ACIDE ALENDRONIQUE/VITAMINE D3 ARROW 70 mg/5 600 UI, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW 70 mg/5 600 UI, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidealendroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............70 mg

Sous forme d‘acide alendronique monosodique trihydraté

Cholécalciférol (vitamineD3).­.............­.............­.............­.............­............140 mi­crogrammes (5 600 UI)

Sous forme de concentrat, forme pulvérulente.

Pour chaque comprimé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient jusqu’à 64 mg delactose (sous forme de lactose anhydre) et 27,5 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé en forme de rectangle modifié, blanc à blanc cassé, portant surune face « 5600 », de 11,4±0,2 mm de longueur et 7,2±0,2 mm delargeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW est indiqué dans le traitement del’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque d'insuffisance envitamine D. Il réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d'un comprimé une fois par semaine.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose de ACIDEALENDRONI­QUE/VITAMINE D3 ARROW, elles doivent prendre un comprimé lelendemain matin du jour où elles s’en aperçoivent. Elles ne doivent pasprendre deux comprimés le même jour, mais doivent revenir à la prisehebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisi initialement.

En raison de la physiopathologie de l'ostéoporose, ACIDEALENDRONI­QUE/VITAMINE D3 ARROW est destiné au traitement à long- terme. Ladurée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’apas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW, particulièremen­taprès 5 ans ou plus de traitement.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium si leursapports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4). Un apportsupplémen­taire en vitamine D ne doit être envisagé qu'après une évaluationindi­viduelle des patientes, prenant en compte tout apport de vitamine D qu'ilsoit issu des compléments vitaminiques ou alimentaires.

L’équivalence entre la prise hebdomadaire de ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINED3 ARROW équivalente à 5 600 UI de vitamine D3 et d'une dose quotidienne de800 UI de vitamine D n’a pas été étudiée.

Population âgée

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âgedans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate.Par conséquent, aucune modification de la dose n’est nécessaire chez lespatientes âgées.

Insuffisance rénale

En raison du manque d’expérience, l’acide alendronique/vi­tamine D3n’est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénalecaractérisée par une clairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min.Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patientes ayant uneclairance de la créatinine supérieure à 35 ml/min.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l’acide alendronique/vi­tamineD3 chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Cemédicament ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans dufait de l'absence de données pour l’association acidealendroni­que/cholécalci­férol. Les données actuellement disponibles pourl’acide alendronique dans la population pédiatrique sont décrites enrubrique 5.1.

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l’alendronate :

ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW doit être pris au moins 30 minutesavant l'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de lajournée (incluant les antiacides, les médicaments contenant du calcium et lesvitamines) avec un grand verre d'eau du robinet (pas d’eau minérale). Lesautres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments ou certainsmédicaments risquent de diminuer l'absorption de l’alendronate (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Les instructions suivantes doivent être exactement respectées de façon àréduire le risque d’irritation œsophagienne et les effets indésirablesas­sociés (voir rubrique 4.4) :

· ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW doit être avalé strictementaprès le lever, avec un grand verre d’eau du robinet (minimum 200 ml) ;

· Les patientes doivent impérativement avaler le comprimé de ACIDEALENDRONI­QUE/VITAMINE D3 ARROW en entier. Les patientes ne doivent ni écraserni croquer le comprimé ni le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison durisque potentiel d'ulcérations oropharyngées ;

· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise de ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW et jusqu’àl’absorption des premiers aliments de la journée ;

· ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW ne doit pas être pris au coucherou avant le lever.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· anomalies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose et achalasie ;

· incapacité de se mettre debout ou de se tenir assis en position verticalependant au moins 30 minutes ;

· hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Évènements indésirables de la partie haute de l'appareil digestif

L’alendronate peut provoquer localement des irritations de la muqueuseœso-gastro-intestinale haute. En raison de la possibilité d’une aggravationd’une maladie sous-jacente, l’alendronate doit être prescrit avec prudencechez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive,telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite, ulcères oules patientes ayant des antécédents récents (dans l’année écoulée)d’affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal,saignement gastro-intestinal en évolution ou intervention chirurgicale du tubedigestif supérieur autre qu’une pyloroplastie (voir rubrique 4.3). Pour lespatientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a été diagnostiqué, lesprescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels del'alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl’hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens etdes érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez des patientes traitées avec l’alendronate. Lesmédecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de toutsigne ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donnerl'instruction aux patientes d’arrêter l’alendronate et de consulter sielles présentent des symptômes d’irritation œsophagienne tels qu’unedysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou l’apparition oul’aggravation de brûlures rétrosternales (voir rubrique 4.8).

Le risque d’effets indésirables sévères œsophagiens semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d’administration de l’alendronate et/ou qui continuent àprendre l’alendronate après avoir eu des symptômes évocateurs d’uneirritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructionscon­cernant l’administration d’alendronate soient données à la patiente etsoient comprises par elle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent êtreinformées que si elles ne suivent pas strictement les instructionsd’ad­ministration, le risque d’apparition d’effets indésirables au niveaude l’œsophage pourrait être accru.

Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours delarges études cliniques avec l’alendronate, de rares cas d’ulcèresgastriques et duodénaux ont été rapportés depuis la commercialisation dontcertains cas étaient sévères et s’accompagnaient de complications (voirrubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement comprenantdes bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et unecorticothérapie. Une ostéonécrose de la mâchoire a également étérapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant desbisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del'évaluation du risque encouru par une personne de développer uneostéonécrose de la mâchoire :

· la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l'acidezolédro­nique), la voie d'administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées ;

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse, tabagisme ;

· antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant un traitement oral par bisphosphonates chez les patientsayant une dentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonates réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitantdoit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluationdu rapport bénéfice / risque individuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit être incitéeà maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers et à rapporter tout symptôme bucco- dentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, tels que des douleurs ou écoulements, ou des infections chroniques del’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jouret plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes de la plupartdes patientes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certainesd’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à lareprise du traitement par le même médicament ou par un autrebisphospho­nate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainespatientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientestraitées par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chez lesquellesune fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonctionde l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisance rénale

ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW ne doit pas être administré chez lespatientes qui présentent une insuffisance rénale caractérisée par uneclairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme minéral et osseux

Les causes d’ostéoporose autres qu’un déficit en estrogènes etl’âge doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement parACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW (voir rubrique 4.3). De même, les autrestroubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D etl’hypoparat­hyroïdisme) doivent être efficacement corrigés avant decommencer le traitement par ce médicament. La teneur en vitamine D de ACIDEALENDRONI­QUE/VITAMINE D3 ARROW ne convient pas pour la correction d’undéficit en vitamine D. Chez les patientes présentant ces troubles, lacalcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors dutraitement par ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur l'augmentation de lamasse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peutsurvenir plus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes­chez lesquelles l'absorption du calcium peut être diminuée. Elle esthabituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares casd’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez despatientes ayant des facteurs de risques (par exemple hypoparathyroïdis­me,déficit en vitamine D et malabsorption du calcium) (voir rubrique 4.8).

La vitamine D3 peut accentuer l’importance d’une hypercalcémie et/oud’une hypercalciurie quand elle est administrée à des patientes atteintes demaladies associées à une surproduction de calcitriol non contrôlée (ex :leucémie, lymphome, sarcoïdose). La calcémie et la calciurie doivent êtresurveillées chez ces patientes.

Les patientes atteintes d'un syndrome de malabsorption sont susceptibles dene pas assimiler correctement la vitamine D3.

Lactose

Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Saccharose

Les patientes présentant une intolerance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium,les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption d'alendronate. Par conséquent, les patientesdoivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l’alendronate avantde prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques4.2 et 5­.2).

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prised'Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS), la prudence est de règle en casde prise concomitante d'alendronate.

L’olestra, les huiles minérales, l’orlistat et les chélateurs del’acide biliaire (ex : cholestyramine, colestipol) peuvent diminuerl’absor­ption de la vitamine D. Les anticonvulsivants, la cimétidine et lesdiurétiques thiazidiques peuvent augmenter le catabolisme de la vitamine D. Unapport supplémentaire en vitamine D ne doit être envisagé qu'après uneévaluation individuelle des patientes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW est seulement indiqué chez les femmesménopausées et par conséquent ne doit pas être utilisé chez les femmesenceintes ou allaitantes.

Il n’existe pas ou peu de données relatives à l’utilisation del’alendronate chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction. L’alendronate administré aucours de la grossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à unehypocalcémie (voir rubrique 5.3). Des études menées chez l’animal avec defortes doses de vitamine D ont montré une hypercalcémie et une toxicité surla fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINED3 ARROW ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’alendronate/les métabolites sont excrétés dans lelait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut êtreexclu. Le cholécalciférol et certains de ses métabolites actifs passent dansle lait maternel. ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW ne doit pas êtreutilisé pendant l’allaitement.

Les bisphosphonates sont incorporés dans la matrice osseuse, d'où ils sontlibérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux de bisphosphonate­sincorporé dans l'os adulte, et de là, le taux disponible pour passer dans lacirculation systémique est directement lié à la dose et à la duréed'utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n'y a aucune donnéechez l'Homme sur le risque fœtal. Cependant, il y a un risque théoriqued'al­tération du fœtus, principalement squelettique, si une femme se retrouveenceinte après un traitement par bisphosphonates. L'impact de variables sur cerisque, telles que la durée entre l'arrêt du traitement par bisphosphonates etla conception, la nature du bisphosphonate utilisé et la voie d'administrati­on(intraveine­use versus orale), n'a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW n’a aucun effet ou un effet directnégligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Les patientes peuvent présenter certains effets indésirables (parexemple vision trouble, étourdissement et douleurs sévères osseuses,muscu­laires ou articulaires [voir rubrique 4.8]) qui peuvent avoir une influencesur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés concernent la partiehaute de l'appareil digestif, incluant douleur abdominale, dyspepsie, ulcère del'œsophage, dysphagie, distension abdominale et régurgitation acide (>1 %).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques et/ou depuis la commercialisation de l’alendronate.

Il n’y a pas eu d'effet indésirable supplémentaire observé avecl'association acide alendronique et cholécalciférol.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (³ 1/10), fréquent(³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des effets indésirables de lapartie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l’alendronate. En cas de surdosage par ACIDEALENDRONI­QUE/VITAMINE D3 ARROW, du lait ou des antiacides seront administrésafin de chélater l’alendronate. En raison du risque d’irritationœsop­hagienne, il ne faut pas induire de vomissements et la patiente doit resteren position verticale.

À des doses inférieures à 10 000 UI par jour, aucune toxicité de lavitamine D n’a été documentée lors de traitements à long terme chez desadultes généralement sains. Dans une étude clinique, chez des adultes sains,une dose journalière de 4 000 UI de vitamine D3 durant une période pouvantaller jusqu’à 5 mois n’a pas été associée à une hypercalcémie ou unehypercalciurie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement desmaladies osseuses, Bisphosphonates, associations, code ATC : M05BB03

L’alendronate monosodique est un bisphosphonate qui inhibe la résorptionosseuse par les ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Lesétudes précliniques ont montré une localisation préférentielle del’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastesest inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés.Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l’os formé estnormale.

La vitamine D3 est produite par la peau par transformation du7-déhydrocholestérol en vitamine D3 sous l’action de la lumièreultravi­olette. En l’absence d’exposition suffisante à la lumière dusoleil, la vitamine D3 est un nutriment alimentaire indispensable. La vitamineD3 est transformée en 25– hydroxyvitamine D3 dans le foie, et y estconservée jusqu’à utilisation. La transformation dans le rein en hormoneactive de mobilisation du calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) estétroitement régulée. L’action principale de la 1,25-dihydroxyvitamine D3est d’accroître l’absorption intestinale du calcium et du phosphate ainsique d’équilibrer le bilan phospho-calcique, la formation et la résorptionosseuse.

La vitamine D3 est nécessaire à la formation normale de l’os.L’insuffisance en vitamine D apparaît quand l’exposition solaire etl’apport alimentaire sont tous les deux insuffisants. L’insuffisance estassociée à une balance calcique négative, une perte osseuse et un risqueaccru de fracture osseuse. Dans les cas sévères, le déficit entraîne unhyperparathy­roïdisme secondaire, une hypophosphorémie, une faiblessemusculaire proximale et une ostéomalacie, un risque accru de chutes et defractures chez les individus ostéoporotiques. Un apport supplémentaire envitamine D réduit ces risques et leurs conséquences.

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenned’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture defragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

Études Acide alendronique/cho­lécalciférol

L’effet du dosage le plus faible d’acide alendronique/cho­lécalciférol(70 mg d'alendronate/2 800 UI de vitamine D3) sur le taux en vitamine D aété démontré lors d’une étude internationale de 15 semaines, chez682 femmes ayant une ostéoporose post-ménopausique (25– hydroxyvitamine Dsérique à l’inclusion : moyenne, 56 nmol/l soit 22,3 ng/ml ; intervalle,22,5–225 nmol/l soit 9–90 ng/ml). Les patientes ont reçu une fois parsemaine soit de l’acide alendronique/cho­lécalciférol, au dosage le plusfaible (70 mg/2 800 UI) (n = 350), soit 70 mg d'alendronate (n = 332) ; desapports complémentaires en vitamine D étaient interdits. Après 15 semainesde traitement, les taux moyens sériques de 25-hydroxyvitamine D étaientsignifi­cativement plus élevés (26 %) dans le groupe acidealendroni­que/cholécalci­férol (70 mg/2 800 UI) (56 nmol/l soit 23 ng/ml)que dans le groupe alendronate seul (46 nmol/l soit 18,2 ng/ml). Lepourcentage de patientes avec une insuffisance en vitamine D (25-hydroxyvitamineD sérique < 37,5 nmol/l soit < 15 ng/ml) était significative­mentréduit de 62,5 % avec l’acide alendronique/cho­lécalciférol(70 mg/2 8­00 UI) versus alendronate seul (12 % versus 32 %, respectivement)à la semaine 15. Le pourcentage de patientes avec un déficit en vitamine D(25-hydroxyvitamine D sérique < 22,5 nmol/l soit < 9 ng/ml) étaitsignifica­tivement réduit de 92 % avec l’acidealendro­nique/cholécal­ciférol (70 mg/2 800 UI) versus alendronate seul(1 % versus 13 %, respectivement). Dans cette étude, les taux moyens de25-hydroxyvitamine D chez les patientes avec une insuffisance en vitamine D àl’inclusion (25-hydroxyvitamine D, 22,5 à 37,5 nmol/l soit 9 à <15 ng/ml) ont augmenté de 30 nmol/l soit 12,1 ng/ml à 40 nmol/l soit15,9 ng/ml à la semaine 15 dans le groupe acidealendroni­que/cholécalci­férol (70 mg/2 800 UI) (n = 75) et ont diminué de30 nmol/l soit 12,0 ng/ml à l’inclusion à 26 nmol/l soit 10,4 ng/ml àla semaine 15 dans le groupe alendronate seul (n = 70). Il n’y avait pas dedifférence entre les valeurs moyennes de la calcémie, de la phosphorémie oude la calciurie des 24 heures entre les groupes de traitement.

L'effet du dosage le plus faible d’acide alendronique/cho­lécalciférol(70 mg d'alendronate/2 800 UI de vitamine D3) avec l'ajout de 2 800 UI devitamine D3, soit un total de 5 600 UI (quantité de vitamine D3 dans ledosage le plus fort d’acide alendronique/cho­lécalciférol) une fois parsemaine a été démontré lors d'une extension d'étude de 24 semaines, chez619 femmes ayant une ostéoporose post-ménopausique. Les patientes du groupe2 800 UI de vitamine D3 ont reçu de l’acidealendro­nique/cholécal­ciférol (70 mg/2 800 UI) (n = 299) et les patientesdu groupe 5 600 UI de vitamine D3 ont reçu de l’acidealendro­nique/cholécal­ciférol (70 mg/2 800 UI) avec l'ajout de 2 800 UIde vitamine D3 (n = 309) une fois par semaine ; des apports complémentaires envitamine D étaient permis. Après 24 semaines de traitement, les taux moyenssériques de 25-hydroxyvitamine D étaient significativement plus élevés dansle groupe 5 600 UI de vitamine D3 (69 nmol/l soit 27,6 ng/ml) que dans legroupe 2 800 UI de vitamine D3 (64 nmol/l soit 25,5 ng/ml). Le pourcentagede patientes présentant une insuffisance en vitamine D était de 5,4 % dans legroupe 2 800 UI de vitamine D3 versus 3,2 % dans le groupe 5 600 UI devitamine D3 pendant l'extension d'étude de 24 semaines. Le pourcentage depatientes présentant un déficit en vitamine D était de 0,3 % dans le groupe28 00 UI de vitamine D3 versus zéro dans le groupe 5 600 UI de vitamine D3.Il n’y avait pas de différence entre les valeurs moyennes de la calcémie, dela phosphorémie ou de la calciurie des 24 heures entre les groupes detraitement. Le pourcentage de patientes avec une hypercalciurie à la fin de lapériode d’extension de 24 semaines n'était pas statistiquement différententre les groupes de traitement.

Études alendronate

L’équivalence thérapeutique de l’alendronate 70 mg une fois parsemaine (n = 519) et de l’alendronate

10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans une étude multicentriqued’une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose.Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire à 1 an, parrapport aux valeurs initiales ont été de 5,1 % (IC 95 % : 4,8 %-5,4 %)dans le groupe alendronate 70 mg une fois par semaine et de 5,4 % (IC 95 % :5,0 %-5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentationsmo­yennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine etdans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveaude la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitementétaient également similaires quant à l’augmentation de la DMO aux autressites du squelette.

Les effets de l’alendronate sur la masse osseuse et sur l’incidence desfractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d’efficacité initiales, selon un protocole identique (n = 994) ainsique dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6 459).

Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de10 mg par jour a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au niveau durachis, du col du fémur, et du trochanter, respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et7,8 % à 3 ans, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a égalementaugmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux depatientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupetraité par l’alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % etplacebo 6,2 %). Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveaudu rachis et du trochanter a continué d’augmenter et la DMO du col du fémuret du corps entier s’est maintenue.

L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un ou deux ans supplémentaires) :

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2 027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale à l’inclusion. Dans cette étude,l’adminis­tration quotidienne d’alendronate a réduit l’incidence d’aumoins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % versusplacebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a étéobservée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1 % versus 2,2 %,soit une réduction de 51 %).

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4 432 patientes ayant une masseosseuse basse mais sans fracture vertébrale à l’inclusion. Dans cetteétude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de lapopulation globale qui correspond à la définition de l’ostéoporoseci-dessus), a été observée une différence significative de l’incidence desfractures de la hanche (alendronate 1,0 % versus placebo 2,2 %, soit uneréduction de 56 %) et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale(2,9 % versus 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Résultats des tests biologiques

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 % et 10 % des patientes prenant de l’alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 % et 3 % des patientes prenant duplacebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux< 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ à2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes detraitement.

L'alendronate monosodique a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultatssont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant souffrantd'os­téogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité moyenne de l'alendronate chez la femme par voie orale estd'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administreà jeun après une nuit et deux heures avant un petit-déjeuner normal. Lorsquel'alen­dronate est administré une heure ou une demi-heure avant unpetit-déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique,valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %. Dans les études réalisées dansl’ostéoporose, l’alendronate a été efficace lorsqu’on l’a administréau moins 30 minutes avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

L’alendronate du comprimé de ACIDE ALENDRONIQUE/VI­TAMINE D3 ARROW(70 mg/2 8­00 UI) (association) et du comprimé de ACIDEALENDRONI­QUE/VITAMINE D3 ARROW (70 mg/5 600 UI) (association) estbioéquivalent au comprimé de 70 mg d’alendronate.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit-déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l’administration de prednisone par voie orale (20 mgà raison de 3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changementcli­niquement significatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate(au­gmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuiterapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Levolume moyen de distribution à l'équilibre en excluant le volume osseux est aumoins de 28 L chez l’Homme. Après administration d'alendronate per os àdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pourpermettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéinesplas­matiques chez l’Homme est d'environ 78 %.

Rien ne suggère que l'alendronate est métabolisé chez l'animal ou chezl’Homme.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au [14C], environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dansles fèces. À la suite d'une dose intraveineuse unique de 10 mg, la clairancerénalede l'alendronate est de 71 ml/min, et la clairance systémique nedépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse. Onestime que la demi-vie terminale chez l’Homme est supérieure à 10 ans,reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette. Chez lerat, l’alendronate n’est pas excrété par les systèmes rénaux detransport acides ou basiques. On ne s’attend donc pas à ce quel’alendronate interfère avec d’autres substances médicamenteuses sur cesystème d’excrétion chez l’Homme.

Chez des sujets adultes sains (hommes et femmes), après une administration­d’acide alendronique/cho­lécalciférol (70 mg/2 800 UI) à jeun aprèsune nuit et 2 heures avant un repas, l’aire sous la courbe moyenne desconcentrations sériques en fonction du temps (ASC0–120 heures) de la vitamineD3 (taux non ajustés de vitamine D3 endogène) était de 296,4 ng.h/ml. Lamoyenne des concentrations sériques maximales (Cmax) en vitamine D3 était de5,9 ng/ml, et le temps médian pour atteindre la concentration sériquemaximale (Tmax) était de 12 heures. La biodisponibilité des 2 800 UI devitamine D3 contenue dans l’acide alendronique/cho­lécalciférol estsimilaire à celle des 2 800 UI de vitamine D3 administrée seule.

Chez des sujets adultes sains (hommes et femmes), après une administration­d’acide alendronique/cho­lécalciférol 70 mg/5600 UI à jeun après unenuit et 2 heures avant un repas, l’aire sous la courbe moyenne desconcentrations sériques en fonction du temps (ASC0–80 heures) de la vitamineD3 (taux non ajustés de vitamine D3 endogène) était de 490,2 ng.h/ml. Lamoyenne des concentrations sériques maximales (Cmax) en vitamine D3 était de12,2 ng/ml, et le temps médian pour atteindre la concentration sériquemaximale (Tmax) était de 10,6 heures. La biodisponibilité des 5 600 UI devitamine D3 contenue dans l’acide alendronique/cho­lécalciférol estsimilaire à celle des 5 600 UI de vitamine D3 administrée seule.

Après absorption, la vitamine D3 liée aux chylomicrons atteint lacirculation sanguine. La vitamine D3 est rapidement distribuée en grande partiedans le foie où elle est métabolisée en 25-hydroxyvitamine D3, qui est laprincipale forme de réserve. Des quantités plus petites sont distribuées dansles tissus adipeux et musculaire et y sont stockées sous forme de vitamine D3qui sera libérée ultérieurement dans la circulation. La forme circulante dela vitamine D3 est liée à la protéine de liaison de la vitamine D.

La vitamine D3 est rapidement métabolisée dans le foie par hydroxylation en25-hydroxyvitamine D3 puis en 1,25-dihydroxyvitamine D3 dans le rein, ce quireprésente la forme biologiquement active. Une hydroxylation supplémentaire­intervient avant l’élimination. Un petit pourcentage de vitamine D3 estglycuroconjuguée avant élimination.

Lors de l’administration de vitamine D3 radioactive chez des sujets sains,l’élimination urinaire moyenne de la radioactivité après 48 heures étaitde 2,4 % et l’élimination moyenne dans les fèces de la radioactivitéaprès 4 jours était de 4,9 %. Dans les deux cas, la radioactivité­éliminée était presque exclusivement celle des métabolites. La demi-viemoyenne de la vitamine D3 dans le sérum après administration d’une doseorale d’acide alendronique/cho­lécalciférol (70 mg/2 800 UI) estapproximati­vement de 24 heures.

Les études précliniques montrent que la fraction de l'alendronate qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la capture osseuse n'a été mise en évidenceaprès administration intraveineuse en traitement prolongé de doses répétéesallant jusqu'à 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée clinique ne soit disponible,il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate parle rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. Enconséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation légèrementsupé­rieure d'alendronate dans l’os chez les patientes ayant une insuffisancerénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas eu d’étude non clinique avec l’association alendronate etcholécalciférol.

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl’Homme, sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicologie à doses répétées, de génotoxicité, et decancérogenèse. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl’alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l’admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del’incidence d’une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'Hommeest inconnu.

À des doses bien plus importantes que celles utilisées en thérapeutiquechez l’Homme, une toxicité sur la reproduction a été observée chezl’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium, huile de tournesol raffinée, butylhydroxyto­luène,gélatine, saccharose, amidon de maïs, silicate d’aluminium et demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité et dela lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 6 ou 12 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 987 7 6 : 2 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 987 8 3 : 4 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 987 9 0 : 6 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 988 0 6 : 12 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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