METFORMINE ZYDUS 1000 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE ZYDUS 1000 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Metformine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......780,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de metformine...­.............­.............­.............­.............­.............­.....1000,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l’équilibre glycémique.

· Chez l’adulte, METFORMINE ZYDUS peut être utilisé en monothérapie ouen association avec d’autres antidiabétiques oraux ou avec l’insuline.

· Chez l’enfant de plus de 10 ans et l’adolescent, METFORMINE ZYDUSpeut être utilisé en monothérapie ou en association avec l’insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

En monothérapie ou en association avec d’autresantidi­abétiques oraux

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydratede metformine, 2 ou 3 fois par jour, administré au cours ou à la findes repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred’amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

Chez les patients prenant une dose élevée de chlorhydrate de metformine(2 à 3 g par jour), il est possible de remplacer deux comprimés deMETFORMINE ZYDUS 500 mg par 1 comprimé de METFORMINE ZYDUS 1000 mg. La dosemaximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g par jour, en3 prises distinctes.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d’arrêter le traitement précédent, et de le substituer par lametformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l’insuline

La metformine et l’insuline peuvent être associées afin d’obtenir unmeilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mgou 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, et la dose d’insuline sera adaptée enfonction de la glycémie.

Sujet âgé

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujetâgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, etun contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique

En monothérapie ou en association avec l’insuline

· METFORMINE ZYDUS peut être utilisé chez l’enfant de plus de 10 ans etl’adolescent.

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydratede metformine 1 fois par jour, administrée au cours ou à la findes repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred’amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandéede chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la metformine ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique).

· Précoma diabétique.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).

· Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale tellesque : déshydratation, infection grave, choc.

· Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée)pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque endécompensation, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarderécen­t, choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risquede survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool,une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûneprolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi quel’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidoselactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/L) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Fonction rénale

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompuedans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voirrubrique 4.3).

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisancecar­diaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôlerégulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Administration de produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.5.

Intervention chirurgicale

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention­chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Letraitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’interventionou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénaleait été réévaluée et jugée stable.

Population pédiatrique

Le diagnostic d’un diabète de type 2 doit être confirmé avantd’initier le traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n’a étédétecté au cours des études cliniques contrôlées d’une durée d’un an,mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n’estdisponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez lesenfants pré-pubères, une surveillance attentive des effets de la metforminesur ces paramètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l’enfant et l’adolescent. Bienque l’efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants nedifféraient pas de l’efficacité et de la tolérance chez les enfants plusâgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandéelors de la prescription chez un enfant de 10 à 12 ans.

Autres précautions

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentairehy­pocalorique.

Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabètedoivent être effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas d’hypoglycémie, mais desprécautions doivent être observées lorsqu’elle est utilisée en associationavec l’insuline ou avec d’autres antidiabétiques oraux (comme lessulfamides hypoglycémiants ou les méglitinides).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

+ Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accrud’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition oud'insuffisance hépatique.

+ Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.4.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsile risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs dela cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, enparticulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou del'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, unesurveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

+ Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par ex, lesglucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et lessympathomi­métiques)

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie,spéci­alement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose demetformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lorsde l'arrêt de celui-ci.

+ Les transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· Les inhibiteurs de TCO1 (comme le verapamil) peuvent réduirel'efficacité de la metformine.

· Les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenterl'ab­sorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· Les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutegravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole) peuvent diminuerl'éli­mination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation dela concentration plasmatique de metformine.

· Les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib)peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec lametformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Sinécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considérécar les inhibiteurs / inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de lametformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent)est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalitépéri­natale.

Le nombre limité de données sur l’utilisation de la metformine chez lafemme enceinte n’indique pas une augmentation du risque d’anomaliescon­génitales. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effetsdélétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal,l’accou­chement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu’une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il estrecommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d’utiliserl’in­suline pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale quepossible, afin de réduire les risques de malformations fœtales.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effetindésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité.Cependant, les données disponibles étant limitées, l’allaitement n’estpas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision depoursuivre ou non l’allaitement doit être prise en tenant compte desbénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirablespour l’enfant.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée parl’administration de doses de metformine allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, cequi correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chezl’homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La metformine en monothérapie n’entraîne pas d’hypoglycémie et n’adonc pas d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines.

Par contre, il convient d’attirer l’attention du patient sur les risquesde survenue d’hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en associationavec d’autres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémian­ts,l’insuline, les méglitinides).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont lessuivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perted’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pourprévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose demetformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d’augmenter progressivemen­tles doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par lametformine. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent: ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000,< 1/100, rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : <1/10 000.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare :

· Acidose lactique (voir rubrique 4.4)

· Diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec une réduction destaux sériques lors d’un traitement de longue durée par la metformine. Il estrecommandé d’envisager une telle étiologie lorsqu’un patient présente uneanémie mégaloblastique.

Affections du système nerveux

Fréquent :

· Perturbation du goût.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

· Troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée,douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effets indésirables surviennentle plus souvent lors de l’instauration du traitement, et régressentspon­tanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandéd’ad­ministrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ouà la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussipermettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très rare :

· Cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatitedispa­raissant à l’arrêt du traitement par la metformine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare :

· Réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Population pédiatrique

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les étudescliniques menées dans une population pédiatrique d’effectif limité, âgéede 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportésétaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature etde sévérité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas été observé d’hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditionsune acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine oul’existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique.L’acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieuhospitalier. Le traitement le plus efficace est l’élimination des lactates etde la metformine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidiabétiques oraux. Biguanides, codeATC : A10BA02.

Mécanisme d’action

La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycé­miants,réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas lasécrétion d’insuline, et par conséquent ne provoque pasd’hypoglycémie.

La metformine peut agir par l’intermédiaire de trois mécanismes :

· En réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse.

· Au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l’insuline, enfavorisant la captation et l’utilisation périphérique du glucose.

· Enfin, en retardant l’absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissantsur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types detransporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associéeà une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.

Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metforminea des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontréà doses thérapeutiques au cours d’études contrôlées à moyen ou longterme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol,ainsi que les taux de triglycérides.

Efficacité et sécurité clinique

L’étude prospective randomisée UKPDS a permis d’établir le bénéficeà long terme d’un contrôle intensif de la glycémie chez des patientsadultes présentant un diabète de type 2.

L’analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale,traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul amontré :

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés demonothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événemen­tspour 1000 années-patients), p=0,0034 ;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régimeseul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017 ;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale :metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport aurégime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011) et parrapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamideshypo­glycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients(p=0,021) ;

· Une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde :metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en associationavec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n’a pas étédémontré.

Dans le diabète de type 1, l’association de la metformine avecl’insuline a été utilisée chez certains patients, mais le bénéficeclinique de cette association n’a pas été formellement démontré.

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued’ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chezl’adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale d’un comprimé de chlorhydrate demetformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en2,5 heures (Tmax) environ. La biodisponibilité absolue d’un comprimé dechlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est environ de 50 à 60 %chez le sujet sain. Après administration orale, la fraction non absorbéeretrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après administration orale, l’absorption de la metformine est saturable etincomplète. Il semble que l’absorption de la metformine soit nonlinéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/mL. Dans des essaiscliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine(Cmax) n’ont pas excédé 5 µg/mL, même aux posologies maximales.

L’alimentation diminue et ralentit légèrement l’absorption de lametformine. Après administration orale d’un comprimé à 850 mg, il a étéobservé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, unediminution de 25 % de l’AUC (aire sous la courbe) et un allongement de35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentration­splasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres resteinconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metforminediffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatiqueet apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représententtrès probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume dedistribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Aucunmétabolite n’a été identifié chez l’homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 mL/mn, ce quiindique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétiontubulaire de la metformine. Après une administration orale, la demi-vieapparente d’élimination terminale est d’environ 6,5 heures.

En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit à un allongement de la demi-vie d’élimination, ce qui entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Caractéristiques des groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisancerénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’expositionsys­témique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe parrapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent,l’a­daptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacitécli­nique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine500 mg, le profil pharmacocinétique chez l’enfant était similaire à celuiobservé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l’exposition systémique (AUC0-t) ont été réduitesd’environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultesdiabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jourpendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle enfonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence cliniquelimitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : hypromellose (E464), povidone K25, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) ou(PVC/PVDC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC Les Hautes Pâtures

Parc d'Activités des Peupliers

25, rue des Peupliers

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 365 011–2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 365 013–5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 372 276–8: 90 comprimés sécable sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 365 010–6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 365 012–9: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 372 277–4: 90 comprimés sécable sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

13/09/2004

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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