ACIDE ALENDRONIQUE/CHOLECALCIFEROL (VITAMINE D3) ZENTIVA 70 mg/2 800 UI, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA 70 mg/2 800 UI, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide alendronique (sous forme d’alendronate monosodiquetri­hydraté).....­.............­.............­..... 70mg

Cholécalciferol (vitamineD3).­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........70µg (2800 UI)

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient jusqu’à 90 mg de lactose anhydre, 1,67 mg desodium et 13,7 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé biconvexe oblong, blanc à blanc cassé, portant sur une face «2800 », mesurant 12,3 ± 0,2 mm de long et 6,5 ± 0,2 mm de large.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA est indiquédans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes àrisque d’insuffisance en vitamine D. Il réduit le risque de fracturesverté­brales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d’un comprimé une fois par semaine.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d’ACIDEALENDRO­NIQUE/CHOLÉCAL­CIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA, elles doivent prendre uncomprimé le lendemain matin du jour où elles s’en aperçoivent. Elles nedoivent pas prendre deux comprimés le même jour, mais doivent revenir à laprise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisiinitialement.

En raison de la physiopathologie de l’ostéoporose, ACIDEALENDRONI­QUE/CHOLÉCALCI­FÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA est destiné autraitement à long-terme. La durée optimale du traitement par bisphosphonatespour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre letraitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonctiondes bénéfices et des risques potentiels d’ACIDEALENDRO­NIQUE/CHOLÉCAL­CIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA, particulièrement après5 ans ou plus de traitement.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium si leursapports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).

Un apport supplémentaire en vitamine D ne doit être envisagé qu’aprèsune évaluation individuelle des patientes, prenant en compte tout apport devitamine D qu’il soit issu des compléments vitaminiques ou alimentaires.

L’équivalence entre la prise hebdomadaire d’ACIDEALENDRO­NIQUE/CHOLÉCAL­CIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA et d’une dosequotidienne de 400 UI de vitamine D n’a pas été étudiée.

Personnes âgées

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âgedans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate.Par conséquent, aucune modification de la dose n’est nécessaire chez lespatientes âgées.

Insuffisance rénale

En raison du manque d’expérience, ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL(VI­TAMINE D3) ZENTIVA n’est pas recommandé chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale caractérisée par une clairance de la créatinineinfé­rieure à 35 ml/min. Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chezles patientes ayant une clairance de la créatinine supérieure à35 ml/min.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’acide alendronique/cho­lécalciférol(vi­tame D3) chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas étéétablies. ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA ne doitpas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans du fait del’absence de données concernant l’association acidealendroni­que/cholécalci­férol. Les données actuellement disponibles pourl’acide alendronique dans la population pédiatrique sont décrites à larubrique 5.1.

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l’alendronate :

ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA doit être prisau moins 30 minutes avant l’absorption des premiers aliments, boissons oumédicaments de la journée (incluant les antiacides, les médicaments contenantdu calcium et les vitamines) avec un grand verre d’eau du robinet (pas d’eauminérale). Les autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments oucertains médicaments risquent de diminuer l’absorption de l’alendronate(voir rubriques 4.5 et 4.8).

Les instructions suivantes doivent être exactement respectées de façon àréduire le risque d’irritation œsophagienne et les effets indésirablesas­sociés (voir rubrique 4.4) :

· ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA doit êtreavalé strictement après le lever, avec un grand verre d’eau du robinet(minimum 200 ml).

· Les patientes doivent impérativement avaler le comprimé d’ACIDEALENDRO­NIQUE/CHOLÉCAL­CIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA en entier. Les patientesne doivent ni écraser ni croquer le comprimé ni le laisser se dissoudre dansleur bouche en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées.

· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise d’ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVAet jusqu’à l’absorption des premiers aliments de la journée.

· ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA ne doit pasêtre pris au coucher ou avant le lever.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Anomalies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre debout ou de se tenir assis en position verticalependant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Alendronate

Événements indésirables de la partie haute de l’appareil digestif

L’alendronate peut provoquer localement des irritations de la muqueuseœso-gastro-intestinale haute. En raison de la possibilité d’une aggravationd’une maladie sous-jacente, l’alendronate doit être prescrit avec prudencechez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive,telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite, ulcères oules patientes ayant des antécédents récents (dans l’année écoulée)d’affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal,saignement gastro-intestinal en évolution ou intervention chirurgicale du tubedigestif supérieur autre qu’une pyloroplastie (voir rubrique 4.3). Pour lespatientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a été diagnostiqué, lesprescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels del’alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl’hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens etdes érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez des patientes traitées avec l’alendronate. Lesmédecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de toutsigne ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donnerl’instruction aux patientes d’arrêter l’alendronate et de consulter sielles présentent des symptômes d’irritation œsophagienne tels qu’unedysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou l’apparition oul’aggravation de brûlures rétrosternales (voir rubrique 4.8).

Le risque d’effets indésirables sévères œsophagiens semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d’administration de l’alendronate et/ou qui continuent àprendre l’alendronate après avoir eu des symptômes évocateurs d’uneirritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructionscon­cernant l’administration d’alendronate soient données à la patiente etsoient comprises par elle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent êtreinformées que si elles ne suivent pas strictement les instructionsd’ad­ministration, le risque d’apparition d’effets indésirables au niveaude l’œsophage pourrait être accru.

Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours delarges études cliniques avec l’alendronate, de rares cas d’ulcèresgastriques et duodénaux ont été rapportés depuis la commercialisation dontcertains cas étaient sévères et s’accompagnaient de complications (voirrubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement comprenantdes bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et unecorticothérapie. Une ostéonécrose de la mâchoire a également étérapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant desbisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del’évaluation du risque encouru par une personne de développer uneostéonécrose de la mâchoire :

· la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l’acidezolédro­nique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées ;

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse, tabagisme ;

· antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant un traitement oral par bisphosphonates chez les patientsayant une dentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonates réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitantdoit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluationdu rapport bénéfice/risque individuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit être incitéeà maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers et à rapporter tout symptôme bucco-dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, tels que des douleurs ou écoulements, ou des infections chroniques del’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jouret plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes de la plupartdes patientes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certainesd’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à lareprise du traitement par le même médicament ou par un autrebisphospho­nate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainespatientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientestraitées par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chez lesquellesune fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonctionde l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisance rénale

ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA ne doit pasêtre administré chez les patientes qui présentent une insuffisance rénalecaractérisée par une clairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min(voir rubrique 4.2).

Métabolisme minéral et osseux

Les causes d’ostéoporose autres qu’un déficit en estrogènes etl’âge doivent être prises en considération.

L’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement parACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA (voirrubrique 4.3).

De même, les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficitsen vitamine D et l’hypoparathy­roïdisme) doivent être efficacementco­rrigés avant de commencer le traitement par ce médicament. La teneur envitamine D d’ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA neconvient pas pour la correction d’un déficit en vitamine D. Chez lespatientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômesd’hy­pocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par ACIDEALENDRONI­QUE/CHOLÉCALCI­FÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur l’augmentation de lamasse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peutsurvenir plus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes­chez lesquelles l’absorption du calcium peut être diminuée. Elle esthabituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares casd’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez despatientes ayant des facteurs de risques (par exemple hypoparathyroïdis­me,déficit en vitamine D et malabsorption du calcium) (voir rubrique 4.8).

Cholécalciférol

La vitamine D3 peut accentuer l’importance d’une hypercalcémie et/oud’une hypercalciurie quand elle est administrée à des patientes atteintes demaladies associées à une surproduction de calcitriol non contrôlée (ex :leucémie, lymphome, sarcoïdose). La calcémie et la calciurie doivent êtresurveillées chez ces patientes.

Les patientes atteintes d’un syndrome de malabsorption sont susceptibles dene pas assimiler correctement la vitamine D3.

Excipients

Ce médicament contient du lactose, du sodium et du saccharose. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit en lactase totaleou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Alendronate

En cas d’administration concomitante, il est probable que les aliments etles boissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant ducalcium, les antiacides, ainsi que d’autres médicaments administrés par voieorale interfèrent avec l’absorption d’alendronate. Par conséquent, lespatientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise del’alendronate avant de prendre tout autre médicament par voie orale (voirrubriques 4.2 et 5.2).

En raison de l’irritation gastro-intestinale associée à la prised’Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS), la prudence est de règle encas de prise concomitante d’alendronate.

Cholécalciférol

L’olestra, les huiles minérales, l’orlistat et les chélateurs del’acide biliaire (ex : cholestyramine, colestipol) peuvent diminuerl’absor­ption de la vitamine D. Les anticonvulsivants, la cimétidine et lesdiurétiques thiazidiques peuvent augmenter le catabolisme de la vitamine D. Unapport supplémentaire en vitamine D ne doit être envisagé qu’après uneévaluation individuelle des patientes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA est seulementindiqué chez les femmes ménopausées et par conséquent ne doit pas êtreutilisé chez les femmes enceintes ou allaitantes.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction. L’alendronate administré au cours de la grossesse chez le rat aprovoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3). Desétudes menées chez l’animal avec de fortes doses de vitamine D ont montréune hypercalcémie et une toxicité sur la fonction de reproduction (voirrubrique 5.3). ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA nedoit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’alendronate/les métabolites sont excrétés dans lelait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut êtreexclu. Le cholécalciférol et certains de ses métabolites actifs passent dansle lait maternel. ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVAne devrait pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les bisphosphonates sont incorporés dans la matrice osseuse, d’où ilssont libérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux debisphosphonates incorporé dans l’os adulte, et de là, le taux disponiblepour passer dans la circulation systémique est directement lié à la dose età la durée d’utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’y aaucune donnée chez l’Homme sur le risque fœtal. Cependant, il y a un risquethéorique d’altération du fœtus, principalement squelettique, si une femmese retrouve enceinte après un traitement par bisphosphonates. L’impact devariables sur ce risque, telles que la durée entre l’arrêt du traitement parbisphosphonates et la conception, la nature du bisphosphonate utilisé et lavoie d’administration (intraveineuse versus orale), n’a pas étéétudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA n’a aucuneffet ou un effet direct négligeable sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Les patientes peuvent présenter certains effetsindésirables (par exemple vision trouble, étourdissement et douleurs sévèresosseuses, musculaires ou articulaires [voir rubrique 4.8]) qui peuvent avoir uneinfluence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés concernent la partiehaute de l’appareil digestif, incluant douleur abdominale, dyspepsie, ulcèrede l’œsophage, dysphagie, distension abdominale et régurgitation acide (>1 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques et/ou depuis la commercialisation de l’alendronate.

Il n’y a pas eu d’effet indésirable supplémentaire observé avecl’association alendronate et cholécalciférol.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Alendronate

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des effets indésirables de lapartie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d’estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l’alendronate. En cas de surdosage par ACIDEALENDRONI­QUE/CHOLÉCALCI­FÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA, du lait ou desantiacides seront administrés afin de chélater l’alendronate. En raison durisque d’irritation œsophagienne, il ne faut pas induire de vomissements etla patiente doit rester en position verticale.

Cholécalciférol

A des doses inférieures à 10 000 UI par jour, aucune toxicité de lavitamine D n’a été documentée lors de traitements à long terme chez desadultes généralement sains. Dans une étude clinique, chez des adultes sains,une dose journalière de 4 000 UI de vitamine D3 durant une période pouvantaller jusqu’à 5 mois n’a pas été associée à une hypercalcémie ou unehypercalciurie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement desmaladies osseuses, Bisphosphonates, associations, code ATC : M05BB03

Alendronate

L’alendronate monosodique est un bisphosphonate qui inhibe la résorptionosseuse par les ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l’os. Lesétudes précliniques ont montré une localisation préférentielle del’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastesest inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés.Pendant le traitement par l’alendronate, la qualité de l’os formé estnormale.

Cholécalciférol (vitamine D3)

La vitamine D3 est produite par la peau par transformation du7-déhydrocholestérol en vitamine D3 sous l’action de la lumièreultravi­olette. En l’absence d’exposition suffisante à la lumière dusoleil, la vitamine D3 est un nutriment alimentaire indispensable.

La vitamine D3 est transformée en 25-hydroxyvitamine D3 dans le foie, et yest conservée jusqu’à utilisation. La transformation dans le rein en hormoneactive de mobilisation du calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) estétroitement régulée. L’action principale de la 1,25-dihydroxyvitamine D3est d’accroître l’absorption intestinale du calcium et du phosphate ainsique d’équilibrer le bilan phospho-calcique, la formation et la résorptionosseuse.

La vitamine D3 est nécessaire à la formation normale de l’os.L’insuffisance en vitamine D apparaît quand l’exposition solaire etl’apport alimentaire sont tous les deux insuffisants. L’insuffisance estassociée à une balance calcique négative, une perte osseuse et un risqueaccru de fracture osseuse. Dans les cas sévères, le déficit entraîne unhyperparathy­roïdisme secondaire, une hypophosphorémie, une faiblessemusculaire proximale et une ostéomalacie, un risque accru de chutes et defractures chez les individus ostéoporotiques. Un apport supplémentaire envitamine D réduit ces risques et leurs conséquences.

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenned’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture defragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

Études sur l’acide alendronique/cho­lécalciférol

L’effet de l’acide alendronique/cho­lécalciférol (70 mgd’alendro­nate/2 800 UI de vitamine D3) sur le taux en vitamine D a étédémontré lors d’une étude internationale de 15 semaines, chez 682 femmesayant une ostéoporose post-ménopausique (25-hydroxyvitamine D sérique àl’inclusion : moyenne, 56 nmol/l soit 22,3 ng/ml ; intervalle, 22,5–225nmol/l soit 9–90 ng/ml). Les patientes ont reçu une fois par semaine soit del’acide alendronique/cho­lécalciférol, au dosage le plus faible(70 mg/2 8­00 UI) (n = 350), soit de l’alendronate 70 mg (alendronate) (n =332) ; des apports complémentaires en vitamine D étaient interdits. Après15 semaines de traitement, les taux moyens sériques de 25-hydroxyvitamine Détaient significativement plus élevés (26 %) dans le groupe acidealendroni­que/cholécalci­férol (70 mg/2 800 UI) (56 nmol/l soit 23 ng/ml)que dans le groupe alendronate seul (46 nmol/l soit 18,2 ng/ml). Lepourcentage de patientes avec une insuffisance en vitamine D (25-hydroxyvitamineD sérique < 37,5 nmol/l soit < 15 ng/ml) était significative­mentréduit de 62,5 % avec l’acide alendronique/cho­lécalciférol(70 mg/2 8­00 UI) versus l’alendronate seul (12 % versus 32 %,respecti­vement) à la semaine 15. Le pourcentage de patientes avec un déficiten vitamine D (25-hydroxyvitamine D sérique < 22,5 nmol/l soit <9 ng/ml) était significativement réduit de 92 % avec l’acidealendro­nique/cholécal­ciférol (70 mg/2 800 UI) versus l’alendronate seul(1 % versus 13 %, respectivement). Dans cette étude, les taux moyens de25-hydroxyvitamine D chez les patientes avec une insuffisance en vitamine D àl’inclusion (25-hydroxyvitamine D, 22,5 à 37,5 nmol/l soit 9 à <15 ng/ml) ont augmenté de 30 nmol/l (soit 12,1 ng/ml) à 40 nmol/l (soit15,9 ng/ml) à la semaine 15 dans le groupe acidealendroni­que/cholécalci­férol (70 mg/2 800 UI) (n = 75) et ont diminué de30 nmol/l (soit 12,0 ng/ml) à l’inclusion à 26 nmol/l (soit 10,4 ng/ml)à la semaine 15 dans le groupe alendronate seul (n = 70). Il n’y avait pasde différence entre les valeurs moyennes de la calcémie, de la phosphorémieou de la calciurie des 24 heures entre les groupes de traitement.

Études alendronate

L’équivalence thérapeutique de l’alendronate 70 mg une fois parsemaine (n = 519) et de l’alendronate 10 mg/jour (n = 370) a étédémontrée dans une étude multicentrique d’une durée de 1 an chez desfemmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de laDMO au niveau du rachis lombaire à 1 an, par rapport aux valeurs initiales ontété de 5,1 % (IC 95 % : 4,8 %, 5,4 %) dans le groupe 70 mg une fois parsemaine et de 5,4 % (IC 95 % : 5,0 %, 5,8 %) dans le groupe 10 mg/jour. Lesaugmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois parsemaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont étérespectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes detraitement étaient également similaires quant à l’augmentation de la DMOaux autres sites du squelette.

Les effets de l’alendronate sur la masse osseuse et sur l’incidence desfractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d’efficacité initiales, selon un protocole identique (n = 994) ainsique dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6 459).

Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de10 mg par jour a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au niveau durachis, du col du fémur, et du trochanter, respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et7,8 % à 3 ans, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a égalementaugmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux depatientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupetraité par l’alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % etplacebo 6,2 %). Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveaudu rachis et du trochanter a continué d’augmenter et la DMO du col du fémuret du corps entier s’est maintenue.

L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un ou deux ans supplémentaires) :

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2 027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale à l’inclusion. Dans cette étude,l’adminis­tration quotidienne d’alendronate a réduit l’incidence d’aumoins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % versusplacebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a étéobservée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1% versus 2,2 %, soitune réduction de 51 %).

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4 432 patientes ayant une masseosseuse basse mais sans fracture vertébrale à l’inclusion. Dans cetteétude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de lapopulation globale qui correspond à la définition de l’ostéoporoseci-dessus), a été observée une différence significative de l’incidence desfractures de la hanche (alendronate 1,0 % versus placebo 2,2 %, soit uneréduction de 56 %) et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale(2,9 % versus 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Résultats des tests biologiques

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 % et 10 % des patientes prenant de l’alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 % et 3 % des patientes prenant duplacebo.

Cependant, les incidences de diminutions de la calcémie à un taux <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ 2,0 mg/dl(0,6­5 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

L’alendronate monosodique a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d’ostéogenèse imparfaite. Lesrésultats sont insuffisants pour permettre son utilisation chez l’enfantsouffrant d’ostéogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Alendronate

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité moyenne de l’alendronate chez la femme par voie orale estd’environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu’onl’ad­ministre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit-déjeunernormal. Lorsque l’alendronate est administré une heure ou une demi-heureavant un petit-déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façonidentique, valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %.

Dans les études réalisées dans l’ostéoporose, l’alendronate a étéefficace lorsqu’on l’a administré au moins 30 minutes avant les premiersaliments ou boissons de la journée.

L’alendronate du comprimé d’ACIDE ALENDRONIQUE/CHO­LÉCALCIFÉROL(VI­TAMINE D3) ZENTIVA 70 mg/2 800 UI (association) et d’ACIDEALENDRO­NIQUE/CHOLÉCAL­CIFÉROL (VITAMINE D3) ZENTIVA (70 mg/5 600 UI estbioéquivalent au comprimé de 70 mg d’alendronate.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l’alendronate a étéadministré au cours d’un petit-déjeuner normal ou dans les deux heures quiont suivi. L’administration concomitante d’alendronate avec du café ou dujus d’orange a réduit sa biodisponibilité d’environ 60 %.

Chez le sujet sain, l’administration de prednisone par voie orale (20 mgà raison de 3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changementcli­niquement significatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate(au­gmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d’1 mg/kg par voie intraveineuse­montrent que l’alendronate initialement réparti dans les tissus mous, estensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans lesurines. Le volume moyen de distribution à l’équilibre en excluant le volumeosseux est au moins de 28 litres chez l’Homme. Après administration­d’alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiquessont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). Laliaison aux protéines plasmatiques chez l’Homme est d’environ 78 %.

Rien ne suggère que l’alendronate est métabolisé chez l’animal ou chezl’Homme

Après administration par voie intraveineuse d’une dose uniqued’alendronate marqué au [14C], environ 50 % de la radioactivité estexcrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivitén’est retrouvée dans les fèces. À la suite d’une dose intraveineuseunique de 10 mg, la clairance rénale de l’alendronate est de 71 ml/min, etla clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/min. Les concentration­splasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les six heures qui suiventl’admi­nistration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminalechez l’Homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération del’alendronate à partir du squelette. Chez le rat, l’alendronate n’est pasexcrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. On nes’attend donc pas à ce que l’alendronate interfère avec d’autressubstances médicamenteuses sur ce système d’excrétion chez l’Homme.

Cholécalciférol

Chez des sujets adultes sains (hommes et femmes), après une administration­d’acide alendronique/cho­lécalciférol 70 mg/2 800 UI comprimé à jeunaprès une nuit et deux heures avant un repas, l’aire sous la courbe moyennedes concentrations sériques en fonction du temps (ASC0–120 heures) de lavitamine D3 (taux non ajustés de vitamine D3 endogène) était de296,4 ng·h/ml. La moyenne des concentrations sériques maximales (Cmax) envitamine D3 était de 5,9 ng/ml, et le temps médian pour atteindre laconcentration sérique maximale (Tmax) était de 12 heures. Labiodisponibilité des 2 800 UI de vitamine D3 contenue dans l’acidealendro­nique/cholécal­ciférol 70 mg/2 800 UI est similaire à celle des2 800 UI de vitamine D3 administrée seule.

Après absorption, la vitamine D3 liée aux chylomicrons atteint lacirculation sanguine. La vitamine D3 est rapidement distribuée en grande partiedans le foie où elle est métabolisée en 25-hydroxyvitamine D3, qui est laprincipale forme de réserve. Des quantités plus petites sont distribuées dansles tissus adipeux et musculaires et y sont stockées sous forme de vitamine D3qui sera libérée ultérieurement dans la circulation. La forme circulante dela vitamine D3 est liée à la protéine de liaison de la vitamine D.

La vitamine D3 est rapidement métabolisée dans le foie par hydroxylation en25-hydroxyvitamine D3 puis en 1,25-dihydroxyvitamine D3 dans le rein, ce quireprésente la forme biologiquement active. Une hydroxylation supplémentaire­intervient avant élimination. Un petit pourcentage de vitamine D3 estglucuroconjuguée avant élimination.

Lors de l’administration de vitamine D3 radioactive chez des sujets sains,l’élimination urinaire moyenne de la radioactivité après 48 heures étaitde 2,4 % et l’élimination moyenne dans les fèces de la radioactivitéaprès 4 jours était de 4,9 %. Dans les deux cas, la radioactivité­éliminée était presque exclusivement celle des métabolites. La demi-viemoyenne de la vitamine D3 dans le sérum après administration d’une doseorale d’acide alendronique/cho­lécalciférol (70 mg/2 800 UI) estapproximati­vement de 24 heures.

Insuffisance rénale

Les études précliniques montrent que la fraction de l’alendronate qui nese dépose pas dans l’os est rapidement excrétée dans les urines. Chezl’animal, aucune preuve d’une saturation de la capture osseuse n’a étémise en évidence après administration intraveineuse en traitement prolongé dedoses répétées allant jusqu’à 35 mg/kg. Bien qu’aucune donnée cliniquene soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l’animal,l’éli­mination d’alendronate par le rein soit diminuée chez les patientesayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s’attendre à uneaccumulation légèrement supérieure d’alendronate dans l’os chez lespatientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas eu d’étude non clinique avec l’association alendronate etcholécalciférol.

Alendronate

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl’Homme, sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicologie à doses répétées, de génotoxicité, et decancérogenèse. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl’alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l’admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del’incidence d’une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l’Hommeest inconnu.

Cholécalciférol

A des doses bien plus importantes que celles utilisées en thérapeutiquechez l’Homme, une toxicité sur la reproduction a été observée chezl’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Huile de tournesol raffinée

Butylhydroxytoluène (E321)

Gélatine

Saccharose

Amidon de maïs

Silicate d’aluminium et de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité etde la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 2, 4 et 12 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 031 8 0 : 2 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 031 9 7 : 4 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 032 0 3 : 12 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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