IVERMECTINE SANDOZ 3 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IVERMECTINE SANDOZ 3 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ivermectine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....3 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés ronds, blancs ou presque blancs, plats et chanfreinés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la strongyloïdose (anguillulose) gastro-intestinale.

· Traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez lessujets atteints de filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti.

· Traitement de la gale sarcoptique humaine. Le traitement est justifiélorsque le diagnostic de gale est établi par la clinique et/ou par l'examenparasi­tologique. La pratique du traitement dit « d'épreuve » devant un pruritn'est pas justifiée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l'anguillulose gastro-intestinale :

La posologie recommandée est de 200 µg d'ivermectine par kilogramme depoids corporel en prise unique par voie orale.

A titre indicatif la dose en fonction du poids est :

Traitement de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti :

La posologie recommandée pour les campagnes de traitement de masse de lamicrofilarémie à Wuchereria bancrofti est d’environ 150 à 200 µgd'ivermectine par kilogramme de poids corporel en prise unique par voie oraletous les 6 mois.

Dans les zones d'endémie où le traitement ne peut être administré qu'unefois tous les 12 mois, la posologie recommandée est de 300 à 400 µgd'ivermectine par kilogramme de poids corporel pour maintenir une suppressionsuf­fisante de la microfilarémie chez les sujets traités.

A titre indicatif, la dose en fonction du poids est :

Alternativement et en l'absence de pèse-personne, la posologie pour uneadministration dans les campagnes de traitement de masse, peut êtredéterminée par la taille des patients, comme suit :

Traitement de la gale sarcoptique humaine :

La posologie recommandée est de 200 µg d'ivermectine par kilogramme depoids corporel en prise unique par voie orale.

Gale commune :

La guérison ne sera estimée comme définitive que 4 semaines après letraitement. La persistance d'un prurit ou de lésions de grattage ne justifiepas un deuxième traitement avant cette date.

L'administration d'une deuxième dose 2 semaines après la dose initiale nedoit être envisagée que :

a) s'il apparaît de nouvelles lésions spécifiques,

b) si l'examen parasitologique est positif à cette date.

Gale profuse et gale croûteuse :

Dans ces formes avec de très nombreux parasites, une deuxième dosed'ivermectine et/ou l'association à un traitement topique peuvent êtrenécessaires dans les 8 à 15 jours pour obtenir la guérison.

Quelle que soit l'indication, la sécurité n'a pas été établie chez lesenfants de moins de 15 kg.

Voie orale.

Chez l'enfant de moins de 6 ans, les comprimés seront écrasés avantd'être avalés.

Le traitement consiste en une dose orale unique administrée à jeun avecde l'eau.

La dose peut être prise à tout moment de la journée, mais il conviendra deveiller à ce qu'il ne soit pas pris de nourriture pendant les 2 heures quiprécèdent ou qui suivent son administration, l'influence de l'alimentation surl'absorption n'étant pas connue.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'efficacité et les modalités d'emploi de l'ivermectine dans le traitementde l'anguillulose chez les sujets immunodéficients n'ont pas été établiespar des études cliniques adaptées. Des cas rapportés évoquent la persistanced'un risque d'infestation massive après une dose unique d'ivermectine enparticulier chez ce type de patients.

L'ivermectine ne constitue pas une chimioprophylaxie préventive del'infestation par les filaires ou les anguillules; aucune donnée ne démontrel'effi­cacité de l'ivermectine soit pour tuer soit pour prévenir la maturationdes larves infestantes chez l'homme.

Il n'a pas été mis en évidence d'activité macrofilaricide del'ivermectine sur les formes adultes d'aucune espèce de filaires.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet bénéfique de l'administration del'ivermectine sur le syndrome d'éosinophilie pulmonaire tropicale, ni sur leslymphangites ou les lymphadénites observées lors de l'infestation par desfilaires.

L'intensité et la sévérité des effets indésirables après administration­d'ivermectine semblent corrélées à l'importance de la charge sanguine enmicrofilaires avant traitement. En cas de co-infection par Loa loa, le taux demicrofilaires présentes dans le sang est le plus souvent élevé ce quiprédispose les sujets traités à une augmentation du risque de survenued'effets indésirables graves.

Des troubles neurologiques centraux (encéphalopathies) ont rarement étédécrits chez des sujets traités par ivermectine et porteurs d'une fortemicrofilarémie à Loa loa. Par conséquent, dans les zones d'endémie à Loaloa, des précautions particulières devront être adoptées avant traitementpar ivermectine (voir rubrique 4.8).

Dans les campagnes de traitement de masse de la filariose à Wuchereriaban­crofti, menées en Afrique, il est recommandé de ne pas associer le citratede diéthylcarbamazine (DEC) à l'ivermectine. L'existence fréquente d'unecoendémie à d'autres microfilaires telles que Loa loa peut être à l'originede l'existence de fortes microfilarémies chez les sujets infestés.L'ex­position systémique à la diéthylcarbamazine (DEC) de tels patientsentraîne­rait la survenue d'événements indésirables graves liés à l'effetmicrofi­laricide rapide et massif de ce médicament.

Il a été décrit à la suite de l'administration de médicaments ayant uneaction microfilaricide rapide, tels que le citrate de diéthylcarbamazine (DEC),chez les patients atteints d'onchocercose, la survenue de réactions cutanéeset/ou systémiques de sévérité variable (réaction de Mazzotti) ainsi que desréactions oculaires. Il est probable que ces manifestations soient liées à unprocessus inflammatoire déclenché à la suite de la mort des microfilaires etde la libération de produits de dégradation. Ces réactions peuvent égalementêtre observées chez les patients traités pour l’onchocercose lors despremières cures d'ivermectine.

Les patients présentant une dermatite onchocerquienne hyperréactive ou «Sowda » (observée en particulier au Yémen) semblent développer plusfréquemment des réactions cutanées sévères (œdème, aggravation de ladermatite…) après un traitement microfilaricide.

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez les enfants pesant moinsde 15 kg.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Au cours de traitement de masse de l'onchocercose, les données sur un nombrelimité de femmes enceintes (environ 300) n'ont pas révélé d'effetsdélétères tels que: anomalies congénitales, avortements spontanés,mort-nés et mortalité infantile qui pourraient être liés au traitement parl'ivermectine pendant le premier trimestre de la grossesse. A ce jour, il n'y apas d'autres données épidémiologiques disponibles.

Des études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonctionde reproduction (voir rubrique 5.3); cependant, la valeur prédictive pourl'homme de ces observations n'est pas établie.

L'ivermectine ne doit être utilisée que si nécessaire.

Moins de 2 pour cent de la dose d'ivermectine administrée apparaît dans lelait maternel.

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez les enfants nouveau-nés.L'ivermectine ne sera donnée aux mères allaitantes que si le bénéficeattendu est supérieur au risque potentiel encouru par le nourrisson.

Le traitement des mères qui ont l'intention d’allaiter leur enfant ne seradonné que 1 semaine après la naissance de l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'effet de ce médicament sur la capacité à conduire des véhicules ou àutiliser des machines n'a pas été étudié. La possibilité chez certainspatients d'effets secondaires tels que étourdissements, somnolence, vertiges ettremblements pouvant affecter l'aptitude à conduire ou à utiliser desmachines, n'est pas exclue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Hyperéosinophilie transitoire, dysfonctionnement hépatique dont hépatiteaiguë, élévation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hématurieont été rapportées.

Très rarement, ont également été rapportés : nécrolyse épidermiquetoxique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets secondaires sont liés à la densité parasitaire et sont dans laplupart des cas légers et transitoires, mais leur incidence et gravité peuventêtre majorées chez les sujets polyparasités, en particulier, en casd'infestation à Loa loa.

Rarement, des cas d'encéphalite grave ayant pu entraîner la mort ont étédécrits après administration d'ivermectine, en particulier chez les sujetségalement fortement infestés par Loa loa. Chez ces patients, les effetsindésirables suivants ont également été rapportés : douleurs dorsales oucervicales, hyperémie oculaire, hémorragie sous conjonctivale, dyspnée,incon­tinence urinaire et/ou anale, difficultés à se tenir debout/à marcher,modifi­cations de l'état mental, confusion, léthargie, stupeur ou coma (voirrubrique 4.4).

Chez les sujets recevant de l'ivermectine en traitement d'unestrongyloïdo­se, les effets indésirables suivants ont été rapportés :asthénie, douleur abdominale, anorexie, constipation, diarrhée, nausées,vomis­sements, étourdissements, somnolence, vertiges, tremblements,hy­peréosinophilie transitoire, leucopénie/anémie et augmentation desALAT/phospha­tases alcalines.

Lors des traitements de la filariose à Wuchereria bancrofti, l'intensitédes effets indésirables ne semble pas dépendre de la dose d'ivermectine­administrée mais est corrélée à la charge en microfilaires sanguines. Ontété décrits : fièvre, céphalées, asthénie, sensation de faiblesse,myalgies, arthralgies, douleurs diffuses, troubles digestifs tels qu’anorexie,nau­sées, douleurs abdominales et épigastriques, toux, sensation de gênerespiratoire, maux de gorge, hypotension orthostatique, frissons, vertiges,sueurs diffuses, douleur ou sensation de gêne au niveau des testicules.

A la suite de l'administration d'ivermectine chez des sujets infestés parOnchocerca volvulus, les réactions d'hypersensibilité observées résultant dela mort des microfilaires font partie des réactions de type Mazzotti : prurit,éruption urticarienne, conjonctivite, arthralgies, myalgies (y compris myalgiesabdomi­nales), fièvre, œdème, lymphadénite, adénopathies, nausées,vomis­sements, diarrhée, hypotension orthostatique, vertige, tachycardie,as­thénie, céphalées. Ces symptômes ont rarement été sévères. Quelquescas d'exacerbation d'asthme ont été décrits. Chez ces sujets, il a égalementété décrit une sensation anormale dans les yeux, un œdème de la paupière,une uvéite antérieure, une conjonctivite, une limbite, une kératite et unechoriorétinite ou une choroïdite. Ces manifestations qui peuvent être dues àl'affection elle-même, ont également été décrites occasionnellement aprèstraitement. Elles ont rarement été sévères et ont généralement disparusans traitement corticoïde.

La survenue d'hémorragie conjonctivale a été rapportée chez des patientsatteints d'onchocercose.

Des observations d'expulsion d'ascaris adultes ont été décrites à lasuite de la prise d'ivermectine.

Chez les sujets atteints de gale, une exacerbation transitoire du prurit peutêtre observée en début de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentels par ivermectine ont été rapportés, maisaucun n'a entraîné de décès.

Lors d'intoxication accidentelle par des doses inconnues de produitsdestinés à l'usage vétérinaire (par voie orale, injectable, applicationcu­tanée), les symptômes décrits ont été : rash, dermite de contact,œdème, céphalées, vertiges, asthénie, nausées, vomissements, diarrhée etdouleurs abdominales. D'autres effets indésirables ont également étéobservés parmi lesquels convulsions, ataxie, dyspnée, paresthésie eturticaire.

Conduite à tenir en cas d'intoxication accidentelle :

· traitement symptomatique et surveillance en milieu médicalisé avecremplissage vasculaire et traitement hypertenseur, si besoin.

Bien que l'on ne dispose pas d'étude spécifique il est recommandéd'éviter l'association de médicaments GABA agonistes dans le traitement desintoxications accidentelles dues à l'ivermectine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIHELMINTIQUE, code ATC : P02CF01.

L'ivermectine est un dérivé des avermectines isolées à partir de lafermentation de bouillons de Streptomyces avermitilis. Elle présente uneaffinité importante pour les canaux chlorures glutamate-dépendants présentsdans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation surces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ionschlorures entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse oumusculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner lamort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autrescanaux chlorures ligand-dépendants que celui faisant intervenir leneuro-médiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique).

Les mammifères ne possèdent pas de canaux chlorure glutamate-dépendants.Les avermectines n'ont qu'une faible affinité pour les autres canaux chloruresligand-dépendants. Elles ne passent pas facilement la barrièrehémato­méningée.

Des études cliniques réalisées en Afrique, en Asie, en Amérique du Sud,aux Caraïbes et en Polynésie, révèlent une réduction (à moins de 1 %) dela microfilarémie à Wuchereria bancrofti dans la semaine qui suitl'adminis­tration d'une dose orale d'ivermectine d'au moins 100 µg/kg. Cesétudes ont mis en évidence un effet dose dépendant sur le temps durant lequelse maintient la diminution de la microfilarémie et le pourcentage d'infestationdans les populations traitées.

Une administration en traitement de masse apparaît utile pour limiter latransmission de Wuchereria bancrofti par les insectes vecteurs et interrompre lachaîne épidémiologique en traitant l'homme microfilarémique (seul réservoirde parasites pour Wuchereria bancrofti).

Le traitement avec une dose unique d'ivermectine de 200 microgrammes parkilogramme de poids corporel s'est montré efficace et bien toléré chez lespatients dont l'immunité est normale et chez qui l'infestation parStrongyloïdes stercoralis est limitée au tube digestif.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pic moyen de concentration plasmatique du composé principal (H2B1a)observé environ 4 heures après administration par voie orale d'une doseunique de 12 mg d'ivermectine en comprimé est de 46,6 (± 21,9) ng/ml.

La concentration plasmatique augmente avec l'accroissement des doses defaçon globalement proportionnelle. L'ivermectine est absorbée et métaboliséedans l'organisme humain. L'ivermectine et/ou ses métabolites sont excrétéspresque exclusivement dans les fèces alors que moins de 1 % de la doseadministrée est excrété dans les urines. Une étude in vitro réalisée surdes microsomes hépatiques humains suggère que le cytochrome P450 3A4 serait leprincipal isoforme impliqué dans le métabolisme hépatique de l'ivermectine.Chez l'homme, la demi-vie plasmatique de l'ivermectine est de 12 heures environet celle des métabolites est d'environ 3 jours.

Les études précliniques suggèrent que l'ivermectine utilisée aux dosesorales thérapeutiques n'inhibe pas de façon significative le CYP3A4 (IC 50 =50 µM), ni les autres enzymes du CYP: 2D6, 2C9, 1A2 et 2E1.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité en dose unique menées chez l'animal ont mis enévidence une toxicité sur le système nerveux central révélée parl'apparition de mydriase, tremblements, et ataxie à des doses élevées chezplusieurs espèces (souris, rats et chiens), ainsi que vomissements et mydriasechez les singes. Après administration de doses répétées d'ivermectine­proches ou égales des doses maternotoxiques, des anomalies fœtales (fentespalatines) ont été observées dans plusieurs espèces animales (souris, rats,lapins). A partir de ces études, il est difficile d'évaluer le risque lié àl'administration d'une dose unique faible. Les études menées in vitro n'ontpas mis en évidence de génotoxicité. Néanmoins, il n'a pas été réaliséd'étude de génotoxicité ni de carcinogénicité in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, butylhydroxya­nisole,stéara­te de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé sous plaquette (Polyamide/Alu­minium/PVC – Aluminium). Boîtesde 1, 4, 10 ou 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

sandoz

49 avenue georges pompidou

92300 levallois-perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 552 7 1 : 1 comprimé sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC – Aluminium).

· 34009 301 552 8 8 : 4 comprimés sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC – Aluminium).

· 34009 301 552 9 5 : 10 comprimés sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC – Aluminium).

· 34009 301 553 0 1 : 20 comprimés sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC – Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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