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ABSTRAL 100 microgrammes, comprimé sublingual - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - ABSTRAL 100 microgrammes, comprimé sublingual

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABSTRAL 100 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme decitrate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.......100 mi­crogrammes

Pour un comprimé sublingual.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Comprimé blanc rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultesutilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d’originecancé­reuse. L’accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagèred’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitementde fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

ABSTRAL est réservé aux patients considérés comme tolérants autraitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuventêtre considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant aumoins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 µg de fentanylpar heure par voie transdermique, au moins 30 mg d’oxycodone par jour parvoie orale, au moins 8 mg d’hydromorphone par jour par voie orale ou une doseéquianalgésique d’un autre morphinique depuis une semaine minimum.

Mode d’administration

Les comprimés sublinguaux d’ABSTRAL doivent être placés directement sousla langue, le plus loin possible. Les comprimés sublinguaux d’ABSTRAL nedoivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans êtremâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pasmanger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l’eaupour humidifier la muqueuse buccale avant la prise d’ABSTRAL.

Titration de la dose

L’objectif de la titration de la dose est d’identifier une dosed’entretien optimale pour le traitement des accès douloureux paroxystiques.Cette dose optimale doit permettre une analgésie adéquate avec un tauxacceptable d’effets indésirables.

La dose optimale d’ABSTRAL doit être déterminée pour chaque patient partitration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent êtreutilisés pendant la phase de titration. La dose initiale d’ABSTRAL utiliséedoit être de 100 µg, avec augmentation de la posologie si nécessaire, dansla gamme des dosages disponibles.

Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu’à ce qu’unedose optimale ait été atteinte.

La substitution d’ABSTRAL à d’autres produits contenant du fentanyl nedoit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure où lesdifférents produits ont des profils d’absorption différents.

Tout remplacement d’un autre produit contenant du fentanyl par ABSTRAL doitdonner lieu à une nouvelle titration.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecindoit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, sonâge et ses maladies concomitantes.

Tous les patients doivent initier le traitement par un seul comprimésublingual de 100 µg.

Si une analgésie adéquate n’est pas obtenue dans les 15 à 30 minutessuivant l’administration du comprimé sublingual :

· un comprimé sublingual supplémentaire de 100 µg peut êtreadministré ;

· pour le traitement du prochain accès douloureux paroxystique il faudraenvisager d’administrer le dosage supérieur (voir Figure ci-dessous).

L’augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu’àobtention d’une analgésie adéquate avec des effets indésirablesto­lérables. Pour des doses initiales de 400 µg et plus, le dosage ducomprimé sublingual supplémentaire doit être de 200 µg. Cela est illustrépar le tableau ci-dessous.

Pendant la phase de titration, le patient ne peut pas recevoir plus de deuxprises pour un seul accès douloureux paroxystique.

PROCEDE DE TITRATION D’ABSTRAL

Dosage (en µg) du premier comprimé sublingual par accès douloureuxparo­xystique

Dosage (en µg) du second comprimé sublingual, à administrer au besoin15 à 30 minutes après le premier comprimé

100

100

200

100

300

100

400

200

600

200

800

Si la plus forte dose permettant d’obtenir une analgésie efficace provoquedes effets indésirables considérés comme inacceptables, une doseintermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le compriméde 100 µg).

Pendant la phase de titration, les patients doivent être informés de lapossibilité d’utiliser plusieurs comprimés de 100 µg et/ou de 200 µgcomme dose unique. Le nombre de comprimés administrés pour le traitementd’un seul accès douloureux paroxystique ne doit pas être supérieur àquatre (4).

L’efficacité et la sécurité de doses supérieures à 800 µg n’ontpas été évaluées au cours des études cliniques menées chez despatients.

Afin de minimiser le risque d’effet indésirable lié aux morphiniques etde déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés soussurveillance médicale stricte pendant le processus de titration.

Pendant la phase de titration, les patients doivent attendre au moins2 heures avant de traiter un autre accès de douleur paroxystique avecABSTRAL.

Traitement d’entretien

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, aété déterminée, elle doit continuer à être utilisée. La consommation doitêtre limitée à quatre doses d‘ABSTRAL par jour.

Pendant la période d’entretien, les patients doivent attendre au moins2 heures avant de traiter un autre accès de douleur paroxystique avecABSTRAL.

Réajustement de la dose

En cas d’observation d’une modification marquée de la réponse(analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peutêtre nécessaire pour assurer le maintien d’une dose optimale.

Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques parjour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longuedurée d’action utilisée pour traiter la douleur chronique doit êtreréévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, ladose d‘ABSTRAL doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pourgarantir l’utilisation d’une dose optimale.

Toute nouvelle adaptation de la dose d’un analgésique, quel qu’il soit,doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.

En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’unehyperalgie, d’une tolérance au traitement ou de la progression d’unemaladie sous-jacente doit être considérée (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Le traitement par ABSTRAL doit être immédiatement arrêté dès que lepatient ne présente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement dela douleur chronique de fond doit être maintenu comme prescrit.

Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patientdoit être étroitement surveillé par le médecin afin d’éviter le risqued’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent

Compte-tenu de l’absence de données de sécurité et d’efficacité pourcette population, ABSTRAL ne doit pas être utilisé chez les patients de moinsde 18 ans.

Utilisation chez le sujet âgé

La titration de la dose doit être particulièrement prudente etl’apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit fairel’objet d’une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux

L’apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit fairel’objet d’une surveillance stricte chez les patients atteints de troubleshépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients non traités par un traitement de fond morphinique, en raisond’un risque accru de dépression respiratoire.

· Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructivessévères.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureuxparo­xystiques.

· Patients traités par des médicaments contenant de l’oxybate desodium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés qu‘ABSTRALcontient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour unenfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de lavue et de la portée des enfants.

En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitementsmor­phiniques comme ABSTRAL, les patients et le personnel soignant doivent êtreinformés de l’importance de la prise correcte d‘ABSTRAL et informés desmesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.

Avant l’instauration d‘ABSTRAL, le traitement morphinique à longuedurée d’action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir étéstabilisé.

Troubles liés à l’usage d’opioïdes (accoutumance, dépendance)

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sontsusceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée demorphiniques tels que le fentanyl. L’addiction iatrogènique aux opioïdes estconnue.

L’utilisation répétée d’ABSTRAL peut mener à des troubles liés àl’utilisation d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionneld’AB­STRAL peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque dedéveloppement d’un TUO est majoré chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés àl’utilisation de substances addictogènes (y compris de troubles liés à laconsommation d’alcool), chez les fumeurs ou chez les patients ayant desantécédents personnels d’autres troubles mentaux (par exemple dépressionmajeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe decomportement addictif (par exemple demandes trop précoces de renouvellemen­td’ordonnance). Cela inclut le passage en revue des médicaments psychotropes(tels que les benzodiazépines) et opioïdes concomitants. Chez les patientsprésentant des signes et symptômes de TUO, la consultation d’un addictologuedoit être envisagée.

Dépression respiratoire

Comme tous les morphiniques, ABSTRAL est associé à un risque de dépressionres­piratoire cliniquement significative. La phase de titration doit êtreréalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints debroncho-pneumopathie chronique obstructive ou d’une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, enraison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraînerun arrêt respiratoire.

Augmentation de la pression intracrânienne

ABSTRAL ne doit être administré qu’avec une extrême prudence auxpatients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effetscérébraux de l’hypercapnie, comme les patients présentant des signesd’hyper­tension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou destumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l’évolution cliniquechez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent êtreutilisés dans ce cadre qu’en cas d’absolue nécessité.

Hyperalgésie

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de ladouleur en réponse à une augmentation de la dose de fentanyl, la possibilitéd'une hyperalgésie induite par les opioïdes devrait être envisagée. Unediminution de la dose en fentanyl, une suspension du traitement ou saréévaluation peut être indiquée.

Pathologie cardiaque

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou unebradyarythmie préexistante.

Patients âgés, cachectiques ou affaiblis

Les données obtenues à la suite de l’administration intraveineuse defentanyl suggèrent la possibilité d’une réduction de sa clairance etd’une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraientêtre plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Lespatients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l’objet d’unesurveillance attentive en cas d’apparition de signes de toxicité du fentanyl,entraînant si nécessaire une réduction de la dose.

Insuffisance rénale ou hépatique

ABSTRAL doit être administré avec prudence chez les patients présentantdes troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase detitration. L’utilisation d‘ABSTRAL chez des patients insuffisantshé­patiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl etréduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentationet une prolongation des effets morphiniques.

Hypovolémie et hypotension

Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patientshypovo­lémiques ou hypotendus.

Utilisation chez les patients présentant des lésions buccales ouune mucite

ABSTRAL n’a pas été étudié chez les patients présentant des lésionsbuccales ou une mucite. Un risque d’augmentation de l’exposition systémiqueau médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière estdonc recommandée pendant la titration.

Arrêt d’ABSTRAL

L’arrêt du traitement par ABSTRAL ne devrait pas entraîner d’effetnotable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent : anxiété,tremble­ments, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

Syndrome sérotoninergique

· Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsqu’ABSTRAL estadministré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes deneurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronosticvital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent lemétabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamineoxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations del'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité dusystème nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,in­coordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex.nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêterle traitement par ABSTRAL.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeilincluant apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil.L’uti­lisation d’opioïdes augmente de façon dose‑dépendante le risqued’ACS. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totaled’opioïdes doit être envisagée.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou les médicaments apparentés.

L'utilisation concomitante d'Abstral et de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision est prise de prescrire Abstral en concomitanceavec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être la plus courte possible.

Les patients doivent être suivis de près pour détecter les signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard, il estfortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu'ilssoient conscients de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

ABSTRAL 100 microgrammes, comprimé sublingual contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'oxybate de sodiumet du fentanyl est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitement parl'oxybate de sodium doit être interrompu avant le début du traitement parABSTRAL.

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibentl’activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex. : érythromycine), lesantifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certainsinhibiteurs de la protéase (par ex. : ritonavir) sont susceptiblesd’au­gmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairancesysté­mique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets desmorphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4.

L’efficacité du fentanyl peut être diminuée en cas d’administrati­onconcomitante avec des médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4 telsque les antimycobactériens (par exemple rifampicine, rifabutine), lesantiépileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital),les produits à base de plantes (par exemple millepertuis, Hypericumperfo­ratum). Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de façontemps-dépendante et le délai pour atteindre l’effet maximal peut êtred’au moins deux semaines après l’introduction du médicament.A l’in­verse, après l’arrêt du traitement, le temps nécessaire pour ladiminution de l’induction du CYP3A4 peut être d’au moins deux semaines. Lespatients recevant du fentanyl chez lesquels le traitement par des inducteurs duCYP3A4 est arrêté ou chez lesquels la dose de ces médicaments est diminuéepeuvent présenter un risque d’efficacité ou de toxicité accrue du fentanyl.Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurset/ou des inducteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.

L’administration concomitante d’autres dépresseurs du SNC tels que :autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques­généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (par ex. benzodiazépines), hypnotiques,ne­uroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter leseffets dépresseurs du SNC, augmenter le risque de sédation, de dépressionres­piratoire, d’hypotension, de coma et de décès en raison de l'effetdépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4). L’alcoolpoten­tialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques.L’ad­ministration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicamentscon­tenant de l'alcool et d‘ABSTRAL n’est donc pas recommandée.

L’utilisation d‘ABSTRAL n’est pas recommandée chez les patients ayantreçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 joursprécédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisibledes analgésiques morphiniques par les IMAO.

L’utilisation concomitante d’agonistes-antagonistes partiels morphiniques(par ex : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. Eneffet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques,avec une activité intrinsèque relativement faible ; ils antagonisent doncpartiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner dessymptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

Médicaments sérotoninergiques

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergi­que,tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), uninhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ouun inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu lepronostic vital.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité du fentanyl durant la grossesse n’a pas été démontrée.Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction, avec une diminution de la fertilité chez le rat (voir rubrique5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le fentanyl doit êtreutilisé au cours de la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque desymptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail etl’accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrièreplacentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou lenouveau-né.

Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner unesédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement et celui-ci ne doit pasreprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets d‘ABSTRAL sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, il est connu que les analgésiques opioïdes altèrent lescapacités mentales ou physiques nécessaires à l’exécution de tâchespotenti­ellement dangereuses telles que la conduite d’un véhicule oul’utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pasconduire de véhicule ni utiliser de machine s’ils éprouvent une somnolence,des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant letraitement par ABSTRAL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirablesty­piques des morphiniques qui diminueront d’intensité avec la poursuite dutraitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associéesaux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêtrespiratoire), l’hypotension et l’état de choc.

Les études cliniques d’ABSTRAL visaient à évaluer la sécurité etl’efficacité dans le traitement des accès douloureux paroxystiques­d’origine cancéreuse ; tous les patients recevaient en même temps desopioïdes tels que la morphine à libération prolongée, l’oxycodone àlibération prolongée ou le fentanyl par voie transdermique pour leur douleurchronique. Il n’est donc pas possible de distinguer de façon certaine leseffets d’ABSTRAL seul.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ABSTRAL sontles effets indésirables typiques des opioïdes tels que nausées, constipation,som­nolence et céphalées.

Résumé tabulé des effets indésirables d’ABSTRAL et/ou d’autresmédicaments contenant du fentanyl :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ABSTRAL et/oud’autres médicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ouaprès la commercialisation. Ils sont énumérés ci-dessous par classe desystème d’organes et fréquence (très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité).

Classe de système d’organes

Effets indésirables, par fréquence

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000, < 1/100

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

Dépression, paranoïa, état confusionnel, désorientation, modifications del’état mental, anxiété, euphorie, dysphorie, labilité émotionnelle,trou­bles de l’attention, insomnie

Hallucinations, pharmaco-dépendance (addiction), abus, délire

Affections du système nerveux

Vertiges, céphalées, somnolence

Amnésie, parosmie, dysgueusie, tremblement, léthargie, hypoesthésie,trou­bles du sommeil

Convulsions, diminution du niveau de conscience, perte de conscience

Affections oculaires

Vision floue

Affections cardiaques

Tachycardie, bradycardie

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Douleur oro-pharyngée, sensation de constriction de la gorge

Dépression respiratoire

Affections gastro-intestinales

Nausées

Stomatite, vomissements, constipation, sécheresse buccale

Ulcération buccale, ulcération gingivale, ulcération labiale, vidangegastrique retardée, douleur abdominale, dyspepsie, gêne gastrique, affectionde la langue, stomatite aphteuse

Œdème de la langue, diarrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose

Lésion cutanée, rash, prurit allergique, prurit, sueurs nocturnes, tendanceaccrue aux ecchymoses

Urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgies, raideur musculo-squelettiques, raideur articulaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Syndrome de sevrage*, asthénie, malaise

Bouffée vasomotrice et bouffée de chaleur, œdème périphérique, pyrexie,syndrome de sevrage néonatal

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Surdosage accidentel

Chutes

*Des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements,di­arrhée, anxiété, frissons, tremblements et sudation ont été observésavec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même natureque son action pharmacologique. L’effet indésirable le plus grave est ladépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire. Un comapeut également être observé.

Les mesures à prendre immédiatement en présence d’un surdosagemorphi­nique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublinguald‘ABSTRAL de la bouche du patient s’il s’y trouve encore, effectuer desstimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau deconscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et uneventilation assistée (assistance respiratoire) doit être instaurée sinécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et unapport liquidien par voie parentérale doit être instauré.

Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez une personnequi n’a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone oud’autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniqueset au résumé des caractéristiques du produit en question. En cas dedépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéterl’admi­nistration de l’antagoniste morphinique.

La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisésavec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sousmorphiniques en raison du risque de déclenchement d’un syndrome desevrage aigu.

Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, àprendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.

Le fentanyl et d’autres morphiniques ont été associés à une rigiditémusculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale,l’in­stauration d’une ventilation assistée et l’administration d’unantagoniste des morphiniques ainsi que, d’un curarisant, peuvent êtrenécessaires.

Des cas de respiration de Cheyne-Stokes ont été observés en cas desurdosage de fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédentsd'in­suffisance cardiaque.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, opioïdes, dérivés de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteurmorphi­nique µ et présente un effet analgésique rapide et une courte duréed’action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois pluspuissant que celui de la morphine.

Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) etles fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiquesmor­phiniques et sont considérés comme des effets de classe.

Ceux-ci peuvent inclure dépression respiratoire, bradycardie, hypothermie,con­stipation, myosis, dépendance physique et euphorie.

Les morphiniques peuvent avoir une influence sur les axeshypothalamo-hypophyso-surrénalien ou -gonadique et être à l’origine demodifications telles qu’une augmentation de la prolactine sérique et unediminution du cortisol plasmatique et de la testostérone. Des signes et dessymptômes cliniques peuvent découler de ces troubles hormonaux.

Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentration­splasmatiques en substance active. Chez les sujets n’ayant jamais reçu detraitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanylproduisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent uneffet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.

Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaientcontrôlées par des administrations régulières de doses stables demorphiniques, une amélioration statistiquement significative a été observéesur la différence d’intensité de la douleur avec ABSTRAL comparativement auplacebo, dès 10 minutes après l’administration (voir figure 1 ci-dessous).La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a étésignificati­vement réduite.

Figure 1. Différence moyenne d’intensité de la douleur par rapport à lasituation initiale (± ET) pour Abstral comparé à un placebo (mesurée sur uneéchelle de Likert de 0 à 10)

L’innocuité et l’efficacité d’ABSTRAL ont été évaluées chez despatients prenant le médicament dès l’apparition de l’accès douloureuxparo­xystique. L’utilisation préventive d’ABSTRAL dans les épisodesdouloureux prévisibles n’a pas été étudiée dans les essais cliniques.

Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, le fentanylprovoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plusélevé chez les sujets n’ayant jamais reçu de traitement morphinique quechez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitementmor­phinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraînegénéra­lement le développement d’une accoutumance à leurs effetssecondaires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du musclelisse urétral, l’effet global est variable, entraînant dans certains cas desurgences mictionnelles et dans d’autres cas une dysurie.

Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractionspé­ristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transitintestinal, pouvant ainsi être à l’origine de l’effet constipant dufentanyl.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le fentanyl est un médicament très lipophile ; il est absorbé trèsrapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractusgastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolismepar effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.

ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolutionrapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivantl’admi­nistration d‘ABSTRAL. La biodisponibilité absolue d‘ABSTRAL est de54 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sontcomprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 µgd‘ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.

Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques,es­sentiellement à l’α-1 glycoprotéine et dans une moindre mesure àl’albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl àl’état d’équilibre est d’environ 3 à 6 l/kg.

Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiqu­ementinactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l’effet du CYP3A4.Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la doseadministrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellementsous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée.Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sousforme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl estd’environ 0,5 l/h/kg. Après administration d‘ABSTRAL, la demi-vied’élimination principale du fentanyl est d’environ 7 heures (3 à12,5 heures) et sa demi-vie d’élimination terminale d’environ 20 heures(11,5 à 25 heures).

Les paramètres pharmacocinétiques d‘ABSTRAL sont dose-proportionnels pourla gamme de dosages disponibles (100 à 800 µg). Les étudespharmaco­cinétiques ont montré qu’une dose composée de plusieurs comprimésest bioéquivalente à un comprimé unique de la dose équivalente.

Insuffisance hépatique ou rénale

L’insuffisance hépatique ou rénale risque d’entraîner une augmentationdes concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduitechez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraînerla prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie enadministration répétée n’ont pas révélé d’autre risque particulierchez l’homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Desétudes sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et uneaugmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n’atoutefois été démontré.

Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à desrésultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuved’effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il sembleimprobable que l’utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagènepuisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations trèsélevées.

Les études de cancérogénicité cancérogenèse (test alternatif par voiecutanée chez la souris transgéniques Tg.AC durant 26 semaines, étude decancérogénèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec lefentanyl n’ont pas révélé de résultats suggérant un potentieloncogène.

L’analyse de coupes de cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse­réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animauxayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence cliniquede ces résultats n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), cellulose microcristalline silicifiée, croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sublinguaux sous plaquettes avec sécurité enfant(alvéoles OPA/Aluminium/PVC munies d’un film protecteurpapi­er/polyester/A­luminium) sous étui extérieur en carton.

Emballage comportant un code couleur pour chaque dosage de compriméssublin­guaux ABSTRAL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et lepersonnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits nonutilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit êtreéliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.

BLOEMLAAN 2

2132NP HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 042 9 4 : 10 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (alvéoles OPA/ Aluminium/PVC munies d’un film protecteurpapi­er/polyester/A­luminium)

· 34009 391 043 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (alvéoles OPA/ Aluminium/PVC munies d’un film protecteurpapi­er/polyester/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse duprescripteur « délivrance en une fois ».

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

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