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ACICLOVIR ARROW 200 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - ACICLOVIR ARROW 200 mg, comprimé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACICLOVIR ARROW 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aciclovir....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....200 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des infections à Virus Herpes Simplex chez les sujetsimmunodé­primés.

· Chez le sujet immunocompétent :

Infections cutanées ou muqueuses :

· Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères(en excluant l’herpès néonatal et les infections herpétiques sévères chezles enfants immunodéprimés), (il s'agit en général de primo-infections), enparticulier de l'herpès génital et des gingivo-stomatites herpétiquesaiguës.

· En raison de son mode d'action, l'aciclovir n'éradique pas les viruslatents. Après traitement, le malade restera donc exposé à la mêmefréquence de récidives qu'auparavant.

· Traitement des récurrences d'herpès génital.

· Prévention des infections à Virus Herpes Simplex, chez les sujetssouffrant d'au moins 6 récurrences par an.

Infections ophtalmologiques :

· Prévention des récidives d'infections oculaires à HSV :

o kératites épithéliales après 3 récurrences par an ou en cas defacteur déclenchant connu,

o kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences­par an,

o en cas de chirurgie de l'œil.

· Traitement des kératites et kérato-uvéites à HSV.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans.

Chez le sujet immunodéprimé

· Prévention des infections à Virus Herpes Simplex chez le sujetimmunodéprimé : 4 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers,tout au long de la phase d'immunodépression pendant laquelle une prophylaxiean­tiherpétique est souhaitée.

Chez le sujet immunocompétent :
Infections cutanées ou muqueuses :

· Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères :5 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers, pendant 5 à10 jours.

· Traitement des récurrences d'herpès génital : 5 comprimés par jour,à prendre à intervalles réguliers, pendant 5 jours. Le traitement doit êtrecommencé le plus tôt possible, dès l'apparition des symptômes.

· Prévention des infections à Virus Herpes Simplex, chez les sujetssouffrant d'au moins 6 récurrences par an : 4 comprimés par jour, répartisen 2 prises. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolutionna­turelle de la maladie.

Infections ophtalmologiques :

· Prévention des récidives d'infections oculaires à HSV :

o kératites épithéliales après 3 récurrences par an, kératitesstromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an : 4 comprimés à200 mg par jour, répartis en 2 prises. Le traitement sera réévalué à desintervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possiblelié à l'évolution naturelle de la maladie.

o en cas de chirurgie de l'œil : 4 comprimés à 200 mg par jour,répartis en 2 prises.

· Traitement des infections oculaires à HSV :

o kératites et kérato-uvéites : 10 comprimés à 200 mg par jour,répartis en 5 prises.

Le traitement devra être initié aussitôt que possible après le débutd’une infection. Dans le cas d’épisodes récurrents, l’initiation dutraitement devra se faire préférablement durant la phase prodromique ou dèsl'apparition des premières lésions.

Chez l’insuffisant rénal

La prudence est recommandée lors de l’administration d’aciclovir à despatients présentant une fonction rénale altérée. Un apport hydriquesuffisant doit être assuré.

Pour la gestion des infections à Herpes simplex chez les patients avec uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 mL/min), uneadaptation de la posologie est recommandée à 200 mg d’aciclovir 2 fois parjour avec un intervalle d’environ 12 heures entre les prises.

Chez le sujet âgé

La possibilité d’une insuffisance rénale chez le sujet âgé doit êtreprise en compte et la posologie sera adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir rubrique « Chez l’insuffisant rénal »).

Un apport hydrique suffisant doit être assuré chez le sujet prenant desdoses fortes d’aciclovir par voie orale.

Chez l’enfant

Chez l'enfant de plus de 6 ans, la posologie est la même que chezl'adulte.

4.3. Contre-indications

Les comprimés, les suspensions et les poudres pour solution injectable (IV)d’aciclovir sont contre-indiqués chez les patients avec une hypersensibili­téconnue à l'aciclovir, au valaciclovir ou à l’un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le diagnostic de la primo-infection herpétique est un diagnostic deprobabilité clinique.

Etat d’hydratation du patient : un apport hydrique suffisant doit êtreassuré pour les patients à risque de déshydratation, notamment les personnesâgées, ainsi que chez les patients recevant de l’aciclovir par voie IV oudes doses élevées d’aciclovir par voie orale.

Patient insuffisant rénal et sujet âgé : l’aciclovir étant éliminépar voie rénale, la posologie doit être adaptée suivant la clairance de lacréatinine (voir rubrique 4.2).

Les sujets âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénalediminuée et par conséquent une réduction de la posologie de l’aciclovirdoit être considérée chez ces patients.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments néphrotoxiques augmentele risque d’insuffisance rénale.

Des troubles neurologiques (voir rubrique 4.8) sont susceptibles de survenirplus fréquemment chez les patients ayant une insuffisance rénale et chez lessujets âgés dont la fonction rénale est potentiellement diminuée.

Les sujets âgés et/ou insuffisants rénaux doivent être étroitementsur­veillés afin d’identifier ces effets indésirables neurologiques, qui sontgénéralement réversibles après arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).

Un traitement prolongé ou des administrations répétées en aciclovir chezdes patients sévèrement immunodéprimés peut conduire à une sélection desouches de virus à sensibilité diminuée à l’aciclovir, qui peut entraînerune absence de réponse au traitement continu par l’aciclovir (voirrubrique 5.1).

La survenue d’une douleur rénale doit faire envisager une insuffisancerénale et un arrêt du traitement.

Ne pas donner à l’enfant avant 6 ans, en raison du risque defausse-route.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

L’utilisation concomitante de médicaments avec une toxicité rénalepropre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, une surveillance biologique de la fonction rénale doit êtrerenforcée.

L’aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dansl’urine par sécrétion tubulaire rénale active.

Tout médicament administré simultanément entrant en compétition par cemécanisme peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’aciclovir.

Le probénécide et la cimétidine augmentent l’ASC de l’aciclovir par cemécanisme et réduisent la clairance rénale de l’aciclovir.

De façon similaire, des augmentations des ASC plasmatiques de l’acicloviret du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppres­seurutilisé chez des patients transplantés, ont été observées lors d’uneco-administration de ces médicaments.

Cependant aucune adaptation de dose n’est nécessaire en raison du largeindex thérapeutique de l’aciclovir.

Des augmentations d’environ 50 % de l’ASC de la théophylline totaleadministrée ont été montrées dans une étude clinique réalisée chez5 sujets mâles lors d’une administration concomitante d’aciclovir. Undosage des concentrations plasmatiques est recommandé lors d’uneco-administration avec l’aciclovir.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène dans une seule espèce et à posologie très élevée.

Un registre de grossesse post-commercialisation a documenté les issues degrossesses de femmes exposées à l’aciclovir (quelle que soit la formeutilisée). Les données du registre n’ont pas montré une augmentation dunombre de malformations chez les femmes exposées à l’aciclovir par rapportà la population générale et aucune malformation n’a montré de caractèreexcep­tionnel ou récurrent pour suggérer une cause commune.

Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifierl’absence de risque.

Dans des tests standard internationalement reconnus, l’administrati­onsystémique d’aciclovir n’a pas montré d’effets tératogènes ouembryotoxiques chez le lapin, le rat ou la souris. Dans des tests nonstandardisés chez les rats, des anomalies fœtales ont été observées maisuniquement suite à des doses élevées administrées par voie sous-cutanéetelles qu’elles provoquent une toxicité maternelle. La pertinence clinique deces résultats est inconnue.

L’utilisation de l’aciclovir au cours de la grossesse ne doit êtreenvisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risquespotentiels encourus.

Aucune étude n’autorise l’administration de l’aciclovir dansl’herpès génital récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin degrossesse.

Allaitement

Suite à l’administration orale de 200 mg d’aciclovir cinq fois parjour, l’aciclovir a été détecté dans le lait maternel à desconcentrations allant de 0,6 à 4,1 fois les taux plasmatiques correspondants.Ces concentrations pourraient potentiellement exposer les nourrissons allaitésà des doses d’aciclovir allant jusqu’à 0,3 mg/kg/jour. La prudence estdès lors conseillée en cas d’administration d’aciclovir à des femmes quiallaitent.

En cas d'affection grave nécessitant un traitement maternel par voiegénérale, l'allaitement est à proscrire. Dans les autres cas préférer sipossible le recours à un traitement local pour lequel l'allaitement estpossible.

Fertilité

Voir études cliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’état clinique du patient et le profil des effets indésirablesne­uropsychiques de l’aciclovir doivent être pris en compte pour considérerl’ap­titude du patient à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les effets del’aciclovir sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les classes de fréquence attribuées aux effets indésirables ci-dessous ontété établies sur la base des données des essais cliniques pour classer leseffets indésirables en sachant que cette incidence peut varier en fonction del’indication.

La fréquence des autres effets indésirables n’a pu être estimée àpartir des notifications spontanées en raison de l’absence de donnéesappropriées pour le calcul de leur fréquence.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effetsindésirables en fonction de leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et < 1/1000), très rare (<1/10000).

· Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence non déterminée : Thrombopénie, leucopénie.

· Affections du système immunitaire

Fréquence non déterminée : Réactions anaphylactiques.

· Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Fréquent : Sensations ébrieuses.

Des troubles de l’équilibre, une ataxie et une dysarthrie peuvent êtreassociés ou s’observer isolément et témoigner d’un syndromecérébe­lleux.

Des troubles neurologiques parfois sévères pouvant réaliser un tableaud’encép­halopathie et comporter, confusion, agitation, tremblements,my­oclonies, convulsions, hallucinations, psychose, somnolence, coma sontpossibles.

Une régression complète est habituelle à l’arrêt du traitement.

Ces signes neurologiques sont habituellement observés chez des insuffisantsrénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou despatients âgés (voir rubrique 4.4). Ils peuvent cependant être observés enl’absence de ces facteurs favorisants. La présence de ces symptômes doitfaire rechercher un surdosage (voir rubrique 4.9).

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence non déterminée : Dyspnées.

· Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.

· Affections hépatobiliaires

Fréquent : Augmentations réversibles de la bilirubine et des enzymeshépatiques sériques.

Fréquence non déterminée : Atteinte hépatique aiguë

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit

Peu fréquent : éruptions cutanées, urticaire

Cas isolés d’œdème de Quincke

· Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Augmentation de l'urée et de la créatinine sanguines.

Fréquence non déterminée : insuffisance rénale aiguë, notamment chez lesujet âgé ou insuffisant rénal en cas de dépassement de la posologie,douleur rénale.

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale (voirrubrique 4.4).

· Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence non déterminée : Fatigue, fièvre.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Par voie orale, la résorption intestinale est faible. Cependant, il a étédécrit chez l'insuffisant rénal traité par des doses d'aciclovir nonadaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de laconfusion mentale avec hallucinations jusqu’au coma. L'évolution a toujoursété favorable après l’arrêt du traitement et hémodialyse éventuelle.

Des patients ont ingéré des doses uniques allant jusqu’à 20 gd’aciclovir généralement sans effet toxique. Des surdosages accidentels etrépétés en aciclovir oral pendant plusieurs jours ont été associés à deseffets gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements) et neurologiques(cép­halées et confusion).

L’administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 80 mg/kg n'aprovoqué aucun effet indésirable.

L'aciclovir est dialysable.

Un surdosage en aciclovir par voie intraveineuse a conduit à uneaugmentation de la créatinine sérique, de l’urée sanguine et par la suiteà une insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion,hallu­cinations, agitation, convulsions et coma ont été décrits associés ausurdosage.

Traitement

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toutsigne de toxicité.

L’hémodialyse accroît de façon significative l’élimination del’aciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagéecomme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE, code ATC :J05AB01

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpès virus, avec uneactivité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2,Varicelle-zona (VZV).

L'aciclovir, après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibela synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation estassurée uniquement par une enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui estprésente uniquement dans les cellules infectées par le virus.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate estassurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteurcom­pétitif sélectif de l'ADN-polymérase virale, et l'incorporation de cetanalogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompantainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec lemétabolisme des cellules saines.

L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif oupréventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité àl'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez lessujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse,sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par levirus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité aété mise en évidence de façon occasionnelle.

Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidinekinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelquescas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite àune modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale.La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

Etudes cliniques

Il n’y a pas d’information sur l’effet des formes orales ou injectables(IV) d’aciclovir sur la fertilité chez la femme.

Dans une étude sur 20 patients de sexe masculin avec un nombre despermatozoïdes normal, l’aciclovir administré par voie orale à des dosesallant jusqu’à 1 g par jour pour une durée jusqu’à 6 mois n’a pasmontré avoir d’effet cliniquement significatif sur le nombre despermatozoïdes, leur mobilité et leur morphologie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'aciclovir n'est que partiellement absorbé par l'intestin. Après priseorale de 200 mg, environ 20 % de la dose est résorbée.

Après des doses de 200 mg d'aciclovir administrées toutes les quatreheures, les concentrations maximales moyennes à l’état d’équilibre(Cssmax) étaient de 3,1 micromolaires (0,7 microgram­me/mL) et lesconcentrations résiduelles plasmatiques équivalentes à l’étatd’équilibre (Cssmin) étaient de 1,8 micromolaires (0,4 microgram­me/mL).Les niveaux de Cssmax correspondants après des doses de 400 mg et 800 mgadministrées toutes les quatre heures étaient respectivement de5,3 micromolaires (1,2 microgram­mes/mL) et 8 micromolaires(1,8 mi­crogrammes/mL) et les niveaux équivalents de Cssmin de2,7 micromolaires (0,6 microgram­me/mL) et 4 micromolaires(0,9 mi­crogramme/mL).

La concentration plasmatique maximale est obtenue en une à deux heures.

Chez les adultes, les concentrations maximales moyennes à l’étatd’équilibre (Cssmax) après une perfusion d’une heure de 2,5 mg/kg,5 mg/kg et 10 mg/kg étaient respectivement de 22,7 micromola­ires(5,1 micro­grammes/mL), 43,6 micromolaires (9,8 microgram­mes/mL) et92 micromolaires (20,7 microgram­mes/mL). Les niveaux correspondantsré­siduels (Cssmin) 7 heures plus tard étaient de 2,2 micromola­ires(0,5 micro­gramme/mL), 3,1 micromolaires (0,7 microgram­me/mL) et10,2 micromo­laires (2,3 microgram­mes/mL), respectivement.

Chez les enfants de plus d’1 an, des valeurs moyennes similaires du picplasmatique (Cssmax) et résiduelles (Cssmin) ont été observées lorsqu’unedose de 250 mg/m2 a été remplacée par une dose de 5 mg/kg et qu’une dosede 500 mg/m2 a été remplacée par une dose de 10 mg/kg.

Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kgadminis­trées par perfusion d’une heure toutes les 8 heures, la Cssmaxobservée était de 61,2 micromolaires (13,8 microgram­mes/mL) et la Cssminde 10,1 micromolaires (2,3 microgram­mes/mL). Dans un groupe distinct denouveau-nés traités par 15 mg/kg toutes les 8 heures, des augmentations desconcentrations plasmatiques approximativement proportionnelles à la doseadministrée ont été observées, avec une Cmax de 83,5 micromola­ires(18,8 micro­grammes/mL) et une Cmin de 14,1 micromola­ires(3,2 micro­grammes/mL).

Distribution

L'aciclovir diffuse dans les tissus notamment cerveau, reins, poumons, foie,muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique.

Les taux dans le liquide céphalorachidien sont environ 50 % desconcentrations plasmatiques.

L’aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %) et desinteractions médicamenteuses impliquant un déplacement de l’aciclovir de sessites de liaison ne sont pas attendues.

Biotransformation

L'aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la9-(carboxymétho­xyméthyl) guanine, possède de faibles propriétésanti­virales.

Elimination

Chez l’adulte, la demi-vie plasmatique terminale de l’aciclovir aprèsadministration d’aciclovir intraveineux est d’environ 2,9 heures.

La voie majeure d'élimination est rénale. La clairance rénale del'aciclovir est substantiellement supérieure à la clairance de la créatinine,ce qui indique que la sécrétion tubulaire, en plus de la filtrationglo­mérulaire contribue à l'élimination rénale du médicament. La9-(carboxymétho­xyméthyl)guani­ne, seul métabolite important de l'aciclovirre­présente environ 10 – 15 % de la dose administrée retrouvée dansl'urine. Lorsque l'aciclovir est administré une heure après 1 gramme deprobénécide, la demi-vie terminale et l'aire sous la courbe de laconcentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont augmentées de 18 %et 40 % respectivement. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminéssous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolitesre­trouvés dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de ladose injectée.

La demi-vie plasmatique terminale chez les nouveau-nés (0 à 3 mois)traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d’une heuretoutes les 8 heures, était de 3,8 heures.

Chez les sujets âgés, la clairance corporelle totale diminue avecl'augmentation de l’âge et est associée à une diminution de la clairance dela créatinine, bien qu’il y ait peu de changement de la demi-vie terminaleplas­matique.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la demi-vieterminale moyenne était de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l'aciclovirétait de 5,7 heures pendant l'hémodialyse. Les taux plasmatiques d'acicloviront diminué d'environ 60 % pendant la dialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone, stéaratede magnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 359 305 8 3 : 25 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 34009 563 949 7 5 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

09 juillet 2002

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

04 novembre 2016

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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