MANIDIPINE ZYDUS 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MANIDIPINE ZYDUS 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate de manidipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 44,25 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune clair, rond, biconvexe, non pelliculé gravé d’un côtépar une ligne médiane.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Si l'effetantihy­pertenseur s'avère insuffisant après 2–4 semaines de traitement, ilest conseillé d'augmenter la posologie jusqu'à la dose habituelle d'entretiende 20 mg une fois par jour.

En raison du ralentissement du métabolisme chez le sujet âgé, la doserecommandée est de 10 mg une fois par jour. Cette posologie est suffisantechez la plupart des patients âgés. Le rapport bénéfice/risque de touteaugmentation de dose doit être envisagé avec précaution, au cas par cas.

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée,la prudence est de rigueur lors de l'augmentation de la posologie de 10 à20 mg une fois par jour.

En raison de l'important métabolisme hépatique de la manidipine, laposologie ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour chez les patientsatteints d'une insuffisance hépatique légère (voir égalementrubrique 4.3).

Les comprimés doivent être avalés le matin, après le petit-déjeuner,sans les croquer avec un peu de liquide.

MANIDIPINE ZYDUS est contre-indiqué chez l'enfant (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité au principe actif (manidipine) ou à tout autre produitde la famille des dihydropyridines ou à l'un des excipients listés dans larubrique 6.1,

· Chez l'enfant,

· Angor instable ou infarctus du myocarde récent (au cours des4 premières semaines après l'infarctus),

· Insuffisance cardiaque non traitée,

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min),

· Insuffisance hépatique modérée à sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Le produit doit être administré avec prudence chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère, car son effet antihypertenseur peut êtremajoré chez ce type de patients (voir rubrique 4.2).

En raison du ralentissement des processus métaboliques, ajuster la posologiechez le sujet âgé (voir rubrique 4.2).

La manidipine doit être utilisée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance ventriculaire gauche, d'obstacle à l'éjectionven­triculaire gauche, d'insuffisance cardiaque droite isolée et de maladie dusinus (non appareillés).

En l'absence de données cliniques chez des patients atteints decoronaropathie stable, la prudence est requise chez ce type de patients enraison d'une éventuelle majoration du risque coronarien (voirrubrique 4.8).

En l'absence d'études d'interactions in vivo évaluant les effets desmédicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sur les paramètresphar­macocinétiques de la manidipine, MANIDIPINE ZYDUS ne devrait pas êtreadministré en association avec les inhibiteurs du CYP3A4, tels que lesanti-protéases, la cimétidine, le kétoconazole, l'itraconazole,l'é­rythromycine et la clarithromycine, ainsi qu'avec les inducteurs du CYP3A4,tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la rifampicine(voir rubrique 4.5). La prudence est de rigueur en cas de co-administration demanidipine avec d'autres substrats du CYP3A4, comme la terfénadine,l'as­témizole, la quinidine et les anti-arythmiques de classe III tels quel'amiodarone (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'effet antihypertenseur de la manidipine peut être majoré parl'administration concomitante de diurétiques, de bêtabloquants et, en règlegénérale, de tout autre antihypertenseur.

Les études in vitro montrent que le potentiel d'inhibition du cytochromeP450 par la manidipine ne semble pas cliniquement significatif.

Comme pour les autres antagonistes calciques de la famille desdihydropyri­dines, l'isoenzyme P4503A4 joue vraisemblablement un rôle decatalyseur dans le métabolisme de la manidipine.

En l'absence d'études d'interactions in vivo évaluant les effets desmédicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sur les paramètresphar­macocinétiques de la manidipine, MANIDIPINE ZYDUS ne devrait pas êtreadministré en association avec les inhibiteurs du CYP3A4, tels que lesanti-protéases, la cimétidine, le kétoconazole, l'itraconazole,l'é­rythromycine et la clarithromycine, ainsi qu'avec les inducteurs du CYP3A4,tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la rifampicine(voir rubrique 4.4). La prudence est de rigueur en cas de co-administration demanidipine avec d'autres substrats du CYP3A4, comme la terfénadine,l'as­témizole, la quinidine et les anti-arythmiques de classe III tels quel'amiodarone (voir rubrique 4.4).

Digoxine

L'administration simultanée d'un antagoniste calcique et de digoxine peutentraîner une augmentation des concentrations du glucoside.

Alcool

Comme avec tous les antihypertenseurs vasodilatateurs, la prudence est derigueur en cas de consommation concomitante d'alcool, qui est susceptible depotentialiser leurs effets.

Jus de pamplemousse

Les dihydropyridines semblent particulièrement sensibles à l'inhibition deleur métabolisme par le jus de pamplemousse, ce qui augmente leurbiodisponi­bilité systémique et majore leur effet hypotenseur. En conséquence,la manidipine et le jus de pamplemousse ne devront pas être prissimultanément.

Hypoglycémiants oraux

Aucune interaction n'a été observée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de ce médicamentchez la femme enceinte.

Les études chez l'animal avec le chlorhydrate de manidipine n'ont pas permisde conclure sur le développement embryo-fœtal (voir rubrique 5.3). Etantdonné que d'autres produits de la famille des dihydropyridines se sont avéréstératogènes chez l'animal et que le risque potentiel en clinique n'est pasconnu, le chlorhydrate de manidipine ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse.

La manidipine et ses métabolites sont excrétés en grandes quantités dansle lait chez le rat. Le passage de la manidipine dans le lait maternel humainn'étant pas connu, l'utilisation du chlorhydrate de manidipine doit êtreévitée pendant l'allaitement. Si le traitement par le chlorhydrate demanidipine s'avère nécessaire, l'allaitement devra alors être interrompu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses dues à une chute tensionnelle pouvant survenir,il faut recommander la prudence aux patients s'ils doivent conduire desvéhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 % et < 10 %) sontles suivants : palpitations, bouffées vasomotrices, céphalées, œdèmes,sensations vertigineuses et vertiges. Ces effets indésirables sont imputablesaux propriétés vasodilatatrices de la manidipine.

Ils sont dose-dépendants et disparaissent, le plus souvent, spontanémentlors de la poursuite du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés soustraitement par manidipine et autres dihydropyridines aux fréquencessui­vantes :

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Non connu : estimation non réalisable au regard des données disponibles

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec la manidipine. Comme avec lesautres dihydropyridines, un surdosage provoquerait probablement unevasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardieréflexe. Dans un tel cas, il faut rapidement instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre des mesures de soutien des fonctionscardi­ovasculaires. En raison des effets pharmacologiques prolongés de lamanidipine, la fonction cardiovasculaire doit être surveillée pendant au moins24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs calciques sélectifs à effetsvasculaires prédominants, code ATC : C08CA11.

La manidipine est un antagoniste calcique de la famille des dihydropyridi­nes,doté d'une activité antihypertensive et de propriétés pharmacodynami­quesfavorisant les fonctions rénales. La principale caractéristique de lamanidipine est sa durée d'action prolongée, démontrée in vitro et in vivo etimputable à ses propriétés pharmacocinétiques ainsi qu'à la forte affinitépour ses récepteurs. Dans de nombreux modèles expérimentaux d'hypertension,l'ac­tion de la manidipine a été plus puissante et plus prolongée que cellesde la nicardipine et de la nifédipine. De plus, la manidipine a fait preuved'une sélectivité vasculaire, s'exprimant spécialement au niveau rénal sousforme d'une augmentation du débit sanguin rénal, d'une diminution desrésistances vasculaires des artérioles glomérulaires afférentes etefférentes, entraînant une diminution de la pression intraglomérulaire.

Cette caractéristique est complétée par des propriétés diurétiques,dues à une inhibition de la réabsorption hydrosodée au niveau tubulaire.

Lors d'études sur des modèles expérimentaux, la manidipine a exercé uneffet protecteur sur des lésions glomérulaires induites par l'hypertension,dès l'utilisation de doses modérément antihypertensives. Des études in vitroont montré qu'aux concentrations thérapeutiques, la manidipine inhibeefficacement les réponses cellulaires prolifératives déclenchées par lesagents mitogènes mésangiaux (PDGF, endothéline-1) et susceptibles deconstituer les bases physiopathologiques des lésions rénales et vasculairesob­servées chez les patients hypertendus.

Chez l'hypertendu, une dose quotidienne unique réduit de façon cliniquementsig­nificative la pression artérielle pendant toute la durée dunycthémère.

La diminution de la pression artérielle, consécutive à la réduction desrésistances périphériques totales, n'entraîne pas d'augmentation­cliniquement significative de la fréquence et du débit cardiaques, aussi bienaprès administration unique qu'après administration réitérée.

La manidipine s'est avérée n'avoir aucun effet sur le métabolisme duglucose ni sur le profil lipidique chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les pics de concentration plasmatique de lamanidipine sont atteints en 2 à 3,5 heures. La manidipine subit un effet depremier passage hépatique. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 99 %.Le produit est largement distribué dans les tissus et est intensémentmé­tabolisé, essentiellement au niveau hépatique.

Le produit est principalement éliminé par voie fécale (63 %) et, dans unemoindre mesure, par voie urinaire (31 %).

Il n'y a pas de phénomène d'accumulation après administration réitérée.L'in­suffisance rénale n'altère pas notablement les paramètresphar­macocinétiques de la manidipine.

La présence d'aliments dans le tractus gastrointestinal renforcel'absor­ption de la manidipine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration réitérée ont seulement montrédes manifestations toxiques imputables à l'exacerbation des effetspharmaco­logiques du produit.

Dans les études chez l'animal, le profil toxicologique du chlorhydrate demanidipine dans la reproduction n'a pas été suffisamment évalué, toutefoisles études menées n'ont pas suggéré d'augmentation du risque d'effetstératogènes.

Une étude chez le rat pendant la période de fertilité et la périodepéri/post natale a révélé des effets indésirables (prolongation de ladurée de gestation, dystocie, augmentation de l'incidence des morts-nés,mortalité néonatale) à de fortes doses.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'homme entermes de potentiel mutagène, carcinogène, antigènique ou d'effets néfastessur la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hyprolose faiblement substitué,hypro­lose, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium).

30 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium).

56 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium).

90 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium).

112 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

zydus france

25 rue des peupliers

zac les hautes patures

parc d’activites des peupliers

92000 nanterre

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 701 7 5 : 14 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 701 9 9 : 30 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 702 0 5 : 56 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 702 1 2 : 90 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 702 2 9 : 112 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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