FLUVOXAMINE ARROW 100 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVOXAMINE ARROW 100 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate de fluvoxamine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Episode dépressif majeur.

· Troubles obsessionnels compulsifs (TOC).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

La posologie recommandée est de 100 mg par jour. Le traitement seradébuté à la dose de 50 mg ou 100 mg, en une prise le soir. La posologiedoit être revue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 premièressemaines de traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Bienqu'il existe un risque plus élevé d'effets indésirables à des dosessupérieures, et en cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines à ladose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentationpro­gressive de dose jusqu'à un maximum de 300 mg par jour (voir rubrique 5.1).Des doses allant jusqu'à 150 mg peuvent être administrées en une seuleprise, de préférence le soir. Si la dose totale journalière est supérieureà 150 mg une répartition en deux ou trois prises est conseillée. Lesajustements posologiques doivent être faits avec prudence et adaptés au caspar cas pour maintenir le patient à la posologie minimale efficace.

Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition dessymptômes.

Population pédiatrique

FLUVOXAMINE ARROW est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans pour le traitement de l'épisode dépressif majeur.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de de la fluvoxamine n'ont pas étédémontrées dans cette population pour le traitement de l'épisode dépressifmajeur (voir rubrique 4.4).

Adulte

La posologie recommandée est comprise entre 100 et 300 mg par jour. Letraitement sera débuté à la dose de 50 mg par jour. Bien qu'il existe unrisque plus élevé d'effets indésirables à des doses supérieures, et en casde réponse insuffisante après plusieurs semaines à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive dedose jusqu'à un maximum de 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Des dosesallant jusqu'à 150 mg peuvent être administrées en une seule prise, depréférence le soir.

Si la dose totale journalière est supérieure à 150 mg, une répartitionen deux ou trois prises est conseillée. En cas de réponse thérapeutique­satisfaisante, le traitement pourra être poursuivi à une posologie adaptéeindivi­duellement.

Bien qu'aucune étude n'ait établi quelle était la durée optimale detraitement par la fluvoxamine, les TOCs constituent une pathologie chronique, etil est raisonnable d'envisager la poursuite du traitement au-delà de10 semaines chez les patients répondeurs. Les ajustements posologiques doiventêtre faits avec prudence et adaptés au cas par cas, pour maintenir le patientà la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitementdoit être réévaluée périodiquement. Certains cliniciens préconisentl'as­sociation d'une psychothérapie comportementale chez les patientsrépondeurs au traitement médicamenteux.

L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontréedans le traitement des TOCs.

Population pédiatrique

Chez l'enfant de plus de 8 ans et l'adolescent, existent des donnéeslimitées à des posologies allant jusqu'à 100 mg par jour en deux prisespendant 10 semaines. La posologie initiale est de 25 mg par jour. Elle seraaugmentée tous les 4 à 7 jours par paliers de 25 mg en fonction de latolérance jusqu'à obtention de la dose minimale efficace. La posologiemaximale chez l'enfant est de 200 mg par jour (voir rubriques 5.1 et 5.2 pourplus d’information). Si la dose totale journalière est supérieure à 50 mg,une administration en deux prises est conseillée. Si les doses des deux prisesne sont pas égales, la dose la plus importante devra être prise aucoucher.

Un arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par la fluvoxamine, la posologie doit être progressivement diminuéesur une durée d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque deréaction de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). La survenue de symptômesgênants après la diminution de dose ou à l'arrêt du traitement pourranécessiter la reprise de la dose précédemment prescrite. Le médecin pourraensuite reprendre la décroissance posologique à un rythme plus progressif.

Chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux le traitement doitêtre débuté à faible dose et une surveillance accrue est nécessaire.

Les comprimés de fluvoxamine doivent être avalés avec de l'eau sans êtrecroqués.

4.3. Contre-indications

· FLUVOXAMINE ARROW est contre-indiqué en association avec la tizanidine etles inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Le traitement par la fluvoxamine peut être débuté :

o deux semaines après l'arrêt d'un IMAO irréversible, ou ;

o le lendemain de l'arrêt d'un IMAO réversible (par exemple: moclobémide,li­nézolide).

Voir la rubrique 4.4 pour les précautions à prendre dans le casexceptionnel où le linézolide doit être pris en association avec lafluvoxamine.

Un délai d'au moins une semaine doit être respecté entre l'arrêt de lafluvoxamine et le début du traitement par un IMAO.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels FLUVOXAMINE ARROW estprescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire.

De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressifmajeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour lespatients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement.

Jeunes adultes (18 à 24 ans)

Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo surl'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurspar rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients,et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitementmédi­camenteux, particulièrement au début du traitement et lors deschangements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis dela nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique,l'ap­parition d'idées/compor­tements suicidaires et tout changement anormal ducomportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômessurve­naient.

L'utilisation de la fluvoxamine est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans, à l'exception des patients présentant destroubles obsessionnels compulsifs. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnéede tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant lacroissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Les données chez le sujet âgé ne montrent pas de différence cliniquementsig­nificative par rapport à l'adulte plus jeune en ce qui concerne lesposologies habituelles. Cependant, chez le sujet âgé, l'adaptation posologiquesera faite avec prudence et l'augmentation posologique sera plus lente.

Chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, le traitement doit êtredébuté à faible dose et une surveillance étroite est nécessaire.

Le traitement par la fluvoxamine a été rarement associé à uneaugmentation des enzymes hépatiques accompagnée généralement de symptômescliniques. Dans ce cas, le traitement doit être arrêté.

Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents,par­ticulièrement en cas d'interruption brutale (voir rubrique 4.8). Au coursdes essais cliniques, des effets indésirables ont été observés lors del'arrêt du traitement chez environ 12% des patients traités par la fluvoxamine; l'incidence chez les patients recevant un placebo est similaire. Le risque desymptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée dutraitement, la posologie et l'importance relative de la diminution de dose.

Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors de l’arrêt dutraitement incluent : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluantpares­thésies, troubles visuels et sensations à type de décharge électrique),trou­bles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation,irri­tabilité, confusion, labilité émotionnelle, maux de tête, nausées et/ouvomissements et diarrhée, hypersudation et palpitations, tremblement etanxiété (voir rubrique 4.8). Généralement, ces évènements sontd'intensité légère à modérée, mais ils peuvent être d'intensité plussévère chez certains patients. Ils surviennent généralement dans lespremiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais quelques très rares cas ontété rapportés chez des patients ayant accidentellement sauté une prise.Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs en 2 semainesmême si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2–3 mois, voireplus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de fluvoxaminesur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les besoins du patient(voir rubrique 4.2).

La fluvoxamine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant des antécédents de manie/hypomanie. La fluvoxamine doit êtrearrêtée chez tout patient entrant en phase maniaque.

L'utilisation de la fluvoxamine a été associée à l'apparitiond'a­kathisie, caractérisée par un sentiment désagréable ou pénibled'agitation, et par le besoin de bouger souvent, accompagné d'uneimpossibilité à rester assis ou debout tranquillement.

Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines detraitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation deposologie peut être préjudiciable.

Bien que les études chez l'animal n'aient pas montré de propriétéspro­convulsivantes de la fluvoxamine, ce médicament doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant des antécédents de troublesconvulsifs. La fluvoxamine doit être évitée en cas d'épilepsie instable. Lespatients présentant une épilepsie bien contrôlée doivent être étroitementsur­veillés. Le traitement par fluvoxamine doit être arrêté en cas desurvenue d'une crise convulsive ou en cas d'augmentation de la fréquence descrises.

L'apparition d'un syndrome sérotoninergique ou d'événements évoquant unsyndrome malin des neuroleptiques a été observée dans de rares cas lors d'untraitement par la fluvoxamine, notamment lors d'association avec d'autresmédicaments sérotoninergiques et/ou neuroleptiques.

Comme ces syndromes peuvent engager le pronostic vital du patient, leursurvenue impose l'arrêt du traitement par fluvoxamine (ces syndromes sontcaractérisés par la présence concomitante de symptômes tels quehyperthermie, rigidité, myoclonie, dysfonctionnement du système nerveuxautonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales, altération del'état mental incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluantvers un délire et coma) et un traitement symptomatique d’appoint doit êtreinstauré.

Dans des circonstances exceptionnelles, le linézolide (un antibiotique quiest un IMAO réversible non sélectif relativement faible) peut être donné enassociation avec la fluvoxamine sous réserve que des équipements soientdisponibles pour une observation étroite, la prise en charge d’un syndromeséroto­ninergique et le contrôle de la pression artérielle (voir rubriques4.3 et 4.5). Si des symptômes apparaissent, le médecin doit envisagerd’arrêter soit l’un soit les deux traitements.

Comme avec les autres ISRS, une hyponatrémie a été rarement rapportée etsemble réversible à l'arrêt de la fluvoxamine. Quelques cas sont sans douteà rapporter à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormoneanti­diurétique. La plupart des cas rapportés concernaient despatients âgés.

La glycémie peut être perturbée (par exemple hyperglycémie,hy­poglycémie, diminution de la tolérance au glucose), particulièrement entout début de traitement. Il peut donc être nécessaire d’adapter laposologie des médicaments antidiabétiques quand la fluvoxamine estadministrée à des patients ayant des antécédents connus de diabète.

Comme avec d’autres ISRS, une mydriase a été rapportée chez des patientstraités par fluvoxamine. Par conséquent, la fluvoxamine doit être prescriteavec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pressionintra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.

Les accidents hémorragiques suivants ont été rapportés avec les ISRS :saignements gastro-intestinaux, hémorragie gynécologique et autres saignementscutanés ou muqueux. Une attention particulière est recommandée chez lespatients prenant des ISRS, notamment chez les sujets âgés et ceux qui prennenten même temps des médicaments connus pour agir sur la fonction plaquettaire(par exemple, les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupartdes antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique, les AINS) ou lesmédicaments qui augmentent le risque de saignement ainsi que chez les patientsprésentant des antécédents de saignements ou chez les patients prédisposés(comme en cas de thrombocytopénie ou de trouble de la coagulation).

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6 et 4.8).

La fluvoxamine ne doit pas être administrée en association à laterfénadine, à l’astémizole ou au cisapride, car l’augmentation­résultante des concentrations plasmatiques de ces trois médicaments majore lerisque d’allongement de l’intervalle QT/Torsade de Pointes.

En l'absence d'expérience clinique, une attention particulière estrecommandée en cas de post-infarctus du myocarde immédiat.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale,incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyseépider­mique toxique ont été rapportées en association avec la fluvoxamine(voir rubrique 4.8). Il semble que le patient est à haut risque de développerces réactions en début de traitement. Si des réactions cutanéesappara­issent, la fluvoxamine doit être arrêtée immédiatement et le patientdoit être étroitement surveillé.

En raison d'une expérience clinique limitée, la prudence est de mise lorsde l'association de fluvoxamine et d'électro-convulsivothérapie.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8).Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgrél’arrêt du traitement par des ISRS ont été rapportés.

Le clopidogrel étant métabolisé en métabolite actif partiellement par leCYP2C19, l’utilisation de la fluvoxamine, qui inhibe l’activité de cetteenzyme, pourrait entraîner une diminution des taux du métabolite actif duclopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction n’est pas connue. Parprécaution, l’utilisation concomitante de la fluvoxamine n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé sécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une potentialisation des effets sérotoninergiques de la fluvoxamine peutêtre observée lors de l'association avec d'autres agents sérotoninergi­ques(tels que le tramadol, la buprénorphine, les triptans, le linézolide, les ISRSet les préparations de millepertuis) (voir aussi rubrique 4.4).

La fluvoxamine a été utilisée en association avec le lithium pour letraitement de patients dépressifs sévères et résistants aux traitements.Ce­pendant, le lithium (et peut-être le tryptophane) augmente les effetssérotoni­nergiques de la fluvoxamine. L'association doit être réalisée avecprécaution en cas de dépression sévère résistante au traitement.

L'association avec les anticoagulants oraux nécessite une surveillanceaccrue étant donné l'augmentation du risque d'hémorragie.

Comme pour tout médicament psychotrope, lors de la prise de fluvoxamine ilest conseillé d'éviter la consommation d'alcool.

La fluvoxamine ne doit pas être utilisée avec les IMAO, incluant lelinézolide en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir aussirubriques 4.3 et 4.4).

La fluvoxamine peut inhiber le métabolisme des médicaments métaboliséspar certaines isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). Une forte inhibition desCYP1A2 et CYP2C19 a été démontrée dans les études in vitro et in vivo. LesCYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 sont inhibés dans une moindre mesure. En casd’association, les concentrations plasmatiques de la substance active ou dumétabolite actif des médicaments dont le métabolisme dépend en grande partiede ces isoenzymes peuvent être augmentés.

En cas de pro-drogues qui sont activées par les CYP mentionnés ci-dessus,tel que le clopidogrel, les concentrations plasmatiques de la substance activeou du métabolite actif peuvent être plus faibles en cas d’association avecla fluvoxamine. Par précaution, l’utilisation concomitante de la fluvoxamineet du clopidogrel n’est pas recommandée.

Le traitement concomitant de la fluvoxamine avec ces médicaments doit êtreinitié ou ajusté aux doses les plus faibles recommandées. Les concentration­splasmatiques, les effets ou les réactions indésirables des médicamentsco-administrés doivent être surveillés et leur posologie réduite, sinécessaire. Cela est particulièrement important pour les médicaments ayantune marge thérapeutique étroite.

L’administration concomitante de fluvoxamine et de médicaments ayant unemarge thérapeutique étroite (comme la tacrine, la théophylline, laméthadone, la méxilétine, la phénytoïne, la carbamazépine et laciclosporine), nécessite une surveillance accrue si ces médicaments sontmétabolisés exclusivement ou par une association de CYP inhibés par lafluvoxamine.

Si nécessaire, un ajustement de la dose de ces médicaments estrecommandé.

En association avec la fluvoxamine, il a été décrit une augmentation desconcentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par lecytochrome P450 1A2, comme certains antidépresseurs tricycliques (exempleclomi­pramine, imipramine, amitriptyline) ou certains antipsychotiques (exempleclozapine, olanzapine, quétiapine). Par conséquent, lors de l’instaurationd’un traitement par fluvoxamine, une diminution de la posologie de cesmédicaments devrait être envisagée.

Les niveaux plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par oxydation(exemple triazolam, midazolam, alprazolam et diazépam) peuvent augmenter en casde co-administration avec la fluvoxamine. La dose de ces benzodiazépines doitalors être réduite.

En association avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques duropinirole pouvant augmenter, avec risque de surdosage, une surveillance et unediminution de la posologie du ropinirole pendant le traitement par lafluvoxamine et après son interruption peut être nécessaire.

En association avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques depropranolol augmentent, il peut donc être nécessaire de diminuer la posologiede ce dernier.

L’association à la fluvoxamine a entraîné une augmentation significativedes concentrations plasmatiques de warfarine et un allongement du temps deprothrombine.

Des cas isolés de toxicité cardiaque ont été rapportés lors del’association de la thioridazine à la fluvoxamine.

Les concentrations plasmatiques de caféine peuvent augmenter en casd’administration concomitante de fluvoxamine. Ainsi, les patients consommantdes quantités importantes de boissons contenant de la caféine doivent diminuerleur apport si des effets indésirables liés à la caféine sont observés(tels que tremblements, palpitations, nausées, agitation, insomnie).

Terfénadine, astémizole, cisapride, sildénafil : voir aussirubrique 4.4.

La fluvoxamine n’affecte pas les concentrations plasmatiques dedigoxine.

La fluvoxamine n’affecte pas les concentrations plasmatiques del’aténolol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) pendant la grossesse, enparticulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertensio­nartérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé aété d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, lerisque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4et 4.8).

Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal ont montré uneaugmentation de l'embryotoxicité (mort embryo-fœtale, anomalies oculairesfœtales) liée au traitement. La pertinence de ces données pour l’Hommen'est pas connue. La marge de sécurité en toxicité sur la reproduction estinconnue (voir rubrique 5.3).

FLUVOXAMINE ARROW ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf sil'état clinique de la femme nécessite un traitement par la fluvoxamine.

Des cas isolés de syndrome de sevrage ont été décrits chez le nouveau-néaprès utilisation de fluvoxamine en fin de la grossesse.

Certains nouveau-nés ont présenté des difficultés à se nourrir et/ou àrespirer, des convulsions, une température instable, une hypoglycémie, destremblements, un tonus musculaire anormal, une agitation, une cyanose, uneirritabilité, une léthargie, une somnolence, des vomissements, desdifficultés à dormir et des pleurs constants après exposition aux ISRSpendant le troisième trimestre. Une hospitalisation prolongée peut êtrenécessaire.

La fluvoxamine passe en petite quantité dans le lait maternel. Cemédicament ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.

Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal ont montré que lafluvoxamine diminue la fécondité masculine et féminine. La marge desécurité de cet effet n'a pas été identifiée. La pertinence de cesrésultats pour l'Homme n'est pas connue (voir rubrique 5.3).

Les données chez l’animal ont montré que la fluvoxamine pourrait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effetsur la qualité du sperme est réversible. L’impact sur la fécondité humainen’a pas été observé à ce jour.

FLUVOXAMINE ARROW ne doit pas être utilisée chez les patientes qui tententde concevoir, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitementpar la fluvoxamine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La fluvoxamine, à des posologies inférieures à 150 mg par jour a peu oupas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines. Aucun effet sur les capacités psychomotrices associées à laconduite ou à l'utilisation de machines n'a été montré chez les volontairessains. Cependant, des cas de somnolence ont été rapportés pendant letraitement par la fluvoxamine. En conséquence, il est recommandé d'êtreprudent jusqu'à ce que la tolérance individuelle au médicament soitconnue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables, observés au cours des études cliniques auxfréquences mentionnées ci-dessous, sont souvent en rapport avec la maladiesous-jacente et ne sont pas forcément consécutifs au traitement.

Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥1/10000,<1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

*Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors d’un traitement parla fluvoxamine sont des nausées, parfois accompagnées de vomissements. Ceteffet indésirable diminue généralement au cours des deux premières semainesde traitement.

Effet de classe : des études épidémiologiques, réalisées principalementchez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru defractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Lemécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Fréquence estimée des effets indésirables rapportés lors de lasurveillance après commercialisation non observés dans les études cliniquescontrôlée contre placebo.

**** Cet évènement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRSet IRSNA (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durantle traitement par la fluvoxamine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

L'arrêt du traitement par la fluvoxamine, particulièrement quand il estbrutal, entraîne fréquemment des symptômes de sevrage.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies, troubles visuels etsensations à type de décharge électrique), troubles du sommeil (incluantinsomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, irritabilité, confusion,labilité émotionnelle, nausées et/ou vomissements et diarrhée, hypersudationet palpitations, céphalées et tremblements. Généralement, ces symptômessont d'intensité légère à modérée et spontanément résolutifs ;cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés.Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de fluvoxamine,lorsque le traitement n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude de dix semaines versus placebo menée chez l'enfant etl'adolescent souffrant de TOCs, les effets indésirables suivants ont étérapportés avec une incidence supérieure à celle sous placebo : insomnie,asthénie, agitation, hyperkinésie, somnolence et dyspepsie.

Les effets indésirables graves de cette étude comportaient agitation ethypomanie. Hors essais cliniques, des convulsions ont été rapportées chez desenfants et des adolescents sous fluvoxamine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes comprennent des troubles gastro-intestinaux (nausées,vomis­sements, diarrhées), une somnolence, des sensations vertigineuses. Ontégalement été rapportés: troubles cardiaques (tachycardie, bradycardie,hy­potension), troubles de la fonction hépatique, convulsions et coma.

La fluvoxamine a une large marge de sécurité en cas de surdosage. Depuisson introduction sur le marché, des cas de décès attribués au surdosage enfluvoxamine seule ont été très rarement rapportés. La dose de fluvoxamine laplus élevée ingérée par un patient et qui a été documentée est de12 grammes. Ce patient s'est complètement rétabli. Parfois, des complicationsplus sévères ont été observées en cas de surdosage délibéré enfluvoxamine associée à d'autres médicaments.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la fluvoxamine. En cas desurdosage, un lavage gastrique associé à un traitement symptomatique doitêtre effectué dès que possible. L'administration répétée de charbonactivé, si nécessaire associé à un laxatif osmotique, est égalementrecom­mandée. Il est peu probable qu'une diurèse forcée ou une dialysepuissent être bénéfiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidépresseur / inhibiteur sélectif dela recapture de la sérotonine, code ATC : N06AB08.

Le mécanisme d'action de la fluvoxamine serait lié à l'inhibitionsé­lective de la recapture de la sérotonine dans les neurones cérébraux. Il ya peu d'interférence avec les processus noradrénergiques. Des étudesrelatives à la liaison au récepteur ont démontré que la fluvoxamine a peud'affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques, bêta-adrénergiques,his­taminergiques, muscariniques, cholinergiques, dopaminergiques ousérotoniner­giques.

Au cours d'une étude clinique versus placebo chez 120 patients atteints deTOC, âgés de 8 à 17 ans, une amélioration statistiquement significative aété observée dans la population totale en faveur de la fluvoxamine à10 semaines. Une analyse complémentaire en sous-groupe a montré uneamélioration sur l'échelle C-YBOC chez l'enfant alors que cet effet n'est pasobservé chez l'adolescent. La dose moyenne était respectivement de 158 mg et168 mg par jour.

Aucun essai clinique formel n'a été réalisé pour évaluer la relationdose-réponse de la fluvoxamine. Cependant, l'expérience clinique montre quel'augmentation des doses pourrait être bénéfique pour certains patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La fluvoxamine est complètement absorbée après administration orale. Lepic de concentration plasmatique est atteint au bout de 3 à 8 heures. Labiodisponibilité moyenne absolue est de 53 % en raison d'un effet de premierpassage hépatique.

La prise concomitante de nourriture n'influence pas la pharmacocinétique dela fluvoxamine.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 80 %. Le volume dedistribution chez l'homme est de 25 l/kg.

La fluvoxamine est fortement métabolisée par le foie. Bien que le CYP2D6soit in vitro la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme de lafluvoxamine, les concentrations plasmatiques chez les sujets métaboliseurslents du CYP2D6 ne sont pas beaucoup plus élevées que chez les sujetsmétaboliseurs rapides.

La demi-vie plasmatique moyenne observée après une prise unique estapproximati­vement de 13 à 15 heures. Elle est plus longue (17 à 22 heures)en cas de prises répétées. L'état d'équilibre est atteint au bout de 10 à14 jours d'administration.

La fluvoxamine subit une transformation hépatique intensive, principalementpar déméthylation oxydative donnant lieu, au moins, à neuf métabolitesexcrétés par voie rénale. Les deux principaux métabolites ont montré uneactivité pharmacologique négligeable. Il n’est pas attendu d’activitéphar­macologique des autres métabolites. La fluvoxamine est un inhibiteurpuissant du CYP1A2 et du CYP2C19. Une inhibition modérée a été observéepour le CYP2C9, CYP2D6 et le CYP3A4.

La cinétique de la fluvoxamine après dose unique est linéaire. Lesconcentrations à l’équilibre sont plus élevées que celles calculées àpartir des données « dose unique », et cette augmentation non proportionnelleest plus prononcée lors de doses journalières plus élevées.

Les données pharmacocinétiques de la fluvoxamine sont identiques chez lesadultes sains, les patients âgés et les insuffisants rénaux. Le métabolismede la fluvoxamine est altéré chez les patients atteints d'une maladiehépatique.

Les concentrations plasmatiques de la fluvoxamine observées à l'équilibresont deux fois plus élevées chez l'enfant (de 6 à 11 ans) que chezl'adolescent (de 12 à 17 ans). Les concentrations plasmatiques chezl’adolescent sont similaires à celles de l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de preuves de carcinogénicité ou de mutagénicité avec lafluvoxamine.

Des études sur la fertilité chez l’animal mâle et femelle ont montréune réduction de la capacité d’accouplement, une diminution du nombre despermatozoïdes et une diminution de l’index de fertilité, et uneaugmentation du poids des ovaires à un niveau d’exposition plus élevé quel’exposition humaine. Les effets ont été observés à des expositions deuxfois plus élevées qu’aux expositions aux doses thérapeutiques maximales.Comme il n’y a pas de marge de sécurité entre l’exposition à la NOAELdans les études sur la reproduction et l’exposition à la dose thérapeutique­maximale, un risque pour le patient ne peut être exclu. Les études detoxicité sur la reproduction chez le rat ont montré que la fluvoxamine estembryotoxique (augmentation de la mort embryo-fœtale [résorptions],au­gmentation des anomalies oculaires fœtales [rétine plissée], diminution dupoids fœtal et retard d’ossification). Les effets sur le poids du fœtus etsur l’ossification semblent être secondaires à la toxicité touchant lamère (diminution du poids corporel maternel et de la prise de poids).

De plus, une augmentation de l’incidence de la mortalité périnatale de laprogéniture a été observée dans des études pré et post-natales.

La marge de sécurité en termes de toxicité sur la reproduction estinconnue.

Le potentiel d’abus, de tolérance ou de dépendance physique a étéétudié dans un modèle primate. Aucun phénomène de dépendance n’a étémis en évidence.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Mannitol, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, fumaratede stéaryle sodique, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : Talc, hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 20, 30 ou 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 360 244 9 6: 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 360 245 5 7: 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 360 246 1 8: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 360 247 8 6: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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