés de ≥ 65 ans et 5% de ≥ 75 ans.

LAL Ph+

Une étude en ouvert, bras unique, multicentrique a été menée chez despatients atteints de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitementantérieur par imatinib.. 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu dudasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et2 intolérants à l’imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et ledébut du traitement était de 18 mois. La durée médiane du traitement pardasatinib a été de 3 mois avec 7 % de patients traités pendant >24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble despatients traités avec une RCyC) était de 52 % à 24 mois. Des résultatscomplé­mentaires d'efficacité sont présentés dans le tableau 6. On note quedes réponses hématologiques majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement (en55 jours pour la première administration de dasatinib pour les patientsatteints de LAL Ph+).

Tableau 6 : Efficacité du dasatinib dans les études cliniques de phase IIà bras uniquea

Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisantune dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la doseinitiale recommandée.

a Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critèresprimaires.

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure : (RHMa) = RéponseHémato­logique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL)

RHC (LAL Ph+) : numération leucocytaire ≤ LSN, PN (polynucléaires­neutrophiles) ≥ 1 000/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, absence de blaste oude promyélocyte dans le sang périphérique, blastes médullaires ≤ 5 %,myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophilescir­culants dans le sang périphérique < 20 % et absence de toutelocalisation extramédullaire.

NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC maisPN ≥ 500/mm3 et < 1 000/mm3, et plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤100 000/mm3.

c Critère de réponse cytogénétique : complète (0 % de métaphases Ph+)ou partielle (> 0 % – 35 %). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM)(0 % – 35 %) associant les réponses complète et partielle.

IC = intervalle de confiance ; LSN = limite supérieure de la normale

L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinibn’a pas été complètement évalué.

Etude clinique de phase III chez les patients atteints de LAL Ph+ etrésistants ou intolérants à l'imatinib

Des études randomisées, en ouvert, ont été menées afin d'évaluerl'ef­ficacité du dasatinib administré une fois par jour comparé à uneadministration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sontbasés sur un suivi minimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitementpar dasatinib.

Etude 1

Dans l'étude LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa. Un total de611 patients ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une foispar jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement étaitapproxima­tivement de 6 mois (intervalle 0,03–31 mois).

Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour adémontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schémadeux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8 % ; intervalle deconfiance [-7,1 % – 8,7 %]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois parjour a démontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance. Lestaux de réponse sont présentés dans le tableau 7

Tableau 7 : Efficacité du dasatinib dans l'étude de phase IIId'optimisation de dose : LAL Ph+ (résultats à 2 ans)a

a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg unefois par jour (voir rubrique 4.2).

b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirméesaprès 4 semaines) : Réponse hématologique majeure (RHMa) = réponsehémato­logique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1 000/mm3, plaquettes ≥100 000/mm3, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sangpériphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5 %, myélocytes plusmétamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles dans le sangpériphérique < 20 %, et pas d'envahissement extra-médullaire.

NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm3 et <1 000/mm3, ou plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤ 100 000/mm3.

c RCyM associe les réponses complète (0 % Ph+ en métaphase) et partielle(> 0 %-35 %)

IC = Intervalle de Confiance LSS : limite supérieure de la normale

Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois parjour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois ; la médiane de SSP étaitde 4 mois et la médiane de survie globale était de 7 mois.

L’efficacité du dasatinib en association à une chimiothérapie a étéévaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plusd’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée,portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patientspé­diatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu dudasatinib à une dose quotidienne de 60mg/m² selon un schéma posologiquecontinu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapi­e.Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moinsune fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre poursuspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celleutilisée dans l’essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avecplusieurs agents chimiothérape­utiques standards). Le principal critèred’évaluation de l’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à3 ans qui était de 65.5% (55,5 ; 73,7).

Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué parréarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tousles patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayantdes évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4%. Les taux deMRD négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés parcytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez229 adultes sains et chez 84 patients.

Le dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administratio­norale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Aprèsadministration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) estapproximati­vement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour desposologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenneglobale du dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez lespatients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mgde dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé uneaugmentation de 14 % de l'ASC moyenne du dasatinib. L'absorption d'un repaspauvre en graisses 30 minutes avant l'administration du dasatinib a entraînéune augmentation moyenne de 21 % de l'ASC du dasatinib. Les effets de la prisealimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pas cliniquementsig­nificatifs.

Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparentimportant (2 505 L), coefficient de variation (CV%93%), suggérant que lemédicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. A desconcentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison auxprotéines plasmatiques était de 96 % approximativement sur la based'expériences in vitro.

Le dasatinib est fortement métabolisé chez l'Homme par de multiples enzymesimpliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayantreçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au 14C, le dasatinib sous formeinchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma.Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent queles métabolites de dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans lapharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable dumétabolisme du dasatinib.

La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. Laclairance orale apparente moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3%).

L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partiesous forme de métabolites. Après une dose orale unique de dasatinib marqué au14C, approximativement 89 % de la dose a été éliminée dans les 10 jours,4 % et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans lesurines et les fèces. Le dasatinib sous forme inchangée représenteres­pectivement 0,1 % et 19 % de la dose dans les urines et les fèces, lereste étant éliminé sous forme de métabolites.

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dudasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteintsd’insuf­fisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dosede 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib.La Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ontdiminué de 47 % et 8 % respectivement chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonctionhépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère, la Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mgont diminué de 43 % et 28 %, respectivement, comparativement aux sujets ayantune fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patientspé­diatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides (72 ayant reçu laformulation en comprimés et 32 ayant reçu la poudre pour suspensionbuvable).

La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a étéévaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurssolides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allantde 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois parjour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent quele dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures àtravers tous les niveaux de doses et de groupes d’âges. La PK du dasatinib amontré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l’expositionliée à la dose observée chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas eu dedifférence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et lesadolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF)normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants etles adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur unmodèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que larecommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour lecomprimé, dans la rubrique 4.2, devrait fournir une exposition similaire àcelle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2. Ces données doivent êtreprises en compte si des patients doivent passer du comprimé à la poudre poursuspension buvable, ou vice-versa.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance préclinique du dasatinib a été évalué dans unensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe etle lapin.

Les principales toxicités sont survenues dans les systèmesgastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicitégastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestinayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes àmodérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées demodifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont étéobservés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïdes'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglionslympha­tiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids desorganes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-intestinal,hé­matopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt dutraitement.

Des modifications rénales ont été observées chez les singes traitéspendant une période allant jusqu’à 9 mois, et se sont limitées à uneaugmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont étéobservées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez lesinge, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétéeschez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibél'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement invivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.

L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinjesuggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire­cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo surdes singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas étéconstaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondesde l'ECG.

Le dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro surles cellules bactériennes (test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans letest du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Le dasatinib a montré unpouvoir clastogène in vitro sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois(OHC) en division.

Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développementem­bryonnaire précoce chez le rat, le dasatinib n'a pas affecté la fertilitédes mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à desniveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les étudesde développement embryo-fœtal, le dasatinib a également induit chez le ratune létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille desportées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin.Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicitématernelle indiquant que le dasatinib est un toxique sélectif de lareproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement del'organogenèse.

Chez la souris, l'immunosuppression induite par le dasatinib était liée àla dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/oudes changements du schéma thérapeutique. Le dasatinib a montré in vitro unpotentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans desfibroblastes de souris. Le dasatinib est considéré comme non-phototoxique invivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, àdes expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'Homme après uneadministration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses dedasatinib à 0,3, 1 et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats parvoie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveauplasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'Homme auxdoses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Uneaugmentation statistiquement significative de la fréquence groupée descarcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utéruschez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostatechez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinencede ces données chez l'Homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté, croscarmellose­sodique, hydroxypropyl­cellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage du comprimé :

Poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), talc (E553b),monos­téarate de glycéryle (E471), laurilsulfate de sodium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'une fermeture «sécurité enfant » en polypropylène (PP) et d’une cartouche en plastique(PEHD) contenant du gel de silice.

Boîte contenant 60 × 1 ou 100 × 1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires.

Boîte contenant un flacon de 60 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les comprimés pelliculés sont constitués d'un comprimé noyau entouréd'un film pelliculé visant à éviter que les professionnels de santé soientexposés à la substance active. Cependant, les professionnels de santé doiventporter des gants de chimiothérapie jetables, dans le cas où les compriméspelliculés sont involontairement écrasés ou cassés, ceci de manière àminimiser les risques d'exposition dermique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 798 6 4 : Comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 60×1.

· 34009 301 798 7 1 : Comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avecfermeture de sécurité-enfant (PP) ; boîte de 60.

· 34009 550 646 3 3 : Comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 100×1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes enoncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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