Rasilez 150, 300 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Rasilez 150 mg comprimés pelliculés

Rasilez 300 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rasilez 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’aliskiren (sous forme d’hémifumarate).

Rasilez 300 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’aliskiren (sous forme d’hémifumarate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Rasilez 150 mg comprimés pelliculés

Comprimé rond, biconvexe, rose clair, portant l’inscription « IL » sur une face et « NVR » sur l’autre face.

Rasilez 300 mg comprimés pelliculés

Comprimé ovale, biconvexe, rouge clair, portant l’inscription « IU » sur une face et « NVR » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de Rasilez est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois par jour.

L’effet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 à 90 %) suivant l’initiation du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.

Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs à l’exception de l’utilisation en association avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’aliskiren n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (voir rubrique 5.2).

Patients âgés de 65 ans et plus

La dose initiale recommandée d’aliskiren chez les patients âgés est de 150 mg. Chez la plupart des patients âgés aucune réduction supplémentaire cliniquement significative de la pression artérielle n’est observée avec une augmentation de la dose à 300 mg.

Population pédiatrique

Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans. Rasilez ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans en raison de problèmes de sécurité liés au risque de surexposition à l’aliskiren (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.2, et 5.3). La sécurité et l’efficacité de Rasilez chez les enfants âgés de 6 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. L’utilisation de Rasilez n’est pas recommandée dans cette population.

Mode d’administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Rasilez doit être pris une fois par jour, toujours au cours ou toujours en dehors des repas, de préférence à la même heure chaque jour. Les patients doivent établir un horaire quotidien approprié pour la prise du médicament et maintenir cette prise constante dans le temps par rapport au repas. La prise concomitante de jus de fruits et/ou de boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) doit être évitée (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Antécédents d’angiœdèmes avec l’aliskiren.
• Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
• Second et troisième trimestres de grossesse (voir rubrique 4.6).
• L’utilisation concomitante d’aliskiren est contre-indiquée avec la
• ciclosporine et l’itraconazole, deux inhibiteurs de la glycoprotéine P (gp-P) très puissants, ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs puissants de la gp-P (ex. quinidine) (voir rubrique 4.5).

• L’usage concomitant de Rasilez et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

  (IECA) ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) est contre-indiqué chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

• Enfants de la naissance à moins de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.3).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Informations générales

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez doit être arrêté (voir rubrique 4.8).

L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]) (voir rubrique 5.1).

L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque traités par le furosémide ou le torasémide (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des cas d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie, et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont été rapportés chez des sujets prédisposés, en particulier lors de l’association de médicaments agissant sur ce système (voir rubrique 5.1). Le double blocage du SRAA par l’association d’aliskiren avec un IEC ou un ARAII n’est donc pas recommandé. Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Risque d’hypotention symptomatique

Une hypotension symptomatique peut survenir après l’initiation du traitement par l’aliskiren dans les cas suivants :

• Patients avec une déplétion volémique marquée ou patients avec une déplétion sodée (ex. ceux recevant de fortes doses de diurétiques) ou
• Utilisation concomitante d’aliskiren avec d’autres substances agissant sur le SRAA. Les déplétions sodée ou volémique doivent être corrigées avant l’administration de Rasilez, ou alors le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale

Au cours des études cliniques, l’aliskiren n’a pas été étudié chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 150 μmol/l ou 1,70 mg/dl chez les femmes et ≥ 177 μmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou DFG estimé < 30 ml/min/1,73 m²), des antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une hypertension rénovasculaire. Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²).

Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu’une hypovolémie (ex. due à une perte de sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique, un diabète ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.

Des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l’aliskiren au cours de la commercialisation et celles-ci peuvent être exacerbées par l’utilisation concomitante d’autres substances agissant sur le SRAA ou par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une administration concomitante est jugée nécessaire.

Sténose de l’artère rénale

Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation de l’aliskiren chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Réactions anaphylactiques et angiœdèmes

Des réactions anaphylactiques ont été observées au cours du traitement par l’aliskiren depuis sa commercialisation (voir rubrique 4.8). Des cas d’angiœdèmes ou des symptômes évocateurs d’un angiœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont été rapportés chez des patients traités par l’aliskiren.

Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d’angiœdème ou des symptômes évocateurs d’un angiœdème, qui, dans certains cas, avaient fait suite à l’utilisation d’autres médicaments susceptibles de provoquer un angiœdème, incluant les inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine) (voir rubrique 4.8).

Au cours de la commercialisation, des angioedèmes ou des réactions de type angiœdème ont été rapportées lors de l’administration concomitante d’aliskiren avec des IEC et/ou des ARAII (voir rubrique 4.8).

Dans une étude observationnelle post-Autorisation de Mise sur le Marché, l’administration concomitante d’aliskiren avec des IEC ou des ARAII a été associée à une augmentation du risque d’angiœdèmes. Le mécanisme de cet effet n’a pas été établi. En général, le double blocage du SRAA par l’association d’aliskiren avec un IEC ou un ARAII n’est pas recommandé (voir rubrique « Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) » ci-dessus ainsi que rubriques 4.5 et 4.8).

Des précautions particulières sont à prendre chez les patients présentant des prédispositions à une hypersensibilité.

Les patients ayant des antécédents d’angiœdème peuvent avoir un risque accru de développer un angiœdème pendant le traitement par l’aliskiren (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des précautions doivent donc être prises en cas de prescription d’aliskiren chez les patients ayant des antécédents d’angiœdème et ces patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement (voir rubrique 4.8), en particulier en début de traitement.

En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d’un angiœdème, le traitement doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et durable des signes et des symptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité de rapporter à leur médecin tout signe suggérant une réaction allergique, en particulier difficultés à respirer ou à avaler, gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de maintenir les voies aériennes dégagées.

Population pédiatrique

L’aliskiren est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P) et il existe un risque de surexposition à l’aliskiren chez les enfants dont le système de transport des médicaments par la gp-P est immature. Il est impossible de déterminer l’âge à partir duquel le système de transport est mature (voir rubriques 5.2 et 5.3). Par conséquent, Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (voir rubriques 4.2 et 4.3). La sécurité et l’efficacité d’aliskiren chez les enfants âgés de 6 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Inhibiteurs puissants de la gp-P

Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la C_max de 75 mg d’aliskiren d’environ 2,5 fois et l’ASC d’environ 5 fois. L’augmentation peut être plus importante avec des doses d’aliskiren plus élevées. Chez des volontaires sains, l’itraconazole (100 mg) augmente l’ASC et la C_max de l’aliskiren (150 mg) de 6,5 fois et de 5,8 fois, respectivement. Aussi, l’administration concomitante d’aliskiren avec des inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

Jus de fruits et boissons contenant des extraits de plantes

La prise de jus de fruits avec l’aliskiren a entraîné une diminution de l’ASC et de la C_max de l’aliskiren. La prise concomitante de jus de pamplemousse avec 150 mg d’aliskiren a entraîné une diminution de 61 % de l’ASC de l’aliskiren et celle avec 300 mg d’aliskiren a entraîné une diminution de 38 % de l’ASC de l’aliskiren. La prise concomitante de jus d’orange ou de jus de pomme avec l’aliskiren 150 mg a entraîné respectivement une diminution de 62 % et une diminution de 63 % de l’ASC de l’aliskiren. Cette diminution est probablement due à une inhibition, par les composants du jus de fruits, des polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l’absorption de l’aliskiren au niveau du tractus gastro-intestinal. Par conséquent, en raison du risque d’échec thérapeutique, l’aliskiren ne doit pas être pris avec du jus de fruits. L’effet des boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) sur l’absorption de l’aliskiren n’a pas été étudié. Cependant, les composants qui inhibent potentiellement les polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l’absorption de l’aliskiren, sont largement présents dans les fruits, les légumes, et beaucoup d’autres produits à base de plantes. Par conséquent, les boissons contenant des extraits de plantes, y compris les tisanes, ne doivent pas être prises avec l’aliskiren (voir rubrique 4.2).

Double blocage du SRAA avec l’aliskiren, les ARAII ou les IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’accident vasculaire cérébral, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Interactions avec la gp-P

Au cours d’études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’excrétion biliaire d’aliskiren (voir rubrique 5.2). La rifampicine, qui est un inducteur de la gp-P, a réduit la biodisponibilité de l’aliskiren d’environ 50 % dans une étude clinique. Les autres inducteurs de la gp-P (millepertuis) peuvent réduire la biodisponibilité de l’aliskiren. Bien que ceci n’ait pas été étudié pour l’aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l’absorption tissulaire d’un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C’est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d’interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d’inhibition de ce transporteur.

Inhibiteurs modérés de la gp-P

L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) ou de vérapamil (240 mg) avec l’aliskiren (300 mg) a entraîné une augmentation de 76 % ou 97 % de l’ASC de l’aliskiren, respectivement. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s’attend à ce que les taux plasmatiques d’aliskiren atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskiren ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskiren allant jusqu’à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique maximale recommandée, s’est avérée bien tolérée. Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskiren et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale d’aliskiren et diminue l’excrétion biliaire. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec le kétoconazole, le vérapamil ou d’autres inhibiteurs modérés de la gp-P (clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Médicaments agissant sur la kaliémie

L’utilisation concomitante d’autres substances agissant sur le SRAA, d’AINS ou de substances augmentant la kaliémie (ex. diurétiques épargneurs du potassium, suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium, héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante avec une substance agissant sur la kaliémie est jugée nécessaire, une surveillance routinière des taux de potassium serait souhaitable.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent réduire l’effet antihypertenseur de l’aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés) l’administration concomitante d’aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu’à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l’association d’aliskiren avec un AINS nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Furosémide et torasémide

L’administration concomitante par voie orale d’aliskiren et de furosémide n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’aliskiren mais a réduit l’exposition au furosémide de 20-30 % (l’effet de l’aliskiren sur le furosémide administré par voie intramusculaire ou intraveineuse n’a pas été étudié). Après administration concomitante de doses multiples de furosémide (60 mg/jour) avec de l’aliskiren (300 mg/jour) aux patients présentant une insuffisance cardiaque, l’excretion urinaire de sodium et le volume urinaire ont été réduit durant les premières 4 heures de 31 % et 24 %, respectivement, comparé au furosémide seul. Le poids moyen des patients traités de façon concomitante par le furosémide et par 300 mg d’aliskiren (84,6 kg) était supérieur au poids des patients traités par le furosémide seul (83,4 kg). Des modifications moins importantes de la pharmacocinétique et de l’efficacité du furosémide ont été observées avec 150 mg/jour d’aliskiren.

Les données cliniques disponibles n’ont pas montré que des doses plus élevées de torasémide ont été utilisées suite à une administration concomitante avec de l’aliskiren. L’excrétion rénale du torasémide est connue comme étant médiée par les transporteurs des anions organiques (OAT). L’aliskiren est excrété de façon minime par voie rénale, et seulement 0,6 % de la dose d’aliskiren est retrouvée dans les urines après administration orale (voir rubrique 5.2). Cependant, comme l’aliskiren s’est révélé être un substrat pour les polypeptides transporteurs des anions organiques 1A2 (OATP1A2) (voir rubrique « Inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP) ci-dessous), il est possible que l’aliskiren réduise l’exposition plasmatique au torasémide par interférence lors du processus d’absorption.

Chez les patients traités avec de l’aliskiren associé à du furosémide ou à du torasémide par voie orale, il est donc recommandé de surveiller les effets du traitement par le furosémide ou le torasémide lors de l’initiation et de l’ajustement du traitement par le furosémide, le torasémide ou l’aliskiren afin d’éviter des modifications du volume de fluides extracellulaires et des situations potentielles de surcharge volémique (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Les effets de l’aliskiren sur la pharmacocinétique de la warfarine n’ont pas été étudiés.

Interaction avec les aliments

Bien qu’il ait été montré que les repas (à faible ou haute teneur en graisse) réduisent de façon substantielle l’absorption de l’aliskiren, l’efficacité de l’aliskiren s’est montrée similaire qu’il soit pris avec un repas léger ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2). Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas d’effet additif des différents types d’aliments et/ou de boissons, cependant la possibilité d’une diminution de la biodisponibilité de l’aliskiren due à cet effet additif n’a pas été étudiée et par conséquent ne peut être exclue. La prise concomitante de l’aliskiren avec du jus de fruits ou des boissons contenant des extraits de plantes, y compris des tisanes, doit être évitée.

Interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments

Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique incluent l’acénocoumarol, l’aténolol, le célécoxib, la pioglitazone, l’allopurinol, l’isosorbide-5-mononitrate et l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction n’a été identifiée.

L’administration concomitante d’aliskiren avec la metformine (↓ 28 %), l’amlodipine (↑ 29 %) ou la cimétidine (↑ 19 %) a conduit à des modifications de la C_max ou de l’ASC de Rasilez entre 20 % et 30 %. En cas d’administration avec l’atorvastatine, les valeurs à l’état d’équilibre de l’ASC et de la C_max de Rasilez ont augmenté de 50 %. L’administration concomitante de Rasilez n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, de la metformine ou de l’amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Rasilez ou de ces médicaments administrés simultanément n’est nécessaire.

Les biodisponibilités de la digoxine et du vérapamil peuvent être légèrement réduites par Rasilez.

Interactions avec le CYP450

L’aliskiren n’inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A). L’aliskiren n’est pas un inducteur du CYP3A4. Aussi aucune influence sur l’exposition systémique de substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou métabolisées par ces enzymes n’est attendue avec l’aliskiren. L’aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, aucune interaction due à l’inhibition ou à l’induction des isoenzymes du CYP450 n’est attendue. Toutefois, les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent également sur la gp-P. Une augmentation de l’exposition à l’aliskiren au cours de l’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent également la gp-P peut donc être attendue (voir les autres références à la gp-P à la rubrique 4.5).

Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles

Aucune interaction pertinente avec l’aténolol, la digoxine, l’amlodipine ou la cimétidine n’a été observée. En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’ASC et la C_max d’aliskiren (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50 %. Au cours des études chez l’animal, il a été montré que la gp-P est un déterminant majeur de la biodisponibilité de Rasilez. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité de Rasilez.

Inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP)

Des études précliniques ont montré que l’aliskiren pourrait être un substrat des polypeptides transporteurs des anions organiques. Il existe donc une interaction potentielle entre les inhibiteurs des OATP et l’aliskiren lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante (voir rubrique « Jus de fruits et boissons contenant des extraits de plantes » ci-dessus).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l’aliskiren chez la femme enceinte. L’aliskiren n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin (voir rubrique 5.3). D’autres substances agissant directement sur le SRAA ont été associées à la survenue de malformations fœtales sévères et de décès néonataux. Comme pour tout médicament agissant directement sur le SRAA, l’aliskiren ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant une grossesse et est contre-indiqué pendant le second et le troisième trimestres (voir rubrique 4.3). Les professionnels de santé prescrivant des substances agissant sur le SRAA doivent avertir les femmes en âge de procréer des risques éventuels associés à l’utilisation de ces agents durant la grossesse. Par conséquent, si une grossesse est détectée pendant le traitement, le traitement doit être interrompu.

Allaitement

On ne sait pas si l’aliskiren/metabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez la ratte, l’aliskiren est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’aliskiren ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques sur la fécondité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rasilez a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut garder à l’esprit que des sensations vertigineuses ou de la somnolence peuvent survenir occasionnellement lors de la prise de Rasilez.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables graves sont notamment des réactions anaphylactiques et des angiœdèmes qui ont été rapportés au cours de la commercialisation et qui peuvent se produire dans de rares cas (moins d'1 cas pour 1 000 patients). La diarrhée constitue l’effet indésirable le plus fréquent.

Tableau des effets indésirables :

La sécurité d’emploi de Rasilez a été évaluée chez plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients traités pendant plus de 6 mois, et plus de 1 200 patients traités pendant plus d’un an. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1

*Cas isolés de trouble hépatique avec des manifestations cliniques et des valeurs biologiques suggérant une altération hépatique plus marquée.

**Incluant un cas d’insuffisance hépatique fulminante rapporté au cours de la commercialisation, pour lequel la relation causale avec l’alikiren ne peut être exclue.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques et des angiœdèmes Dans les études cliniques contrôlées, des angiœdèmes et des réactions d’hypersensibilité sont rarement survenus durant le traitement par l’aliskiren avec des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou par les comparateurs.

Des cas d’angiœdèmes ou des symptômes évocateurs d’un angiœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont également été rapportés au cours de la commercialisation. Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d’angiœdème ou des symptômes évocateurs d’un angiœdème, qui, dans certains cas, étaient associés à l’administration d’autres médicaments susceptibles de provoquer un angiœdème, incluant les inhibiteurs du SRAA (IEC ou ARAII).

Au cours de la commercialisation, des angioedèmes ou des réactions de type angiœdème ont été rapportées lors de l’administration concomitante d’aliskiren avec des IEC et/ou des ARAII.

Des réactions d’hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques ont également été rapportées au cours de la commercialisation (voir rubrique 4.4).

En cas de signes suggérant une réaction d’hypersensibilité/un angiœdème (en particulier difficultés à respirer ou à avaler, rash, démangeaisons, urticaire ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue, sensations vertigineuses) les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin (voir rubrique 4.4).

Une arthralgie a été rapportée au cours de la commercialisation. Dans certains cas, elle est survenue dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité.

Altérations de la fonction rénale

Au cours de la commercialisation, des altérations de la fonction rénale et des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Résultats de laboratoire

Au cours d’études cliniques contrôlées, des modifications cliniquement significatives des paramètres biologiques standards ont été peu fréquemment associées à l’administration d’aliskiren. Au cours d’études cliniques réalisées chez des patients hypertendus, Rasilez n’a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le cholestérol total, le HDL-cholestérol, les triglycérides à jeun, le glucose à jeun ou l’acide urique.

Hémoglobine et hématocrite

De légères diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite (réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et 0,16 pourcent, respectivement) ont été observées. Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une anémie. Cet effet s’observe également avec d’autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, tels que les IEC et les ARAII.

Kaliémie

Des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l’aliskiren et celles-ci peuvent être exacerbées par l’utilisation concomitante d’autres substances agissant sur le SRAA ou par les AINS. Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une administration concomitante est jugée nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité de l’aliskiren a été évaluée dans une étude de 8 semaines, randomisée et en double aveugle, menée chez 267 patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans, majoritairement en surpoids/obèses, suivie d’une étude d’extension incluant 208 patients traités pendant 52 semaines. Une étude d’extension observationnelle non interventionnelle de 52 à 104 semaines supplémentaires a été menée chez 106 patients (aucun traitement à l’étude administré) en vue d’évaluer la sécurité d’emploi à long terme en termes de croissance et de développement chez des enfants âgés de 6 à 17 ans atteints d’hypertension (primaire ou secondaire) à l’entrée dans l’étude principale et précédemment traités par l’aliskiren.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables attendus chez les enfants étaient généralement similaires à ceux observés chez les adultes hypertendus. Aucun impact défavorable cliniquement pertinent n’a été observé chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans traités jusqu’à un an par l’aliskiren d’après le développement physique, évalué chez les patients atteints d’hypertension primaire ou secondaire, et le développement neurocognitif évalué uniquement chez les patients atteints d’hypertension secondaire (19 patients : 9 précédemment traités par aliskiren et 10 précédemment traités par énalapril) (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les données disponibles concernant un surdosage chez l’homme sont limitées. L’hypotension constituerait la manifestation la plus probable d’un surdosage, en raison de l’effet antihypertenseur de l’aliskiren.

Traitement

En cas d’hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), sous hémodialyse, la clairance dialytique de l’aliskiren a été faible (< 2 % de la clairance orale). Par conséquent, la dialyse n’est pas une mesure appropriée pour traiter une surexposition à l’aliskiren.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents agissant sur le système rénine-angiotensine ; inhibiteurs de la rénine, Code ATC : C09XA02

Mécanisme d’action

L’aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, non peptidique, sélectif et puissant, actif par voie orale.

Effets pharmacodynamiques

En inhibant l’enzyme rénine, l’aliskiren inhibe le SRAA au point d’activation, en bloquant la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I et en réduisant les taux d’angiotensine I et d’angiotensine II. Alors que d’autres inhibiteurs du SRAA (IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII)) entraînent, par compensation, une élévation de l’activité rénine plasmatique (ARP), le traitement par l’aliskiren diminue l’ARP d’environ 50 à 80 % chez les patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque l’aliskiren a été associé à d’autres antihypertenseurs. Les conséquences cliniques des différences d’effet sur l’ARP ne sont pas connues à ce jour.

Efficacité et sécurité cliniques

Chez les patients hypertendus, l’administration une fois par jour d’aliskiren à des doses de 150 mg et 300 mg a entraîné des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui ont été maintenues pendant toute la durée de l’intervalle de dose de 24 heures (maintien du bénéfice au petit matin) avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse diastolique allant jusqu’à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l’effet antihypertenseur maximal a été observé après 2 semaines de traitement. L’effet antihypertenseur s’est maintenu au cours du traitement à long terme, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique. L’aliskiren a été étudié chez 1 864 patients âgés de 65 ans et plus et chez 426 patients âgés de 75 ans et plus.

Des études réalisées avec l’aliskiren utilisé en monothérapie ont montré des effets antihypertenseurs comparables à ceux d’autres classes d’antihypertenseurs, dont les IEC et les ARAII. Comparé à un diurétique (hydrochlorothiazide - HCTZ), Rasilez 300 mg abaisse la pression artérielle systolique/diastolique de 17,0/12,3 mmHg en comparaison à 14,4/10,5 mmHg pour l’HCTZ 25 mg après 12 semaines de traitement.

Des études sont disponibles en association avec l’aliskiren associé à l’hydrochlorothiazide (diurétique), à l’amlodipine (inhibiteur calcique) et à l’aténolol (bêtabloquant). Ces associations étaient bien tolérées. Il a entraîné un effet antihypertenseur additif lorsqu’il a été associé à l’hydrochlorothiazide. Chez les patients n’ayant pas suffisamment répondu à une dose de 5 mg d’amlodipine (inhibiteur calcique), l’ajout d’aliskiren 150 mg a permis une baisse de la pression artérielle similaire à celle obtenue par l’augmentation de la dose d’amlodipine à 10 mg, mais l’incidence des œdèmes a été plus faible (aliskiren 150 mg/amlodipine 5 mg 2,1 % versus amlodipine 10 mg 11,2 %).

L’efficacité et la tolérance du traitement par l’aliskiren ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d’une étude de non-infériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥ 65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d’aliskiren ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l’hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l’amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 premières semaines, l’aliskiren en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, en accord avec la non-infériorité de l’aliskiren par rapport au ramipril aux doses choisies et les différences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement significatives. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu’avec le traitement par l’aliskiren (14,2 % vs. 4,4 %), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l’aliskiren qu’avec le traitement par le ramipril (6,6 % vs. 5,0 %).

Dans une étude de 8 semaines conduite chez 754 patients âgés hypertendus (≥ 65 ans) et chez des patients très âgés (30 % ≥ 75 ans) l’aliskiren aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg a permis une réduction statistiquement significative de la pression artérielle (à la fois systolique et diastolique) supérieure par rapport au placebo. Aucun effet hypotenseur supplémentaire n’a été observé avec 300 mg d’aliskiren par rapport à 150 mg d’aliskiren. Les trois doses ont été bien tolérées chez les patients âgés et très âgés. Dans une analyse groupée des données d’efficacité et de sécurité d’emploi obtenues dans des études cliniques de durée allant jusqu’à 12 mois, il n’a pas été observé de différence statistiquement significative de réduction de la pression artérielle entre 300 mg d’aliskiren et 150 mg d’aliskiren chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Chez les patients obèses hypertendus n’ayant pas suffisamment répondu à l’HCTZ 25 mg, l’ajout d’aliskiren 300 mg a permis une diminution supplémentaire de la pression artérielle comparable à celle obtenue par l’ajout d’irbésartan 300 mg ou d’amlodipine 10 mg.

Chez les patients traités lors d’études cliniques contrôlées, il n’a pas été mis en évidence d’hypotension survenant après la première dose ou d’effet sur la fréquence cardiaque. Une hypotension excessive a été observée de manière peu fréquente (0,1 %) chez les patients présentant une hypertension non compliquée traitée par l’aliskiren en monothérapie. L’hypotension a été également peu fréquente (< 1 %) durant le traitement en association avec d’autres antihypertenseurs. A l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale en quelques semaines, sans mise en évidence d’un effet rebond sur la pression artérielle ou l’ARP.

Dans une étude de 36 semaines chez 820 patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche d’origine ischémique, il n’a pas été observé avec l’aliskiren de modification dans le remodelage ventriculaire évalué par le volume télésystolique du ventricule gauche par rapport au placebo, en ajout au traitement de fond.

Les taux combinés de décès d’origine cardiovasculaire, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, d’attaque cardiaque récurrente, d’accident vasculaire cérébral et de mort subite ressuscitée ont été similaires dans le groupe aliskiren et dans le groupe placebo. Toutefois, chez les patients recevant de l’aliskiren, les taux d’hyperkaliémie, d’hypotension et de dysfonction rénale ont été significativement plus élevés par rapport au groupe placebo.

Le bénéfice cardiovasculaire et/ou rénal de l’aliskiren a été évalué dans une étude randomisée en double insu, contrôlée contre placebo, menée chez 8 606 patients présentant un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique (mise en évidence par une protéinurie et/ou un DFG < 60 ml/min/1,73 m²) avec ou sans maladie cardiovasculaire. Chez la majorité des patients, la pression artérielle était bien contrôlée lors de l’inclusion dans l’étude. Le critère d’évaluation principal était un critère composite de complications cardiovasculaires et rénales.

Dans cette étude, l’aliskiren 300 mg a été comparé au placebo, tous deux ajoutés à un traitement conventionnel qui incluait soit un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine soit un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine. L’étude a été interrompue prématurément parce qu’il était peu probable que l’aliskiren apporte un bénéfice aux participants. Les résultats finaux de l’étude ont indiqué un rapport de risque de 1,097 en faveur du placebo pour le critère principal d’évaluation (intervalle de confiance à 95,4 % : 0,987, 1,218, p = 0,0787 [bilatéral]). De plus, une augmentation de l’incidence d’événements indésirables a été observée avec l’aliskiren par rapport au placebo (38,2 % versus 30,3 %). En particulier, il a été observé une augmentation de l’incidence de l’altération de la fonction rénale (14,5 % versus 12,4 %), de l’hyperkaliémie (39,1 % versus 29,0 %), d’évènements liés à une hypotension (19,9 % versus 16,3 %) et d’accidents vasculaires cérébraux adjudiqués (3,4 % versus 2,7 %). L’augmentation de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale.

L’aliskiren 150 mg (augmenté à 300 mg en fonction de la tolérance) ajouté à un traitement conventionnel a été évalué dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo chez 1 639 patients présentant une fraction d’éjection réduite hospitalisés pour un épisode d’insuffisance cardiaque aiguë (Classe III-IV de la NYHA) qui étaient hémodynamiquement stables lors de l’inclusion dans l’étude. Le critère d’évaluation principal était le décès d’origine cardiovasculaire ou la réhospitalisation pour insuffisance cardiaque à 6 mois ; les critères d’évaluations secondaires étaient évalués à 12 mois.

L’étude n’a pas montré de bénéfice de l’aliskiren administré en plus du traitement standard pour l’insuffisance cardiaque aiguë et a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires chez les patients présentant un diabète. Les résultats de l’étude ont montré un effet non significatif de l’aliskiren avec un rapport de risque de 0,92 (intervalle de confiance à 95 % : 0,76-1,12 ; p = 0,41, aliskiren versus placebo). Les effets du traitement par l’aliskiren sur la mortalité totale à 12 mois étaient différents en fonction de la présence d’un diabète. Dans le sous-groupe de patients présentant un diabète le rapport de risque était de 1,64 en faveur du placebo (intervalle de confiance à 95 % : 1,15-2,33), alors que le rapport de risque dans le sous-groupe de patients ne présentant pas de diabète était de 0,69 en faveur de l’aliskiren (intervalle de confiance à 95 % : 0,50-0,94) ; valeur de p pour l’interaction = 0,0003. Une augmentation de l’incidence de l’hyperkaliémie (20,9 % versus 17,5 %), de l’altération de la fonction rénale/insuffisance rénale (16,6 % versus 12,1 %) et de l’hypotension (17,1 % versus 12,6 %) a été observée dans le groupe aliskiren par rapport au placebo et était plus importante chez les patients présentant un diabète.

Le bénéfice de l’aliskiren en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire a été évalué dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle contre comparateur actif, menée chez 7 064 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite, dont 62 % avaient des antécédents d’hypertension. Le critère principal d'évaluation était un critère composite regroupant décès cardiovasculaire et première hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Dans cette étude, l’aliskiren administré à la dose cible de 300 mg était comparé à l'énalapril à la dose cible de 20 mg en complément d’un traitement standard comprenant un bêta-bloquant (et un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes chez 37 % des patients) et un diurétique selon les besoins. L’étude évaluait également l’association de l’aliskiren et de l’énalapril. La durée moyenne de suivi était de 3 ans et demi. Les résultats finaux de l'étude n’ont pas démontré statistiquement la non-infériorité de l’aliskiren par rapport à l’énalapril sur le critère principal ; cependant, les taux d’incidence observés n’étaient pas particulièrement différents entre l’aliskiren et l'énalapril (hazard ratio [HR] : 0,99, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,90-1,10). Aucun bénéfice significatif n’a été associé à l’ajout d’aliskiren à l’énalapril (critère principal : HR : 0,93, IC à 95 % : 0,85-1,03 ; p = 0,1724, association versus énalapril). Les effets du traitement étaient similaires chez les patients diabétiques et chez les insuffisants rénaux. L’incidence des accidents vasculaires cérébraux adjudiqués n’était pas significativement différente entre les groupes recevant l’aliskiren et l’énalapril (4,4 % versus 4,0 % ; HR : 1,12, IC à 95 % : 0,848, 1,485) ou entre les groupes recevant l’association et l'énalapril (3,7 % versus 4,0 % ; HR : 0,93, IC à 95 % : 0,697, 1,251). L’incidence des événements indésirables avait tendance à être plus élevée chez les patients diabétiques, ou présentant un DFG < 60 ml/min/1,73 m², ou âgés de ≥ 65 ans ; cependant, aucune différence n’a été mise en évidence entre les patients traités par l’aliskiren et ceux traités par l’énalapril.

L’incidence de certains événements indésirables était similaire entre les groupes aliskiren et énalapril alors qu’elle était augmentée avec l’association d’aliskiren et d'énalapril : hyperkaliémie (21,4 %, 13,2 % et 15,9 % respectivement pour l’association, l’aliskiren et l’énalapril) ; atteinte de la fonction rénale/insuffisance rénale (23,2 %, 17,4 % et 18,7 %) et événements liés à une hypotension (27,0 %, 22,3 % et 22,4 %).

Une augmentation statistiquement significative de l’incidence des syncopes a été observée avec l’association d’aliskiren et d'énalapril par rapport à l’énalapril seul dans la population globale (4,2 % versus 2,8 % ; RR : 1,51, IC à 95 % : 1,11-2,05) et dans les sous-groupes NYHA I/II globaux (4,8 % versus 3,0 % ; RR : 1,62, IC à 95 % : 1,14-2,29).

L’incidence de la fibrillation auriculaire était respectivement de 11,1 %, 13,3 % et 11,0 % dans les groupes recevant l’association, l’aliskiren et l’énalapril.

Des incidences statistiquement significatives plus importantes dans la survenue d’une insuffisance cardiaque et d’accident vasculaire cérébral ischémique ont été observées pour l’aliskiren par rapport à l’énalapril chez les patients NYHA I/II hypertendus, ainsi que dans la survenue d’une insuffisance cardiaque chronique et d’une extrasystole ventriculaire chez les patients NYHA III/IV hypertendus. Pour l’association d’aliskiren et d’énalapril, des différences statistiquement significatives sur les taux d’angor instable ont été observées par rapport à l’énalapril.

Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en termes de résultats d’efficacité ou de tolérance dans la sous-population des patients âgés ayant des antécédents d’hypertension et d’insuffisance cardiaque chronique de classe I-II par rapport à la population globale de l’étude.

Electrophysiologie cardiaque

Aucun effet sur l’intervalle QT n’a été rapporté dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo et comparateur actif, utilisant un électrocardiogramme standard et un Holter.

Population pédiatrique

Dans une étude de 8 semaines, multicentrique, randomisée et en double aveugle avec l’aliskiren en monothérapie (3 groupes de dose par catégorie de poids [≥20 kg à <50 kg; ≥50 kg à <80 kg; ≥80 kg à ≤150 kg]: faible 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg] ; moyenne 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg] ; et élevée 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], avec un large rapport de dose entre les groupes de dose faible, moyenne et élevée [1 :6 :24]) menée chez 267 enfants hypertendus âgés de 6 à 17 ans, majoritairement en surpoids/obèses, l’aliskiren a réduit la pression artérielle mesurée en ambulatoire et au cabinet du médecin de manière dose-dépendante durant les 4 semaines de la phase initiale de recherche de dose (Phase 1). Dans la deuxième phase, correspondant à l’arrêt ou la poursuite de l’aliskiren au cours des 4 semaines suivantes (Phase 2 randomisée d’arrêt), l’effet chez les patients restés sous aliskiren a coïncidé avec les effets observés chez ceux passés sous placebo dans tous les groupes de dose (faible, p=0,8894 ; moyenne, p=0,9511 ; élevée, p=0,0563). Les différences moyennes de pression artérielle entre l’aliskiren et le placebo pour les groupes de dose faible et moyenne étaient <0,2 mmHg. Le traitement avec l’aliskiren a été bien toléré dans cette étude clinique.

Cette étude a été prolongée avec une étude randomisée en double aveugle de 52 semaines, afin d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de l’aliskiren comparativement à l’énalapril chez 208 enfants âgés de 6 à 17 ans (à l’inclusion dans la précédente étude) présentant une hypertension artérielle. La dose de départ dans chaque groupe était établie en fonction du poids et trois groupes ont été constitués : ≥20 à <50 kg, ≥50 à <80 kg, et ≥80 à ≤150 kg. Les doses de départ d’aliskiren étaient respectivement de 37,5/75/150 mg dans les groupes de poids faible, moyen et élevé. Les doses de départ d’énalapril étaient respectivement de 2,5/5/10 mg dans les groupes de poids faible, moyen et élevé. Une titration des doses du médicament à l’étude jusqu’au niveau de dose immédiatement supérieur dans le groupe de poids était disponible, de manière facultative : un doublement de la dose était ainsi possible lors de chacune des deux titrations autorisées, jusqu’à 600 mg (dose la plus élevée étudiée chez les adultes) pour l’aliskiren et 40 mg pour l’énalapril dans le groupe de poids ≥80 à ≤150 kg, si cela était médicalement nécessaire pour contrôler la pression artérielle systolique moyenne en position assise (c’est-à-dire que la PAS devait être inférieure au 90^e percentile pour l’âge, le sexe et la taille). D’une manière générale, l’âge moyen des patients était de 11,8 ans, avec 48,6 % des patients appartenant au groupe 6-11 ans et 51,4 % au groupe 12-17 ans. Le poids moyen était de 68,0 kg, avec 57,7 % des patients ayant un IMC supérieur ou égal au 95^e percentile pour l’âge et le sexe. À la fin de cette étude d’extension, les modifications de la PAS par rapport à l’inclusion étaient similaires avec l’aliskiren et l’énalapril (-7,63 mmHg vs. -7,94 mmHg) dans l’ensemble d’analyse intégral. Toutefois, la signification du test de non-infériorité n’était pas maintenue lorsque l’analyse était réalisée sur l’ensemble per protocole, dans lequel la modification de la moyenne des moindres carrés de la PAS par rapport à l’inclusion était de -7,84 mmHg avec l’aliskiren et de -9,04 mmHg avec l’énalapril. En outre, une augmentation de la posologie étant possible lorsqu’elle était médicalement nécessaire pour contrôler la PAS, aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne la posologie appropriée de l’aliskiren chez les patients âgés de 6 à 17 ans.

Après la première étude d’extension de 52 semaines, des patients pédiatriques éligibles, de sexe masculin et féminin, âgés de 6 à 17 ans et atteints d’hypertension primaire ou secondaire, ont été intégrés dans une étude d’extension observationnelle non interventionnelle de 52 à 104 semaines sans traitement conçue pour évaluer la croissance et le développement LT en mesurant la taille et le poids, comprenant des évaluations complémentaires des fonctions neurocognitive et rénale à titre de mesures de suivi prises uniquement chez les patients atteints d’hypertension secondaire (19 patients : 9 précédemment traités par aliskiren et 10 précédemment traités par énalapril).

Il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives dans les variations moyennes de poids, de taille ou d’IMC entre les groupes de traitement entre l’entrée dans l’étude et la visite LT 18 (semaine 104) (analyse primaire).

Chez les patients après 104 semaines (à la visite LT 19 [semaine 156]), des diminutions de la moyenne des moindres carrés (MC) ont été observées par rapport à l’entrée dans l’étude en ce qui concerne le poids et l’IMC dans les deux groupes de traitement, avec une diminution légèrement supérieure dans le groupe de traitement aliskiren par rapport au groupe énalapril.

Il y a eu une plus grande augmentation de la moyenne MC par rapport à l’entrée dans l’étude en ce qui concerne la taille après 104 semaines (à la visite LT 19 [semaine 156], patients atteints d’hypertension secondaire) par rapport à l’augmentation observée après 52 semaines (à la visite LT 18 [semaine 104], patients atteints d’hypertension primaire), ce qui est prévisible chez ces patients pédiatriques en croissance.

Les résultats des évaluations neurocognitives ont montré certaines améliorations dans la plupart des résultats d’analyse, sans différence significative entre les groupes de traitements.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’aliskiren dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques d’aliskiren est atteint après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskiren est d’environ 2 à 3 %. Les repas à haute teneur en graisse réduisent la C_max de 85 % et l’ASC de 70 %. A l’état d’équilibre, les repas à faible teneur en graisse réduisent la C_max de 76 % et l'ASC_0-tau de 67 % chez les patients hypertendus. Toutefois, l’efficacité de l’aliskiren était similaire qu’il soit pris avec un repas léger ou à jeun. Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 5 à 7 jours et sont environ 2 fois plus élevées qu’après la prise de la dose initiale.

Transporteurs

Au cours d’études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’excrétion biliaire de l’aliskiren.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 135 litres, indiquant que l’aliskiren se distribue principalement dans l’espace extravasculaire. La liaison de l’aliskiren aux protéines plasmatiques est modérée (47-51 %) et ne dépend pas de la concentration.

Biotransformation

Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L’enzyme responsable de ce métabolisme est le CYP3A4.

Elimination

La demi-vie moyenne est d’environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures). L’aliskiren s’élimine principalement dans les selles sous forme inchangée (78 %). Après une administration orale, environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.

Linéarité/non-linéarité

L’exposition à l’aliskiren a augmenté de façon proportionnellement plus importante que l’augmentation de la dose. Après administration d’une dose unique dans l’intervalle de dose de 75 à 600 mg, un doublement de la dose résulte en une augmentation de l’ASC et de la C_max d’environ 2,3 et 2,6 fois, respectivement. A l’état d’équilibre, la non linéarité peut être plus prononcée. Les mécanismes responsables de la déviation de la linéarité n’ont pas été identifiés. Un mécanisme possible est la saturation des transporteurs au site d’absorption ou au niveau de la voie de clairance hépatobiliaire.

Caractéristiques des patients

L’aliskiren est un traitement antihypertenseur efficace en prise unique quotidienne chez les patients adultes, indépendamment du sexe, de l’âge, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’aliskiren a été étudiée chez des patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale. Suite à une administration quotidienne en prise unique chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, l’ASC relative et la C_max de l’aliskiren à l’état d’équilibre ont été de 0,8 à 2 fois plus élevées par rapport aux taux observés chez des sujets sains. Cependant, ces modifications n’étaient pas corrélées au degré d’insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie initiale du traitement n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m²).

La pharmacocinétique de l’aliskiren a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse. L’administration d’une dose unique de 300 mg d’aliskiren par voie orale a été associée à d’infimes modifications de la pharmacocinétique de l’aliskiren (modification de la C_max de moins de 1,2 fois; augmentation de l’ASC jusqu’à 1,6 fois) par rapport aux volontaires sains. L’horaire de l’hémodialyse n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de l’aliskiren chez les patients présentant une IRT. Par conséquent, si l’administration d’aliskiren chez les patients présentant une IRT, sous hémodialyse, est considérée nécessaire, aucun ajustement de la dose n’est justifié chez ces patients. Cependant, l’utilisation de l’aliskiren n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’aliskiren n’a été observée chez les patients atteint d’une maladie hépatique légère à sévère. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie initiale de l’aliskiren n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à sévère.

Patients âgés de 65 ans et plus

L’ASC est 50 % plus élevée chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez les sujets jeunes. Le sexe, le poids et l’origine ethnique n’ont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l’aliskiren.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique chez 39 enfants âgés de 6 à 17 ans hypertendus traités par de l’aliskiren administré à des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou 6 mg/kg sous forme de granules (3,125 mg/comprimé), les paramètres pharmacocinétiques ont été similaires à ceux des adultes. Les résultats de cette étude n’ont pas suggéré que l’âge, le poids ou le sexe aient un effet significatif sur l’exposition systémique à l’aliskiren (voir rubrique 4.2).

Dans une étude randomisée de 8 semaines, en double aveugle avec l’aliskiren en monothérapie, menée chez 267 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, majoritairement en surpoids/obèses, les concentrations résiduelles à jeun d’aliskiren au 28^ème jour étaient comparables à celles observées dans d’autres études menées à la fois chez les adultes et chez les enfants à des doses similaires d’aliskiren (voir rubrique 5.1).

Les résultats d’une étude in vitro du MDR1 réalisée sur des tissus humains semblaient indiquer que la maturation du transporteur MDR1 (gp-P) était dépendante de l’âge et du tissu. Une forte variabilité du niveau d’expression des ARNm a été observée d’un individu à l’autre (jusqu’à 600 fois). L’expression des ARNm hépatiques de MDR1 était, d’un point de vue statistique, significativement plus faible dans les échantillons provenant de fœtus, de nouveau-nés et de nourrissons dont l’âge allait jusqu’à 23 mois.

Il est impossible de déterminer l’âge à partir duquel le système de transport est mature. Il existe un risque de surexposition à l’aliskiren chez les enfants dont le système MDR1 (gp-P) est immature (voir rubrique « Transporteurs » ci-dessus et rubriques 4.2, 4.4 et 5.3).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de pharmacologie de sécurité de l’aliskiren n’ont révélé aucun effet indésirable sur le système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez l’animal ont concordé avec le potentiel irritant local connu (tractus gastrointestinal) ou les effets pharmacologiques attendus de l’aliskiren.

Aucun potentiel cancérigène de l’aliskiren n’a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat et de 6 mois chez la souris transgénique. Un adénome colique et un adénocarcinome caecal rapportés chez le rat à la dose de 1 500 mg/kg/jour n’ont pas été statistiquement significatifs.

Bien que l’aliskiren ait un potentiel irritant connu (tractus gastrointestinal), les marges de sécurité obtenues chez l’homme lors d’une étude réalisée chez des volontaires sains à la dose de 300 mg ont été considérées comme convenables avec un facteur 9 à 11 pour les concentrations fécales ou un facteur 6 pour les concentrations au niveau des muqueuses, par rapport à l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat à 250 mg/kg/jour.

Lors d’études de mutagénicité réalisées in vitro et in vivo, l’aliskiren s’est montré dénué de potentiel mutagène.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l’aliskiren n’ont pas mis en évidence de toxicité embryofœtale ou de tératogénicité à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat ou 100 mg/kg/jour chez le lapin. Chez le rat, l’administration de doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour n’a pas altérée la fertilité ni le développement pré et postnatal. Chez le rat et le lapin, les doses utilisées ont entraîné des expositions systémiques respectivement 1 à 4 fois et 5 fois supérieures à celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme (300 mg).

Études chez l’animal juvénile

Dans une étude de toxicité menée chez des rats juvéniles âgés de 8 jours, l’aliskiren administré aux doses de 100 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour (2,3 fois et 6,8 fois la dose maximale recommandée chez l’homme) a été associé à une mortalité élevée et une morbidité sévère. Dans une autre étude de toxicité menée chez des rats juvéniles âgés de 14 ans, l’aliskiren administré à la dose de 300 mg/kg/jour (8,5 fois la dose maximale recommandée chez l’homme) a été associée à une mortalité différée. L’exposition systémique à l’aliskiren chez des rats âgés de 8 jours a été plus de 400 fois supérieure à celle chez des rats adultes. Les résultats d’une étude mécanistique ont montré que l’expression du gène MDR1 (gp-P) chez les rats juvéniles était significativement plus faible que chez les rats adultes. L’augmentation de l’exposition à l’aliskiren chez les rats juvéniles semble imputable essentiellement à l’absence de maturation de la gp-P dans le tractus gastrointestinal. Il existe donc un potentiel de surexposition à l’aliskiren chez les enfants ayant un système d’efflux MDR1 immature (voir rubriques 4.4, 4.3 et 5.2).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Crospovidone de type A

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Povidone, K-30

Silice colloïdale anhydre

Hypromellose, type substitution 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Talc

Oxyde de fer noir (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Dioxyde de titane (E 171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Rasilez 150 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées PVC/polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) – Alu : Conditionnements unitaires contenant 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 98 comprimés. Conditionnements unitaires contenant 56x1 comprimés en plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Conditionnements multiples contenant 280 (20x14) comprimés.

Conditionnements multiples contenant 98 (2x49x1) comprimés en plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Rasilez 300 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées PVC/polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) – Alu : Conditionnements unitaires contenant 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 98 comprimés. Conditionnements unitaires contenant 56x1 comprimés en plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Conditionnements multiples contenant 280 (20x14) comprimés

Conditionnements multiples contenant 98 (2x49x1) comprimés en plaquettes thermoformées prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

LXO Ireland DAC

13 Merrion Square North,

Dublin 2,

D02 HW89

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Rasilez 150 mg comprimés pelliculés

EU/1/07/405/021-030

Rasilez 300 mg comprimés pelliculés

EU/1/07/405/031-040

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 août 2007

Date de dernier renouvellement : 22 mai 2017

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu