GANCICLOVIR SANDOZ 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GANCICLOVIR SANDOZ 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 546 mg de ganciclovir sodique, équivalent à 500 mg deganciclovir.

Après reconstitution avec 10 mL d’eau pour préparation injectable, 1 mLde solution reconstituée contient 50 mg de ganciclovir.

Excipient à effet notoire : 46 mg de sodium par flacon (4,6 mg de sodiumpar mL de solution reconstituée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre ou compact poreux blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GANCICLOVIR SANDOZ est indiqué chez les adultes et les adolescents de plusde 12 ans pour :

· le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patientsimmuno­déprimés,

· la prévention des infections à CMV, en utilisant un traitementpréemptif chez les patients présentant une immunosuppression induite par untraitement médicamenteux (par exemple à la suite d’une greffe d’organe oud’une chimiothérapie anticancéreuse).

GANCICLOVIR SANDOZ est également indiqué dès la naissance pour :

· la prévention des infections à CMV en utilisant une prophylaxieuni­verselle chez les patients présentant une immunodépression induite par untraitement médicamenteux (par exemple suite à une greffe d’organe ou unechimiothérapie anticancéreuse).

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles surl’utilisation appropriée des agents antiviraux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement des infections à CMV

Adultes et population pédiatrique de plus de 12 ans ayant une fonctionrénale normale

· traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusionintra­veineuse d’une heure toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours,

· traitement d’entretien : un traitement d’entretien peut êtreadministré aux patients immunodéprimés exposés à un risque de rechute.5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure une fois parjour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine.La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au cas par cas entenant compte des recommandations thérapeutiques locales.

· Traitement d’une progression de la maladie : Le traitement peut êtreréadministré à la posologie indiquée pour le traitement d’induction cheztout patient dont l’infection à CMV progresse sous traitement d’entretienou suite à l’arrêt du traitement par ganciclovir.

Population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans :

Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Prophylaxie des infections à CMV utilisant un traitement préemptif

Adultes et population pédiatrique de plus de 12 ans ayant une fonctionrénale normale :

Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineused’une heure toutes les 12 heures pendant 7 à 14 jours.

Traitement d’entretien : 5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heureune fois par jour 7 jours par semaine ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jourspar semaine. La durée du traitement d’entretien doit être déterminée selonle risque d’infection à CMV ; les recommandations thérapeutiques localesdoivent être consultées.

Population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans

Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Prophylaxie des infections à CMV en utilisant une prophylaxieuni­verselle

Adultes et population pédiatrique de plus de 16 ans

5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jourspar semaine ou 6 mg/kg une fois par jour, 5 jours par semaine. La durée dutraitement prophylactique doit être déterminée selon le risque d’infectionà CMV en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.

Population pédiatrique de la naissance à moins de 16 ans

La dose unique quotidienne recommandée de ganciclovir administrée parperfusion intraveineuse pendant une heure est déterminée en fonction de lasurface corporelle (SC) au moyen de la formule de Mosteller et de la clairancede la créatinine dérivée de la formule de Schwartz (CrCLS). Elle se calculeà l’aide des équations ci-dessous. La durée du traitement prophylactiqu­euniversel est basée sur le risque de contracter une infection à CMV et doitêtre déterminée au cas par cas.

Dose pédiatrique (mg) = 3 x SC x CrCLS (voir ci-dessous la formule deMosteller pour le calcul de la SC et la formule de Schwartz pour le calcul de laclairance de la créatinine).

Si la clairance de la créatinine calculée par la formule de Schwartzexcède 150 mL/min/1,73 m2, alors une valeur maximale de 150 mL/min/1,­73 m2doit être utilisée dans l’équation :

SC Mosteller (m2) =

où k = 0,33 pour les patients < 1 an dont le poids de naissance estbas, 0,45 pour les patients < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de2 à < 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour lesgarçons âgés de 13 à 16 ans. Se reporter au dosage pour les adultes pourles patients âgés de plus de 16 ans.

Les valeurs de k fournies sont basées sur la méthode de Jaffé pourmesurer la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsqueles méthodes enzymatiques sont utilisées.

Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de créatininesérique, ainsi que les changements dans la taille et le poids et, au besoin,d’adapter la dose.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance rénale

Les patients pédiatriques (de la naissance à moins de 16 ans) avec uneinsuffisance rénale recevant une dose prophylactique de ganciclovir calculéeà l’aide de l’algorithme de dosage de 3 x SC x CrCLS n’ont pas besoind’une modification supplémentaire de la dose car celle-ci est déjà ajustéeen fonction de la clairance de la créatinine.

Chez les patients insuffisants rénaux de 12 ans et plus, traités sur labase d’un poids corporel en mg/kg pour un traitement préemptif et untraitement contre les infections à CMV, la dose de ganciclovir doit êtremodifiée selon la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableauci-dessous (voir les rubriques 4.4 et 5.2).

Modifications posologiques chez les patients insuffisants rénaux recevantdes doses en mg/kg :

Une estimation de la clairance de la créatinine peut être calculée àpartir de la créatininémie en utilisant la formule suivante :

Chez les femmes : 0,85 x valeur mesurée chez l’homme

Des modifications de posologie étant recommandées chez les patientsinsuf­fisants rénaux, il est nécessaire de surveiller la créatininémie ou laclairance estimée de la créatinine.

Insuffisance hépatique :

La sécurité et l’efficacité de GANCICLOVIR SANDOZ n’ont pas étéétudiées chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie oupancytopéni­e sévère

Voir la rubrique 4.4 avant l’initiation du traitement.

Si la numération sanguine diminue significativement au cours du traitementpar ganciclovir, un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiqu­eet/ou l’arrêt du traitement par ganciclovir doivent être envisagés (voirles rubriques 4.4 et 4.8).

Patients âgés

Aucune étude de l’efficacité et de la sécurité du ganciclovir chez lespatients âgés n’a été réalisée. La fonction rénale diminuant avecl’âge, le ganciclovir doit être administré aux patients âgés en portantune attention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voirrubrique 5.2).

Attention :

Le ganciclovir doit être administré par perfusion intraveineuse d’uneheure à une concentration ne dépassant pas 10 mg/mL. Ne pas administrer parinjection intraveineuse rapide ou en bolus car les concentrations plasmatiquesex­cessives qui en résulteraient pourraient augmenter la toxicité duganciclovir.

Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée car celapeut provoquer une irritation tissulaire sévère du au pH élevé (environ 11)des solutions de ganciclovir (voir rubrique 4.8).

Ne pas dépasser la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusionrecom­mandées.

Ganciclovir Sandoz est une poudre pour solution à diluer pour perfusion.Après reconstitution, la solution de Ganciclovir Sandoz est incolore àlégèrement jaunâtre pratiquement dépourvue de particules visibles.

La perfusion doit être administrée dans une veine dont le débit sanguinest adéquat, de préférence au moyen d’une canule en plastique.

Pour les instructions pour la reconstitution du médicament avant sonadministration, voir rubrique 6.6.

Précaution à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène etcancérogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de samanipulation (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou au valganciclovir ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et decelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. Ganciclovir Sandoz doit donc êtreprescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibili­téconnue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues,res­pectivement le valaciclovir ou le famciclovir).

Avant l’instauration du traitement par le ganciclovir, les patients doiventêtre avertis des risques potentiels pour le fœtus. Lors des études chezl’animal, le ganciclovir s’est avéré mutagène, tératogène,as­permatogène, et carcinogène et a altéré la fertilité. Il est probable quele ganciclovir induise une inhibition temporaire ou permanente de laspermatogenèse (voir rubrique 4.6, 4.8 et 5.3). Le ganciclovir doit donc êtreconsidéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l’Hommeavec un risque d’induire des anomalies congénitales et des cancers. Lesfemmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessitéd’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement etpendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement. Il faut conseilleraux hommes d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant letraitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement, saufs’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque degrossesse (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulierchez l’enfant en raison du risque d’effets cancérogènes à long terme etde toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les bénéfices dutraitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifierles risques encourus (voir rubrique 4.2). Se référer aux recommandation­sthérapeutiqu­es.

Ganciclovir Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une cytopénie préexistante, ou des antécédents de cytopénied’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant uneradiothérapie.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, dethrombopénie, de pancytopénie et d’insuffisance médullaire ont étéobservés chez des patients traités par le ganciclovir. Le traitement ne doitpas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles estinférieure à 500 cellules/μL ou si la numération plaquettaire estinférieure à 25 000 cellules/μL ou si l’hémoglobinémie est inférieureà 8 g/dL (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine complète,avec numération plaquettaire, pendant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux et chez les nouveau-nés et les nourrissons (voir rubrique4.8). Pendant les 14 premiers jours d’administration, il est recommandé desurveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formuleleucocy­taire) tous les deux jours ; cette surveillance doit être quotidiennechez les patients dont la numération des polynucléaires neutrophiles estinitialement basse (< 1 000 polynuclé­aires neutrophiles/μL), chez ceuxayant présenté une leucopénie au cours d’un traitement précédent par uneautre substance myélotoxique et chez les patients insuffisants rénaux.

Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémieet/ou une thrombopénie sévère, il est recommandé d’envisager un traitementpar facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption dutraitement par ganciclovir (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Les patients présentant une insuffisance rénale sont exposés à un risqueaccru de toxicité (particulièrement hématologique). La dose doit êtreréduite (voir rubrique 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités parimipénem-cilastatine et ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas être utiliséen même temps que l’imipénem-cilastatine, sauf si les bénéfices attendusjustifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Les patients traités avec le ganciclovir et la didanosine, des médicamentsconnus pour leur effet myélodépresseur ou comme altérant la fonction rénale,doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicitéadditive (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 46 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à2,3 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodiumpour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Probénécide

L’administration de probénécide et du ganciclovir par voie orale aentraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénaledu ganciclovir et en une augmentation cliniquement significative del’exposition. Un tel effet est également attendu durant l’administrati­onconcomitante de ganciclovir par voie intraveineuse et de probénécide. Parconséquent, les patients traités par probénécide et Ganciclovir Sandozdoivent donc être étroitement surveillés à la recherche de signes detoxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmentéen cas d’administration concomitante de ganciclovir. A des dosesintraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de ladidanosine entre 38 % et 67 % a été observée. Aucun effet cliniquementsig­nificatif sur les concentrations du ganciclovir n’a été constaté.

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d’unetoxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. Des interactions pharmacocinétiques avec lesinhibiteurs de protéases et les inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse ne sont donc pas attendues.

Imipénem – cilastatine

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant duganciclovir et de l’imipénem-cilastatine de façon concomitante. Cesmédicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante sauf siles bénéfices attendus justifient les risques encourus (voirrubrique 4.4).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induireune neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients nepourront pas tolérer une thérapie concomitante aux posologies maximalesautorisées (voir rubrique 4.4).

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir est administré defaçon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les agents anti-infectieux (tels que dapsone,penta­midine, flucytosine, amphotéricine B, triméthoprime/sul­faméthoxazole),les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil),les agents antinéoplasiques (dont vincristine, vinblastine, doxorubicine ethydroxyurée), ainsi qu’avec les analogues nucléosidiques (dont lazidovudine, stavudine et didanosine) et les analogues nucléotidiques (dontténofovir et adefovir). Par conséquent, ces médicaments ne doivent donc êtreadministrés de façon concomitante avec le ganciclovir que si les bénéficesattendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d’une prophylaxie desinfections à CMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir/ ganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de lamotilité des spermatozoïdes mesurées à la fin du traitement. Cet effetsemble être réversible, et environ 6 mois après l’arrêt duvalganciclovir, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes­retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins nontraités.

Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a altéré la fertilitéchez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’il inhibait laspermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat etle chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine de façon temporaire oupermanente (voir rubriques 4.4 et 5.3).

La sécurité d’emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n’a pasété établie. Cependant, le ganciclovir diffuse facilement à travers leplacenta humain. Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a étéassocié à une toxicité sur la reproduction et à une tératogénicité (voirles rubriques 4.4 et 5.3). Le ganciclovir ne doit donc pas être administrépendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifientles risques tératogènes potentiels pour le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées dela nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant letraitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après l’arrêt dutraitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de lanécessité d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant letraitement par ganciclovir et pendant au moins 90 jours après l’arrêt dutraitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à unrisque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).

On ignore si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais lapossibilité de son passage dans le lait maternel et de survenue d’effetsindési­rables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. Desdonnées chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le laitde rates allaitantes. L’allaitement doit donc être interrompu pendant letraitement par le ganciclovir (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le ganciclovir peut avoir une influence importante sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, les effets indésirablesas­sociés au valganciclovir peuvent être attendus avec le ganciclovir. Leganciclovir oral n’est plus disponible, mais les effets indésirablesrap­portés lors de son utilisation peuvent être également attendus chez lespatients recevant le ganciclovir intraveineux. Les effets indésirablesrap­portés avec le ganciclovir intraveineux ou oral ou avec le valganciclovirsont donc inclus dans le tableau des effets indésirables.

Chez les patients traités par le ganciclovir/val­ganciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont les effetshématolo­giques, incluant la neutropénie, l’anémie et la thrombopénie (voirrubrique 4.4).

D’autres effets indésirables sont présentés dans le tableauci-dessous.

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients infectés par le VIH (n=1704)recevant un traitement d’entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir­.A l’exception de l’agranulocytose, la granulocytopénie et la réactionanaphy­lactique, dont les fréquences sont tirées de l’expérience post-AMM.Les effets indésirables sont présentés par MedDRA system organclasse (SOC).

Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1 /1 000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérent entreles populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantésà l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapportéchez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a desdifférences dans la fréquence de certaines réactions. Le ganciclovirin­traveineux est associé à un risque plus faible de diarrhée comparé auvalganciclovir oral. La fièvre, les infections à Candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN < 500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonction­nements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffe d’organe.

Tableau des effets indésirables

* Les fréquences de ces effets indésirables sont établies à partir dedonnées post-AMM. Toutes les autres catégories de fréquence sont basées surles fréquences rapportées au cours des essais cliniques.

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être évalué sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaîthabitu­ellement lors de la première ou la deuxième semaine du traitementd’in­duction et à la suite de l’administration d’une dose cumulée ≤200 mg/kg. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalisehabi­tuellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou uneréduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Neutropénie sévère

Des cas de neutropénie sévère sont plus fréquemment rapportés chez lespatients VIH (14 %) recevant un traitement de maintenance par valganciclovir oupar ganciclovir par voie orale ou par voie intraveineuse (n=1704) que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe sous traitement par valganciclovir ouganciclovir par voie orale. Chez les patients recevant du valganciclovir ou duganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantati­on,l’incidence d’une neutropénie sévère était respectivement de 5 % et3 %, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200èmejour après la transplantation, l’incidence de neutropénie sévère était de10 %.

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µL). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantengager le pronostic vital.

Crises d’épilepsies

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients traitéspar imipénem-cilastatine et ganciclovir (voir les rubriques 4.4 et 4.5).

Décollement de la rétine

Cet effet indésirable a été rapporté uniquement dans des études chez despatients atteints du VIH et traités par ganciclovir pour une rétiniteà CMV.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection surviennent fréquemment chez lespatients traités par ganciclovir. Ganciclovir Sandoz doit être administrécomme indiqué dans la rubrique 4.2 afin de réduire le risque d’irritationtis­sulaire locale.

Aucune étude sur la sécurité du ganciclovir n’a été menée chez desenfants ≤ 12 ans mais, sur la base de l’expérience acquise avec levalganciclovir, une prodrogue du ganciclovir, le profil global de sécuritéd’emploi du médicament actif est similaire chez les enfants et les adultes.La neutropénie est plus fréquente chez les patients pédiatriques, mais aucunecorrélation n’a été constatée entre la neutropénie et des effetsindésirables infectieux dans la population pédiatrique. Un risque accru decytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons nécessite de surveillerétro­itement la numération sanguine dans ces groupes d’âges (voirrubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons infectés par le VIH, atteints de SIDA ou présentant une infectioncongé­nitale à CMV traités par valganciclovir ou ganciclovir, cependant leprofil de sécurité d’emploi semble être conforme au profil de sécuritéd’emploi connu du valganciclovir/gan­ciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec le ganciclovir par voie intraveineuse, dontcertains d’issue fatale, ont été rapportés lors des essais cliniques etaprès la mise sur le marché. La majorité de ces cas n’a été associée àaucun effet indésirable ou a été associée à un ou plusieurs des effetsindésirables suivants :

· toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie,a­plasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie,

· hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique,

· toxicité rénale : aggravation d’une hématurie chez un patient atteintd’une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë,créatininémie élevée,

· toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée,vomis­sements,

· neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie,

Le ganciclovir est éliminé par hémodialyse ; l’hémodialyse peut doncêtre bénéfique en réduisant l’exposition à la substance active chez lespatients en surdosage de ganciclovir (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale : un surdosage en ganciclovir pourrait entraîner uneaugmentation de la toxicité rénale chez les patients insuffisants rénaux(voir rubrique 4.4).

Aucune information spécifique n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique, Antiviralà action directe, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de latranscriptase inverse, code ATC : J05AB06.

Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine quiinhibe la réplication du virus herpétique in vitro et in vivo. Les virushumains sensibles sont le cytomégalovirus humain (HCMV), les virus del’herpès simplex de type 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpes virus humainsde type 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), levirus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus de l’hépatite B. Lesétudes cliniques ont été limitées à l’évaluation de l’efficacité chezdes patients avec une infection à CMV.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d’abordphosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97.Une nouvelle phosphorylation est opérée par plusieurs kinases cellulairesabou­tissant au ganciclovir triphosphate qui est ensuite métabolisé lentementà l’intérieur des cellules. Ce processus a été démontré dans descellules infectées par le HSV et le HCMV, avec des demi-vies respectives de18 et 6–24 heures après l’élimination du ganciclovir extracellulai­re.Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, elle seproduit préférentiellement dans des cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir résulte de l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par : (1) inhibition compétitive del’incorporation de la désoxyguanosine triphosphate dans l’ADN parl’ADN-polymérase virale et (2) incorporation de ganciclovir triphosphate àl’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral ou lalimitant très fortement.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la Cl50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 μM (0,02 μg/mL) et 14 μM(3,57 μg/mL).

Efficacité clinique et sécurité

Résistance virale

La possibilité d’une résistance virale doit être envisagée chez lespatients dont la réponse clinique est médiocre de façon répétée, ou chezqui l’excrétion virale persiste durant le traitement.

Une résistance virale au ganciclovir peut survenir par sélection demutations du gène de la kinase virale (UL97) responsable de lamonophospho­rylation du ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale(UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sontrésistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations auniveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenterune résistance croisée avec d’autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.

Population pédiatrique

Lors d’une étude prospective, 36 enfants et adolescents sévèrementimmu­nodéprimés âgés de 6 mois à 16 ans infectés par le VIH et le CMV ontété traités par ganciclovir intraveineux à la dose de 5 mg/kg/jour pendantdeux jours puis par ganciclovir par voie orale pendant une durée médiane de32 semaines. Le ganciclovir a été efficace, avec un profil de toxicitésimilaire à celui observé chez les patients adultes. Le ganciclovir a étéassocié à une diminution de la détection du CMV par culture ou réaction enchaîne par polymérase (PCR). Une neutropénie a été le seul événementindé­sirable lié au traitement observé durant l’étude et, bien quel’arrêt du traitement n’ait été nécessaire dans aucun cas, un facteur decroissance granulocytaire (G-CSF) a dû être administré à 4 patients afin demaintenir la numération des polynucléaires neutrophiles au-dessus de400 cellules/mm3.

Dans une étude rétrospective, 122 patients âgés de 16 jours à 18 ans(âge médian de 2,5 ans) ayant reçu une transplantation hépatique ont ététraités pendant au moins 14 jours par 5 mg/kg de ganciclovir intraveineuxdeux fois par jour, puis une surveillance préventive de l’infection à CMV aété effectuée par PCR. Le risque d’infection à CMV était jugé élevéchez 43 patients et habituel chez 79. Une infection asymptomatique à CMV aété détectée par PCR chez 34,4 % des patients, et a été plus fréquentechez les receveurs à risque élevé que chez les receveurs à risque habituel(58,1 % vs 21,8 %, p = 0,0001). Une infection symptomatique à CMV est apparuechez 12 patients (9,8 % ; 8 à risque élevé, 4 à risque habituel,p=0,03). Un rejet aigu est apparu chez trois sujets dans les 6 mois suivant ladétection du CMV, mais la détection du CMV a été précédée d’un rejetchez 13 patients. Aucun décès secondaire à l’infection à CMV n’estsurvenu. Au total, 38,5 % des patients n’ont reçu aucun médicamentantiviral en dehors de leur prophylaxie postopératoire initiale.

Une analyse rétrospective a comparé la sécurité et l’efficacité duganciclovir à celles du valganciclovir chez 92 patients âgés de 7 mois à18 ans (âge médian : 9 ans) ayant reçu une greffe du rein et/ou du foie.Tous ces patients ont reçu un traitement par ganciclovir intraveineux 5 mg/kgdeux fois par jour pendant 2 semaines à la suite de la greffe. Les patientstraités avant 2004 ont reçu ensuite du ganciclovir par voie orale à raisonde 30 mg/kg/dose jusqu’à 1 g/ trois fois par jour (n=41), tandis que ceuxtraités après 2004 ont reçu jusqu’à 900 mg de valganciclovir une foispar jour (n=51). L’incidence globale de l’infection à CMV a été de 16 %(15/92 patients). Le délai de survenue d’une infection à CMV a étésimilaire entre les deux groupes.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée, 100 nouveau-nés (âge ≤1 mois) présentant une infection congénitale symptomatique à CMV avecatteinte du SNC ont été traités pendant 6 semaines par 6 mg/kg deganciclovir intraveineux toutes les 12 heures ou n’ont reçu aucuntraitement. Sur les 100 patients inclus, 42 répondaient à tous les critèresde l’étude et ont fait l’objet d’évaluations audiométriques àl’entrée dans l’étude et à 6 mois de suivi. Parmi ces patients, 25 ontreçu du ganciclovir et 17 n’ont reçu aucun traitement. L’audition s’estaméliorée ou est demeurée normale à 6 mois par rapport à l’entrée dansl’étude chez 21 des 25 patients du groupe ganciclovir comparativement à10 des 17 patients témoins (respectivement 84 % et 59 % ; p = 0,06). Aucundes patients du groupe ganciclovir n’a présenté une dégradation del’audition à 6 mois par rapport à l’entrée dans l’étude,compa­rativement à 7 patients témoins (p<0,01). Un an après l’entréedans l’étude, l’audition s’était dégradée chez 5/24 patients du groupeganciclovir et 13/19 patients témoins (p<0,01). Au cours de l’étude,29/46 patients du groupe ganciclovir ont présenté une neutropénie,com­parativement à 9/43 patients témoins (p<0,1). Neuf patients sontdécédés au cours de l’étude, 3 du groupe ganciclovir et 6 du groupetémoin. Aucun décès n’a été lié au médicament de l’étude.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée de phase III,100 nouveau-nés (âgés de 3 à 33 jours ; âge médian : 12 jours)présentant une infection congénitale symptomatique sévère à CMV avecatteinte du SNC ont été traités par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour pendant 6 semaines (n=48) ou n’ont reçu aucun traitementantiviral (n=52). L’évolution neurodéveloppe­mentale à 6 et 12 mois aété meilleure chez les nourrissons qui avaient été traités par ganciclovircomparé à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement antiviral. Bien que lesretards aient été moindres et l’évolution neurologique ait été plusnormale chez les nourrissons ayant reçu le ganciclovir, la plupart d’entreeux se situaient encore en deçà d’un développement considéré comme normalaux âges de 6 semaines, 6 mois ou 12 mois. La sécurité n’a pas étéévaluée dans cette étude.

Une étude rétrospective a évalué l’effet d’un traitement antiviralsur la perte d’audition d’apparition tardive chez de jeunes enfants ayantprésenté une infection congénitale à CMV (âge de 4 à 34 mois ; âgemoyen 10,3 ± 7,8 mois ; âge médian 8 mois). Cette étude a porté sur21 jeunes enfants dont l’audition était normale à la naissance, puiss’est dégradée tardivement. Le traitement antiviral a été l’un dessuivants :

· ganciclovir intraveineux 5 mg/kg par jour pendant 6 semaines, suivid’un traitement par valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant6 semaines puis une fois par jour jusqu’à l’âge d’un an, ou,

· valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 12 semaines puisune fois par jour pendant 9 mois.

Aucun des enfants n’a nécessité un implant cochléaire, et la perted’audition s’est améliorée pour 83 % des oreilles affectées par uneperte d’audition à l’entrée dans l’étude. La survenue d’uneneutropénie a été le seul effet indésirable rapporté et l’arrêt dutraitement n’a été nécessaire chez aucun patient.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’exposition systémique (ASC0-∞) rapportée après administrationd’une dose unique de 5 mg/kg de ganciclovir par perfusion intraveineused’une heure chez des patients adultes transplantés hépatiques était enmoyenne de 50,6 µg.h/mL (CV de 40 %). Chez cette population de patients, laconcentration plasmatique maximale (Cmax) était en moyenne de 12,2 µg/mL (CVde 24 %).

Le volume de distribution du ganciclovir administré par voie intraveineuseest corrélé au poids corporel. Le volume de distribution à l’étatd’équilibre était compris entre 0,54 et 0,87 L/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 1 % à 2 % pour desconcentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Le ganciclovir passe dans le liquide céphalo-rachidien dans lequel lesconcentrations observées ont atteint 24 à 67 % des concentration­splasmatiques.

Le ganciclovir est peu métabolisé.

Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale aprèsfiltration glomérulaire et sécrétion tubulaire active du ganciclovirin­changé. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 %de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse est retrouvéesous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantl’admi­nistration. La clairance systémique moyenne était comprise entre2,64 ± 0,38 mL/min/kg (N=15) et 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (N = 6) et laclairance rénale entre 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (N=15) et 3,48 ±0,68 mL­/min/kg (N=20) correspondant à 90 %-101 % du ganciclovir administré.La demi-vie était comprise entre 2,73 ± 1,29 (N=6) et 3,98 ± 1,78 heure(N=8) chez des sujets sans altération de la fonction rénale.

Linéarité/ Non linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux sontlinéaires de 1,6 à 5,0 mg/kg.

Patients insuffisants rénaux

La clairance corporelle totale du ganciclovir est corrélée de façonlinéaire à la clairance de la créatinine. Des clairances systémiquesmoyennes de 2,1, 1 et 0,3 ml/min/kg ont été observées chez des patientsprésentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Lademi-vie d’élimination est plus longue chez les patients insuffisantsrénaux. Chez les patients insuffisants rénaux sévères, la demi-vied’élimination était multipliée par 10 (voir rubrique 4.2 pour lesmodifications de la dose nécessaires chez les patients insuffisantsré­naux).

Patients insuffisants rénaux sous hémodialyse

La concentration plasmatique du ganciclovir a diminué d’environ 50 %après une administration intraveineuse durant une séance d’hémodialyse de4 heures.

Lors d’une hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovira été de 42 à 92 mL/min résultant en une demi-vie intra-dialyse de 3,3 à4,5 heures. La fraction de ganciclovir éliminé au cours d’une seule séancede dialyse a varié de 50 % à 63 %.

Les estimations de l’élimination du ganciclovir pour une dialyse continueont été plus basses (4,0–29,6 mL/min), mais ont indiqué une éliminationplus élevée du ganciclovir pendant un intervalle de dose.

Patients insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de GANCICLOVIR SANDOZ n’ont pas étéétudiées chez les patients insuffisants hépatiques. L’insuffisance­hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovirpu­isqu’il est excrété au niveau rénal et, par conséquent, aucunerecomman­dation particulière de posologie n’est donnée (voirrubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir par voie intraveineuse(ad­ministré à une dose de 200 mg/m²) ont été évalués dans deux étudeschez des patients pédiatriques transplantés hépatiques (n = 18) et rénaux (n= 25) âgés de 3 mois à 16 ans et évaluées à l’aide d’un modèlepharmaco­cinétique de population. La clairance de la créatinine (CrCL) a étéidentifiée comme covariable statistiquement significative pour la clairance duganciclovir et la taille du patient comme covariable statistiquemen­tsignificative pour la clairance du ganciclovir, le volume de distribution àl’état d’équilibre et le volume de distribution périphérique. Quand laCrCL et la taille sont incluses dans le modèle, les différences apparentes dela pharmacocinétique du ganciclovir entre différents groupes d’âge ontété prises en compte et ni l’âge, ni le sexe, ni le type de greffed’organe n’étaient une covariable significative dans ces populations. Letableau 1 indique les paramètres pharmacocinétiques estimés pargroupe d’âge.

Tableau 1 Paramètres pharmacocinétiques médians (min.-max.) aprèsadministration par voie IV de ganciclovir basé sur la SC (200mg/m2) chez despatients ayant subi une greffe d’organe solide rénale et hépatique

De plus, les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineuxd’une dose administrée selon le schéma thérapeutique autorisé chezl’adulte (perfusion IV d’une dose de 5 mg/kg administrée pendant 1 heure)ont été étudiés chez un petit groupe de nourrissons et d’enfants âgés de9 mois à 12 ans dont la fonction rénale était normale (n=10, âge moyen3,1 ans). L’exposition mesurée par l’ASC0-∞ à jour 1 (n=10) etASC0–12 et jour 14 (n=7) a été respectivement de 19,4 ± 7,1 et 24,1 ±14,6 µg.h/mL avec des valeurs correspondantes de la Cmax de 7,59 ±3,21 µg/mL (jour 1) et 8,31 ± 4,9 mg/mL (jour 14). Une tendance vers desexpositions plus faibles chez des patients pédiatriques plus jeunes a étéobservée à une posologie basée sur le poids dans cette étude. Chez lespatients pédiatriques âgés de 5 ans maximum, les valeurs moyennes del’ASC0-∞ au Jour 1 (n = 7) et l’ASC0–12h au Jour 14 (n = 4) étaient de17,7±5,5 et de 17,1±7,5 µg.h/mL.

Le schéma posologique du ganciclovir par voie IV basé sur la SC et lafonction rénale (3 x SC x CrCLS) dérivé de l’algorithme de dosagepédiatrique du valganciclovir, permet d’obtenir des expositions similaires auganciclovir dans la population pédiatrique âgée de 0 à 16 ans (voirtableau 2).

Tableau 2 : Simulation* de l’ASC0–24h du ganciclovir (mg · h/mL) chezles patients pédiatriques traités par une dose (mg) de ganciclovir de 3 x SCx CrCLS administrée par perfusion d’1 heure.

ASC = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction dutemps ; SC = surface corporelle ; CrCL = clairance de la créatinine ; max =maximum ; min = minimum.

* Les simulations ont été effectuées à l’aide d’un modèle PK depopulation pédiatrique validée et de données démographiques issues depatients pédiatriques recevant un traitement par le valganciclovir ou leganciclovir dans des études cliniques (n=1 473 données enregistrées)

Patients âgés

Aucune étude n’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin, etclastogène dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovirest un potentiel carcinogène.

Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l’animal.

Sur la base des études menées chez l’animal, où le ganciclovir a induitune aspermatogenèse à des niveaux d’exposition systémique inférieurs auxniveaux thérapeutiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber laspermatogenèse humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Ne pas utiliser avec des solvants contenant des parahydroxyben­zoates. Ilspeuvent provoquer des précipités.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée dans le flacon aété démontrée pendant 12 heures à 20–25°C. Ne pas congeler.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée après dilution aété démontrée pendant 24 heures à 2–8°C. Ne pas congeler.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 mL en verre contenant 500 mg de ganciclovir sous forme deganciclovir sodique lyophilisé stérile ; boîte de 5

Flacon de 10 mL en verre contenant 500 mg de ganciclovir sous forme deganciclovir sodique lyophilisé stérile ; boîte de 1

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le ganciclovir étant considéré comme un agent tératogène et carcinogènepo­tentiel chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de samanipulation et de son élimination (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les solutionsde ganciclovir ont un pH élevé (9–11).

ÉVITER TOUTE INGESTION, INHALATION OU CONTACT DIRECT AVEC LA PEAU OU LESMUQUEUSES.

En cas de contact du ganciclovir avec la peau ou les muqueuses, laversoigneusement avec de l’eau et du savon. En cas de contact oculaire, rincersoigneusement avec de l’eau stérile ou, en l’absence d’eau stérile, avecde l’eau du robinet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Le ganciclovir doit être considéré comme un agent tératogène etcarcinogène potentiel chez l’homme.

Chaque flacon en verre transparent de 10 mL contient l’équivalent de500 mg de la forme libre de ganciclovir. Le contenu du flacon doit êtrepréparé comme suit en vue de son administration :

1. Reconstituer le ganciclovir en poudre avec 10 mL d’eau stérile pourpréparation injectable introduite dans le flacon.

2. Agiter le flacon pendant 60 secondes pour dissoudre le médicament.Après reconstitution, le flacon contient une solution limpide, dépourvue departicules visibles.

3. Inspecter la solution reconstituée à la recherche de particules avantde l’ajouter au soluté de perfusion.

4. Il a été démontré que la solution reconstituée dans le flacon estchimiquement et physiquement stable pendant 12 heures à 20–25°C. Elle nedoit pas être congelée.

En se basant sur le poids du patient et sur l’indication thérapeutique, levolume approprié calculé doit être prélevé dans le flacon et ajouté à unliquide de perfusion compatible (généralement 100 mL) pour une administrationsur 1 heure. Les solutés de perfusion suivants sont chimiquement etphysiquement compatibles avec le ganciclovir : chlorure de sodium à 0,9 % p/v,glucose à 5 % p/v, solution de Ringer, solution de Ringer lactate.

Attention : une solution de perfusion contenant du ganciclovir doit êtreutilisée dans les 24 heures qui suivent sa préparation afin de minimiser lerisque de contamination bactérienne. Le reste de la solution reconstituéepré­sente dans le flacon doit être éliminé après 12 heures.

Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 087 9 9 : Flacon de 10 mL en verre (type I) ; boîtede 5.

· 34009 300 343 1 6 : Flacon de 10 mL en verre (type I) ; boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale.

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