GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP 24 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP 24 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Galantamine…………………………­…………………………………………­.....…………………………­.24 mg

Sous forme de bromhydrate de galantamine

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque, orange, contenant 3 comprimés ronds, biconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP est indiqué dans le traitement symptomatique dela maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant le début du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d'entretien

· La tolérance et la posologie de la galantamine doivent êtreréévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 moissuivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de lagalantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévaluésà intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Letraitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéficethéra­peutique est favorable et que le patient tolère le traitement par lagalantamine. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu'il n'y a plus depreuve de l'effet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas letraitement.

· La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour et les patientsdoivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

· Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour seraenvisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant uneévaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

· Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse cliniqueà la posologie de 24 mg/jour ou ressentant des signes d'intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

Arrêt du traitement

· Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (parexemple, en vue d'une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par galantamine comprimé ou galantamine solutionbuvable à un traitement par GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP, gélule à libérationprolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soitadministrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre ladernière prise de galantamine comprimé ou solution buvable le soir etcommencer GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP, gélule à libération prolongée,1 prise par jour le lendemain matin.

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevéeschez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <9 ml/min), l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2.). Chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pughde 7–9), sur la base d'un modèle pharmacocinétique, il est recommandéd'in­staurer le traitement à la posologie d'une gélule à libérationprolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin,pendant 1 semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une fois par jourpendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder16 mg par jour.

L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patients dontla clairance de la créatinine est inférieure à 9 ml/min. (voirrubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère.

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Il n'y a pas d'utilisation appropriée de la galantamine dans la populationpédi­atrique.

GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP. 24 mg, gélule à libération prolongée doitêtre administré par voie orale, une fois par jour, le matin, de préférenceavec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier, avec uneboisson. Les gélules ne doivent pas être mâchées ou écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine dansl'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et dansl'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9 ml/min), lagalantamine est contre-indiquée chez ces patients.

La galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la foisune insuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP est indiqué dans le traitement des patientsatteints des formes légères à modérément sévères de démence de typeAlzheimer. Le bénéfice de la galantamine n'a pas été démontré chez lespatients présentant d'autres types de démences ou d'autres types de troublescognitifs. Dans deux études cliniques d'une durée de 2 ans réalisées chezdes patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de lamémoire ne remplissant pas les critères d'une maladie d'Alzheimer), lagalantamine n'a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclincognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le tauxde mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupeplacebo, 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022(0,3 %) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à descauses diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semblerésulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accidentvasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de cesobservations pour le traitement des patients présentant une maladie d'Alzheimern'est pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupe dela galantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôléeversus placebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladied’Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupeplacebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine.Il y a eu 56/1 021 (5,5%) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024(3,2%) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle deconfiance à 95% de 0,58 [0,37, 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Les patients présentant une maladie d'Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administréeavec précaution dans les cas suivants:

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d'action, les cholinomimétiques peuvent avoir uneffet vagotonique sur le rythme cardiaque (par exemple, bradycardie). Cet effetpotentiel peut être particulièrement marqué chez les patients présentant undysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaquesupra­ventriculaire ou chez ceux recevant un traitement concomitant par desmédicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels ladigoxine et les bétabloquants ou chez les patients avec des troublesélectro­lytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d'administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple: périodeimmédi­atement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenuerécente, bloc de branche de second degré ou d'un degré supérieur, angorinstable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupeIII-IV.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été rapportés chez despatients utilisant des doses thérapeutiques de galantamine, et de torsades depointes en lien avec des surdosages (voir section 4.9). La galantamine doit doncêtre utilisée avec précaution chez les patients présentant des allongementsde l’intervalle QTc, chez les patients traités avec des médicamentsaf­fectant l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant des maladiescardiaques préexistantes ou des déséquilibres électrolytiques.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l'incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque de survenue d'ulcère peptique, en cas par exemple d'antécédents demaladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsique ceux traités avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS).L'utili­sation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients ayantune obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi une interventionchi­rurgicale au niveau gastro-intestinal.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP 24 mg (voir rubrique 4.8). Il estrecommandé que les patients soient informés des signes cliniques de cesréactions cutanées graves, et que l'utilisation de GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP24 mg soit arrêtée dès l'apparition des premiers signes de rash cutané.

Troubles du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voirrubrique 4.8). L’activité épileptiforme peut également être unemanifestation de la maladie d'Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation del'activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del'administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lesmalades présentant des antécédents d'asthme sévère ou de maladiebroncho­pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple,pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale au niveau de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ MEDICAMENTS ATROPINIQUES

Il convient de prendre en compte le risque lié à l'association d'unmédicament à action atropinique (imipraminiques, neuroleptiqueshé­nothiaziniques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1…) chez unpatient traité par anticholinesté­rasique. Outre la possible diminution del'effet thérapeutique de ce dernier, l'interruption brutale du traitementatro­pinique expose au risque de dévoiler alors les effets muscariniques duparasympatho­mimétique avec symptomatologie de type «crise cholinergique »,pouvant se manifester notamment par des convulsions.

+ AUTRES MEDICAMENTS ANTICHOLINESTE­RASIQUES

Du fait de son mécanisme d'action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d'autres agents cholinomimétiques (tels quel'ambénonium, le donépézil, la néostigmine, la pyridostigmine, larivastigmine ou la pilocarpine administrée par voie systémique). Lagalantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergi­ques.Lorsque l'arrêt brusque d'un médicament anticholinergique tel que l'atropines'avère nécessaire, il existe un risque potentiel d'exacerbation des effets dela galantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique estpossible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquencecardiaque (bradycardie) .tels que la digoxine, les bétabloquants, de certainsantia­rythmiques de classe 111, certains inhibiteurs des canaux calciques desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques et l'amiodarone(a­cebutolol, ambenonium, amiodarone, atenolol, befunolol, betaxolol, bisoprolol,car­teolol, carvedilol, celiprolol, clonidine, crizotinib, digitoxine, digoxine,diltiazem, disopyramide, donepezil, dronedarone, esmolol, fampridines,fin­golimod, galantamine, hydroquinidine, ivabradine, labetalol, levobunolol,me­floquine, metipranolol, metoprolol, nadolol, nadoxolol, nebivolol,neos­tigmine, oxprenolol, pasiréotide, pilocarpine, pindolol, propranolol,py­ridostigmine, quinidine, rivastigmine, sotalol, tertatolol, thalidomide,ti­molol, verapamil). La prudence est nécessaire avec les médicaments pouvantinduire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doit être envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo cholinestérase.

L'élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d'interactions ayantdes conséquences cliniques est faible. Cependant, la survenue d'interaction­ssignificatives peut avoir des conséquences cliniques chez certainsindividus.

L'administration avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de lagalantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre GALANTAMINE ZENTIVA LAB LP avec de la nourriture afin deminimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Des études cliniques d'interaction ont montré une augmentation de labiodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administrationavec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors deco-administration avec le kétoconazole et l'érythromycine (inhibiteurs duCYP3A4). De ce fait, au cours de l'instauration du traitement, en cas deco-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple,quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazoleou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l'incidencedes évènements indésirables de type cholinergique, principalement nausées etvomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de laposologie d'entretien de galantamine peut être envisagée (voirrubrique 4.2).

La mémantine, un agoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA),administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme deGALANTAMINE ZENTIVA LAB LP, gélule à libération prolongée, 16 mg une foispar jour) à l'état d'équilibre.

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas d'effet surla cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynami­quespuissent survenir (se reporter également aux interactionsphar­macodynamiques).

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas eu d'effetsur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine souswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'exposition à la galantaminependant la grossesse. Les études réalisées chez l'animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prudence s'impose en casde prescription chez la femme enceinte.

L'excrétion de la galantamine dans le lait maternel n'est pas documentée,il n'existe pas d'études cliniques chez la femme allaitant. En conséquence,les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à laconduite ou à l'utilisation de machines.

Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, enparticulier pendant les premières semaines suivant l'instauration dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de sept essaiscliniques en double aveugle, contrôlé versus placebo (N=6 502), de cinqessais cliniques en ouverts (N=1 454), et des notifications spontanées. Leseffets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées (21%)et les vomissements (11%). Ils sont survenus principalement pendant la périoded'adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d'une semaineet la majorité des patients n'ont présenté qu'un épisode. La prescriptiond'an­tiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dansces cas.

Le profil de sécurité de GALANTAMINE ZENTIVA L.P., gélule à libérationprolongée observé au cours d'un essai clinique randomisé, en double aveugleet contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature àcelui observé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000,<1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), et très rare (<1/10 000).

* Les effets de classe rapportés avec les médicaments anti-démentielsinhi­biteurs de l'acétylcholi­nestérase incluent la survenue de convulsions(voir rubrique 4.4, Troubles du système nerveux).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d'un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d'autrescholi­nomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveuxcentral, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro-musculaire. Enplus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou latotalité des signes d'une crise cholinergique peuvent apparaître: nauséessévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement,perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus etconvulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétion­strachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennessupé­rieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, allongement del’intervalle QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève deconnaissance, ont été rapportées après surdosages accidentels degalantamine. Dans un cas où la dose était connue, 8 comprimés de 4 mg(32 mg) ont été ingérés en une journée.

Deux autres cas d'ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements etsécheresse buccale; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observationavec une guérison totale. Une patiente dont la prescription était de24 mg/jour et ayant des antécédents d'hallucinations au cours des deuxdernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité unehospitalisation.

Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solutionbuvable, a par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration,vo­missement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité untraitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d'ordre général doivent être misesen place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l'atropinepeuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une doseinitiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée,des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponseclinique.

Les stratégies de prises en charge d'un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments Anti-démentiels, Code ATC:N06DA04

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l'acétylcholi­nestérase. De plus, lagalantamine potentialise l'action intrinsèque de l'acétylcholine sur lesrécepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique durécepteur. Par conséquent, une augmentation de l'activité du systèmecholiner­gique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut êtreobtenue chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.

La galantamine a été développée à l'origine sous forme de comprimés àlibération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques,contrôlés versus placebo, d'une durée de 5 à 6 mois, l'efficacitécli­nique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont étéévaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont lesposologies d'entretien recommandées. L'efficacité clinique de la galantamine aété démontrée à l'aide d'outils d'évaluation portant sur les 3 principauxgroupes de symptômes de la maladie et d'une échelle globale: échelleADAS-Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD etADCS-ADL-Inventory (mesures des activités de base et des activitésinstru­mentales de la vie quotidienne), Inventaire Neuropsychiatrique (NPI,échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC-plus(évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretienclinique avec le patient et la personne aidante).

Définition composite du répondeur basée sur: une amélioration d'au moins4 points sur l'échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score duCIBIC-plus inchangé + amélioré (1–4) et score de DAD/ADL inchangé +amélioré. Voir le tableau ci-dessous.

# ITT: Intention de traiter

†Test Cohen-Manzel-Haenszel (CMH) différence versus placebo

<em>LOCF: Last Observation Carried Forward (dernière observationrap­portée)</em>

L'efficacité de la galantamine en gélule à libération prolongée a étéétudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologiesflexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. La galantamine encomprimés à libération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupecontrôle positif. L'efficacité a été évaluée en utilisant les scoresADAS-cog/11 et CIBIC-Plus comme co-critères primaires d'efficacité et lesscores ADCS/DAL et NPI comme critères secondaires.

La galantamine en gélules à libération prolongée (GAL-LP) a démontréune amélioration statistiquement significative sur le score ADAS-cog/11comparé au placebo, mais pas de différence significative par rapport auplacebo sur le score CIBIC-plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sontstatistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo à lasemaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur uneamélioration d'au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales surl'échelle ADAS-Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) etl'absence de détérioration du score CIBIC-plus (1–4). Voir le tableauci-dessous.

† Comprimés à libération immédiate

*Gélules à libération prolongée

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affectioncéré­brovasculaire

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chezdes patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébro-vasculairescon­comitantes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de lagalantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer etd'une pathologie cérébro-vasculaire concomitante (voir rubrique 4.4 Troublesdu système nerveux). Une analyse post-hoc de sous groupes, montre qu'aucuneffet statistiquement significatif n'a été observé dans le sous-groupe despatients atteints de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique dutraitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d'ionisation (pKa =8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L'hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centreschiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %.Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes auxcomprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois parjour, pour ce qui concerne l'ASC24 h et la Cmin. La valeur de la Cmax estatteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle descomprimés.

La nourriture n'a pas d'effets significatifs sur l'ASC des gélules àlibération prolongée. La Cmax est augmentée d'environ 12 % et le Tmaxallongé d'environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée aprèsle repas.

Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquencescli­niquement significatives.

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible, 18 %.

Jusqu'à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O-desméthylgalan­tamine et le CYP3A4 dans la formation duN-oxyde-galantamine. Les niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dansles urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents etmétaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et desmétaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuronérepré­sentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine,O-desméthylgalan­tamine et O-desméthyl-norgalantamine) n'a été détectésous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapidesaprès administration à dose unique. Après administration répétée, lanorgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représentepas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitroindiquent que le potentiel d'inhibition de la galantamine sur les principauxsous-types de CYP450 humains est très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 8–10 h chez levolontaire sain. Dans la population-cible, l'analyse pharmacocinétique depopulation fait apparaître une clairance orale d'environ 200 ml/min avec unevariabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d'unedose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90–97 % de la radioactivité sontretrouvés dans l'urine, et 2,2–6,3 % dans les fèces. Après perfusion IV ouadministration orale, 18–22 % de la dose sont excrétés sous forme inchangéedans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ±22,0 ml/min, représentant 20–25 % de la clairance plasmatique totale.

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE ZENTIVA LABLP, gélule à libération prolongée est linéaire dans l'intervalle de dosescomprises entre 8 et 24 mg chez le sujet âgé et dans les groupes de sujetsjeunes.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30–40 % plus élevées chezles patients atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les volontaires sainsjeunes, principalement du fait de l'âge avancé et de la réduction de lafonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez lafemme la clairance est 20 % plus basse que chez l'homme. Chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d'environ25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, maisaucune distribution bimodale n'est observée dans la population étudiée. Parconséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influenceclini­quement significative dans l'ensemble de la population

Insuffisance rénale

Chez l'insuffisant rénal, l'élimination de la galantamine diminue avec ladiminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patientsprésentant une maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic età la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥9 ml/min. En conséquence, il n'est pas attendu d'augmentation des effetsindésirables et une adaptation posologique n'est pas nécessaire (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain.L'ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d'environ 30 % (voirrubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée(score Child-Pugh de 7–9).

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d'efficacité (modifications sur l'ADAS-Cog11 et CIBIC-plusà 6 mois) n'a été observée dans les études de Phase III portant sur delarges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulierpour l'espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécuritéd'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentielcarci­nogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développementdes rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez lesfemelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé :

Cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), indigotine (E132), érythrosine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 28, 56, 84 ou 300 gélules à libération prolongée sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 219 711 3 2 : 7 gélules à libération prolongée sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

· CIP 34009 219 713 6 1: 28 gélules à libération prolongée sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

· CIP 34009 581 549 7 3 : 56 gélules à libération prolongée sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

· CIP 34009 581 550 5 5 : 84 gélules à libération prolongée sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

· CIP 34009 581 551 1 6 : 300 gélules à libération prolongée sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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