ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ 70 mg/5600 UI, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ 70 mg/5600 UI, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 70 mg d’acide alendronique (sous formed’alendronate monosodique trihydraté) et 140 microgrammes decholécalciférol (équivalant à 5600 UI de vitamine D3).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 9,8 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, portant l’inscription « 714 »sur une face.

Approximativement 12,6 mm x 6,6 mm x 5,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ est indiqué dans le traitement del’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque d'insuffisance envitamine D et ne recevant pas d'apport supplémentaire en vitamine D.

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ réduit le risque de fractures vertébraleset de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d'un comprimé une fois par semaine.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d’ACIDEALENDRO­NIQUE/VITD3 SANDOZ, elles doivent prendre un comprimé le lendemain matindu jour où elles s’en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire ducomprimé en se basant sur le jour choisi initialement.

En raison de la physiopathologie de l'ostéoporose, ACIDE ALENDRONIQUE/VIT­D3SANDOZ est destiné au traitement à long terme.

La durée optimale du traitement par bisphosphonate pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels d’ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ, particulièrement après5 ans ou plus de traitement.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium si leursapports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4). L’équivalenceentre la prise hebdomadaire d’ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ (équivalente à5 600 UI de vitamine D3) et d'une dose quotidienne de 800 UI de vitamine Dn’a pas été étudiée.

Population âgée

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âgedans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate.Par conséquent, aucune modification de la dose n’est nécessaire chez lespatientes âgées.

Patientes avec insuffisance rénale

En raison du manque d’expérience, ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ n’estpas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénalecaractérisée par une clairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min.Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patientes ayant uneclairance de la créatinine supérieure à 35 ml/min.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d’ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZchez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. ACIDEALENDRONI­QUE/VITD3 SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les enfants de moinsde 18 ans du fait de l'absence de données pour l’association acidealendroni­que/cholécalci­férol. Les données actuellement disponibles pourl’acide alendronique dans la population pédiatrique sont décrites enrubrique 5.1.

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l’alendronate :

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ doit être pris au moins 30 minutes avantl'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée(incluant les antiacides, les médicaments contenant du calcium et lesvitamines) avec un grand verre d'eau du robinet (pas d’eau minérale). Lesautres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments ou certainsmédicaments risquent de diminuer l'absorption de l’alendronate (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Les instructions suivantes doivent être exactement respectées de façon àréduire le risque d’irritation œsophagienne et les effets indésirablesas­sociés (voir rubrique 4.4) :

· ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ doit être avalé strictement après lelever, avec un grand verre d’eau du robinet (minimum 200 ml).

· Les patientes doivent impérativement avaler le comprimé d’ACIDEALENDRO­NIQUE/VITD3 SANDOZ en entier. Les patientes ne doivent ni écraser nicroquer le comprimé ni le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison durisque potentiel d'ulcérations oropharyngées.

· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutesaprès la prise d’ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ et jusqu’à l’absorptiondes premiers aliments de la journée.

· ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ ne doit pas être pris au coucher ou avantle lever.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Anomalies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transitœsophagien tels que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre debout ou de se tenir assis en position verticalependant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Alendronate

Évènements indésirables de la partie haute de l'appareil digestif

L’alendronate peut provoquer localement des irritations de la muqueusegastro-intestinale haute. En raison de la possibilité d’une aggravationd’une maladie sous-jacente, l’alendronate doit être prescrit avec prudencechez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive,telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite, ulcères oules patientes ayant des antécédents récents (dans l’année écoulée)d’affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère peptique, saignementgastro-intestinal en évolution ou intervention chirurgicale du tube digestifsupérieur autre qu’une pyloroplastie (voir rubrique 4.3). Pour les patienteschez lesquelles un oesophage de Barrett a été diagnostiqué, les prescripteursdo­ivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels de l'alendronate aucas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitantl’hos­pitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens etdes érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ontété rapportées chez des patientes traitées avec l’alendronate. Lesmédecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de toutsigne ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donnerl'instruction aux patientes d’arrêter l’alendronate et de consulter sielles présentent des symptômes d’irritation œsophagienne tels qu’unedysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou l’apparition oul’aggravation de brûlures rétrosternales (voir rubrique 4.8).

Le risque d’effets indésirables sévères œsophagiens semble être plusimportant chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructionssur le mode d’administration de l’alendronate et/ou qui continuent àprendre l’alendronate après avoir eu des symptômes évocateurs d’uneirritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructionscon­cernant l’administration d’alendronate soient données à la patiente etsoient comprises par elle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent êtreinformées que si elles ne suivent pas strictement les instructionsd’ad­ministration, le risque d’apparition d’effets indésirables au niveaude l’œsophage pourrait être accru.

Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours delarges études cliniques avec l’alendronate, de rares cas d’ulcèresgastriques et duodénaux ont été rapportés (depuis la commercialisation) dontcertains cas étaient sévères et s’accompagnaient de complications (voirrubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement comprenantdes bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et unecorticothérapie. Une ostéonécrose de la mâchoire a également étérapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant desbisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors del'évaluation du risque encouru par une personne de développer uneostéonécrose de la mâchoire :

· la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l'acidezolédro­nique), la voie d'administration (voir ci-dessus) et les dosescumulées,

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse, tabagisme,

· antécédent de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentairesmal ajustés.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant un traitement oral par bisphosphonates chez les patientsayant une dentition en mauvais état.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une interventionden­taire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’uneinterruption du traitement par bisphosphonates réduise le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitantdoit guider la conduite à tenir pour chaque patient, basée sur l’évaluationdu rapport bénéfice / risque individuel.

Durant un traitement par bisphosphonates, chaque patiente doit être incitéeà maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des contrôlesdentaires réguliers et à rapporter tout symptôme buccodentaire tel quemobilité des dents, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, tels que des douleurs ou écoulements, ou des infections chroniques del’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses,arti­culaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur lemarché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voirrubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jouret plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes de la plupartdes patientes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certainesd’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à lareprise du traitement par le même médicament ou par un autrebisphospho­nate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientestraitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainespatientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientestraitées par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.

L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chezlesquelles une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagéen fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent êtreinformées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômesdevront être examinées pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisance rénale

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ ne doit pas être administré chez lespatientes qui présentent une insuffisance rénale caractérisée par uneclairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme minéral et osseux

Les causes d’ostéoporose autres qu’un déficit en estrogènes etl’âge doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement parACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ (voir rubrique 4.3). De même, les autrestroubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D etl’hypoparat­hyroïdisme) doivent être efficacement corrigés avant decommencer le traitement par ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ. La teneur envitamine D d’ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ ne convient pas pour lacorrection d’un déficit en vitamine D. Chez les patientes présentant cestroubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent êtresurveillés lors du traitement par ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur l'augmentation de lamasse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peutsurvenir plus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes­chez lesquelles l'absorption du calcium peut être diminuée. Elle esthabituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares casd’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez despatientes ayant des facteurs de risques (par exemple hypoparathyroïdis­me,déficit en vitamine D et malabsorption du calcium) (voir rubrique 4.8).

Cholécalciférol

La vitamine D3 peut accentuer l’importance d’une hypercalcémie et/oud’une hypercalciurie quand elle est administrée à des patientes atteintes demaladies associées à une surproduction de calcitriol non contrôlée (ex :leucémie, lymphome, sarcoïdose). La calcémie et la calciurie doivent êtresurveillées chez ces patientes.

Les patientes atteintes d'un syndrome de malabsorption sont susceptibles dene pas assimiler correctement la vitamine D3.

Excipients

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Les patientes présentant un problèmehéréditaire rare d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pasprendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Alendronate

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et lesboissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium,les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie oraleinterfèrent avec l'absorption d'alendronate. Par conséquent, les patientesdoivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l’alendronate avantde prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques4.2 et 5­.2).

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prised'Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS), la prudence est de règle en casde prise concomitante d'alendronate.

Cholécalciférol

L’olestra, les huiles minérales, l’orlistat et les chélateurs del’acide biliaire (ex : cholestyramine, colestipol) peuvent diminuerl’absor­ption de la vitamine D. Les anticonvulsivants, la cimétidine et lesdiurétiques thiazidiques peuvent augmenter le catabolisme de la vitamine D. Unapport supplémentaire en vitamine D ne doit être envisagé qu'après uneévaluation individuelle des patientes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ est seulement indiqué chez les femmesménopausées et par conséquent ne doit pas être utilisé chez les femmesenceintes ou allaitantes.

Il n’existe pas ou peu de données relatives à l’utilisation del’alendronate chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction. L’alendronate administré aucours de la grossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à unehypocalcémie (voir rubrique 5.3). Des études menées chez l’animal avec defortes doses de vitamine D ont montré une hypercalcémie et une toxicité surla fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’alendronate/les métabolites sont excrétés dans lelait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut êtreexclu. L’alendronate ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Lecholécalciférol et certains de ses métabolites actifs passent dans le laitmaternel.

Les bisphosphonates sont incorporés dans la matrice osseuse, d'où ils sontlibérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux de bisphosphonate­sincorporé dans l'os adulte, et de là, le taux disponible pour passer dans lacirculation systémique est directement lié à la dose et à la duréed'utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n'y a aucune donnéechez l'Homme sur le risque fœtal. Cependant, il y a un risque théoriqued'al­tération du fœtus, principalement squelettique, si une femme se retrouveenceinte après un traitement par bisphosphonates. L'impact de variables sur cerisque, telles que la durée entre l'arrêt du traitement par bisphosphonates etla conception, la nature du bisphosphonate utilisé et la voie d'administrati­on(intraveine­use versus orale), n'a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ peut avoir un effet modéré sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les patientes quiprésentent certains effets indésirables (par exemple vision trouble,étourdis­sement et douleurs sévères osseuses, musculaires ou articulaires[voir rubrique 4.8]).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés concernent la partiehaute de l'appareil digestif, incluant douleur abdominale, dyspepsie, ulcère del'œsophage, dysphagie, distension abdominale et régurgitation acide (>1 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques et/ou depuis la commercialisation de l’alendronate.

Il n’y a pas eu d'effet indésirable supplémentaire observé avecl'association acide alendronique et cholécalciférol.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des effets indésirables de lapartie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion,brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire encas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas desurdosage par l’alendronate. En cas de surdosage par ACIDE ALENDRONIQUE/VIT­D3SANDOZ, du lait ou des antiacides seront administrés afin de chélaterl’alen­dronate. En raison du risque d’irritation oesophagienne, il ne fautpas induire de vomissements et la patiente doit rester en positionverticale.

À des doses inférieures à 10 000 UI par jour, aucune toxicité de lavitamine D n’a été documentée lors de traitements à long terme chez desadultes généralement sains. Dans une étude clinique, chez des adultes sains,une dose journalière de 4 000 UI de vitamine D3 durant une période pouvantaller jusqu’à 5 mois n’a pas été associée à une hypercalcémie ou unehypercalciurie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement desmaladies osseuses, Bisphosphonates, associations, code ATC : M05BB03.

ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ est un comprimé associant deux substancesactives : l’alendronate monosodique trihydraté et le cholécalciférol(vi­tamine D3).

Alendronate

L’alendronate monosodique est un bisphosphonate qui inhibe la résorptionosseuse par les ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Lesétudes précliniques ont montré une localisation préférentielle del’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastesest inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés.Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l’os formé estnormale.

Cholécalciférol (vitamine D3)

La vitamine D3 est produite par la peau par transformation du7-déhydrocholestérol en vitamine D3 sous l’action de la lumièreultravi­olette. En l’absence d’exposition suffisante à la lumière dusoleil, la vitamine D3 est un nutriment alimentaire indispensable.

La vitamine D3 est transformée en 25– hydroxyvitamine D3 dans le foie, ety est conservée jusqu’à utilisation. La transformation dans le rein enhormone active de mobilisation du calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D3(calcitriol) est étroitement régulée. L’action principale de la1,25-dihydroxyvitamine D3 est d’accroître l’absorption intestinale ducalcium et du phosphate ainsi que d’équilibrer le bilan phospho-calcique, laformation et la résorption osseuse.

La vitamine D3 est nécessaire à la formation normale de l’os.L’insuffisance en vitamine D apparaît quand l’exposition solaire etl’apport alimentaire sont tous les deux insuffisants. L’insuffisance estassociée à une balance calcique négative, une perte osseuse et un risqueaccru de fracture osseuse. Dans les cas sévères, le déficit entraîne unhyperparathy­roïdisme secondaire, une hypophosphorémie, une faiblessemusculaire proximale et une ostéomalacie, un risque accru de chutes et defractures chez les individus ostéoporotiques. Un apport supplémentaire envitamine D réduit ces risques et leurs conséquences.

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) aurachis ou au col du fémur à 2,5 écarts-types en dessous de la valeur moyenned’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture defragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

Études Acide Alendronique/Vi­tamine D3

L’effet du dosage le plus faible d’alendronate 70 mg/vitamineD3 2800 UI sur le taux en vitamine D a été démontré lors d’une étudeinternationale de 15 semaines, chez 682 femmes ayant une ostéoporosepost-ménopausique (25-hydroxyvitamine D sérique à l’inclusion : moyenne,56 nmol/l soit 22,3 ng/ml ; intervalle, 22,5–225 nmol/l soit 9–90 ng/ml).Les patientes ont reçu une fois par semaine soit l’alendronate/vi­tamine D3,au dosage le plus faible (70 mg/2 800 UI) (n = 350), soit l’alendronatedosé à 70 mg (n = 332) ; des apports complémentaires en vitamine D étaientinterdits. Après 15 semaines de traitement, les taux moyens sériques de25-hydroxyvitamine D étaient significativement plus élevés (26 %) dans legroupe alendronate/vi­tamine D3 (70 mg/2 800 UI) (56 nmol/l soit 23 ng/ml)que dans le groupe alendronate seul (46 nmol/l soit 18,2 ng/ml). Lepourcentage de patientes avec une insuffisance en vitamine D (25-hydroxyvitamineD sérique < 37,5 nmol/l soit < 15 ng/ml) était significative­mentréduit de 62,5 % avec alendronate/vi­tamine D3 (70 mg/2 800 UI) versusalendronate seul (12 % versus 32 %, respectivement) à la semaine 15. Lepourcentage de patientes avec un déficit en vitamine D (25-hydroxyvitamine Dsérique < 22,5 nmol/l soit < 9 ng/ml) était significativement réduitde 92 % avec alendronate/vi­tamine D3 (70 mg/2 800 UI) versus alendronateseul (1 % versus 13 %, respectivement). Dans cette étude, les taux moyens de25-hydroxyvitamine D chez les patientes avec une insuffisance en vitamine D àl’inclusion (25-hydroxyvitamine D, 22,5 à 37,5 nmol/l soit 9 à <15 ng/ml) ont augmenté de 30 nmol/l soit 12,1 ng/ml à 40 nmol/l soit15,9 ng/ml à la semaine 15 dans le groupe alendronate/vi­tamine D3(70 mg/2 800 UI) (n = 75) et ont diminué de 30 nmol/l soit 12,0 ng/ml àl’inclusion à 26 nmol/l soit 10,4 ng/ml à la semaine 15 dans le groupealendronate seul (n = 70). Il n’y avait pas de différence entre les valeursmoyennes de la calcémie, de la phosphorémie ou de la calciurie des 24 heuresentre les groupes de traitement.

L'effet du dosage le plus faible d’acide alendronique + Vitamine D3 (70 mgd'alendro­nate/2 800 UI de vitamine D3) avec l'ajout de 2 800 UI de vitamineD3, soit un total de 5 600 UI (quantité de vitamine D3 dans le dosage le plusfort) une fois par semaine a été démontré lors d'une extension d'étude de24 semaines, chez 619 femmes ayant une ostéoporose post-ménopausique. Lespatientes du groupe 2 800 UI de vitamine D3 ont reçu acidealendroni­que/vitamine D3 (70 mg/2 800 UI) (n = 299) et les patientes dugroupe 5 600 UI de vitamine D3 ont reçu alendronique/vi­tamine D3(70 mg/2 800 UI) avec l'ajout de 2 800 UI de vitamine D3 (n = 309) une foispar semaine ; des apports complémentaires en vitamine D étaient permis. Après24 semaines de traitement, les taux moyens sériques de 25-hydroxyvitamine Détaient significativement plus élevés dans le groupe 5 600 UI de vitamineD3 (69 nmol/l soit 27,6 ng/ml) que dans le groupe 2 800 UI de vitamine D3(64 nmol/l soit 25,5 ng/ml). Le pourcentage de patientes présentant uneinsuffisance en vitamine D était de 5,4 % dans le groupe 2 800 UI devitamine D3versus 3,2 % dans le groupe 5 600 UI de vitamine D3 pendantl'extension d'étude de 24 semaines. Le pourcentage de patientes présentant undéficit en vitamine D était de 0,3 % dans le groupe 2 800 UI de vitamineD3versus zéro dans le groupe 5 600 UI de vitamine D3. Il n’y avait pas dedifférence entre les valeurs moyennes de la calcémie, de la phosphorémie oude la calciurie des 24 heures entre les groupes de traitement. Le pourcentagede patientes avec une hypercalciurie à la fin de la période d’extension de24 semaines n'était pas statistiquement différent entre les groupes detraitement.

Études alendronate

L’équivalence thérapeutique de l’alendronate 70 mg une fois parsemaine (n = 519) et de l’alendronate 10 mg/jour (n = 370) a étédémontrée dans une étude multicentrique d’une durée de 1 an chez desfemmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de laDMO au niveau du rachis lombaire à 1 an, par rapport aux valeurs initiales,ont été de 5,1 % (IC 95 % : 4,8 %-5,4 %) dans le groupe alendronate 70 mgune fois par semaine et de 5,4 % (IC 95 % : 5,0 %-5,8 %) dans le groupealendronate 10 mg/jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupetraité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg unefois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du coldu fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur ettrochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similaires quantà l’augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l’alendronate sur la masse osseuse et sur l’incidence desfractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deuxétudes d’efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsique dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6 459).

Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de10 mg par jour a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au niveau durachis, du col du fémur, et du trochanter, respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et7,8 % à 3 ans, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a égalementaugmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux depatientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupetraité par l’alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % etplacebo 6,2 %). Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveaudu rachis et du trochanter a continué d’augmenter et la DMO du col du fémuret du corps entier s’est maintenue.

L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avecl’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et10 mg par jour pendant un ou deux ans supplémentaires) :

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2 027 patientes ayant au moins unefracture (tassement) vertébrale à l’inclusion. Dans cette étude,l’adminis­tration quotidienne d’alendronate a réduit l’incidence d’aumoins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % versusplacebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a étéobservée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1 % versus 2,2 %,soit une réduction de 51 %),

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4 432 patientes ayant une masseosseuse basse mais sans fracture vertébrale à l’inclusion. Dans cetteétude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de lapopulation globale qui correspond à la définition de l’ostéoporoseci-dessus), a été observée une différence significative de l’incidence desfractures de la hanche (alendronate 1,0 % versus placebo 2,2 %, soit uneréduction de 56 %) et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale(2,9 % versus 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Résultats des tests biologiques

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères ettransitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivemen­tobservées chez environ 18 % et 10 % des patientes prenant de l’alendronate10 mg/jour par rapport à environ 12 % et 3 % des patientes prenant duplacebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux< 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ à2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes detraitement.

L'alendronate monosodique a été étudié chez un petit nombre de patientsâgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultatssont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant souffrantd'os­téogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Alendronate

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse,la biodisponibilité moyenne de l'alendronate chez la femme par voie orale estd'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 mg à 70 mg lorsqu'onl'ad­ministre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit-déjeunernormal. Lorsque l'alendronate est administré une heure ou une demi-heure avantun petit-déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façonidentique, valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %. Dans les études réaliséesdans l’ostéoporose, l’alendronate a été efficace lorsqu’on l’aadministré au moins 30 minutes avant la première prise d’aliments ou deboissons de la journée.

L’alendronate du comprimé d’ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ(70 mg/5 6­00 UI) (association) est bioéquivalent au comprimé de 70 mgd’alendronate.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a étéadministré au cours d'un petit-déjeuner normal ou dans les deux heures qui ontsuivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jusd'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l’administration de prednisone par voie orale (20 mgà raison de 3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changementcli­niquement significatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate(au­gmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrentque l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuiterapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Levolume moyen de distribution à l'équilibre en excluant le volume osseux est aumoins de 28 L chez l’Homme. Après administration d'alendronate per os àdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pourpermettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéinesplas­matiques chez l’Homme est d'environ 78 %.

Rien ne suggère que l'alendronate est métabolisé chez l'animal ou chezl’Homme.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronatemarqué au [14C], environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans lesurines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dansles fèces. À la suite d'une dose intraveineuse unique de 10 mg, la clairancerénale de l'alendronate est de 71 ml/min, et la clairance systémique nedépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse. Onestime que la demi-vie terminale chez l’Homme est supérieure à 10 ans,reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette. Chez lerat, l’alendronate n’est pas excrété par les systèmes rénaux detransport acides ou basiques. On ne s’attend donc pas à ce quel’alendronate interfère avec d’autres substances médicamenteuses sur cesystème d’excrétion chez l’Homme.

Cholécalciférol

Chez des sujets adultes sains (hommes et femmes), après une administration­d’ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ 70 mg/5 600 UI à jeun après une nuit et2 heures avant un repas, l’aire sous la courbe moyenne des concentration­ssériques en fonction du temps (ASC0–80 heures) de la vitamine D3 (taux nonajustés de vitamine D3 endogène) était de 490,2 ng.h/ml. La moyenne desconcentrations sériques maximales (Cmax) en vitamine D3 était de 12,2 ng/ml,et le temps médian pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax)était de 10,6 heures. La biodisponibilité des 5 600 UI de vitamine D3contenue dans ACIDE ALENDRONIQUE/VITD3 SANDOZ est similaire à celle des5 600 UI de vitamine D3 administrée seule.

Après absorption, la vitamine D3 liée aux chylomicrons atteint lacirculation sanguine. La vitamine D3 est rapidement distribuée en grande partiedans le foie où elle est métabolisée en 25-hydroxyvitamine D3, qui est laprincipale forme de réserve. Des quantités plus petites sont distribuées dansles tissus adipeux et musculaire et y sont stockées sous forme de vitamine D3qui sera libérée ultérieurement dans la circulation. La forme circulante dela vitamine D3 est liée à la protéine de liaison de la vitamine D.

La vitamine D3 est rapidement métabolisée dans le foie par hydroxylation en25-hydroxyvitamine D3 puis en 1,25-dihydroxyvitamine D3 dans le rein, ce quireprésente la forme biologiquement active. Unehydroxylation supplémentaire­intervient avant l’élimination. Un petit pourcentage de vitamine D3 estglycuroconjuguée avant élimination.

Lors de l’administration de vitamine D3 radioactive chez des sujets sains,l’élimination urinaire moyenne de la radioactivité après 48 heures étaitde 2,4 % et l’élimination moyenne dans les fèces de la radioactivitéaprès 4 jours était de 4,9 %. Dans les deux cas, la radioactivité­éliminée était presque exclusivement celle des métabolites. La demi-viemoyenne de la vitamine D3 dans le sérum après administration d’une doseorale d’acide alendronique/vi­tamine D3 (70 mg/2 800 UI) estapproximati­vement de 24 heures.

Les études précliniques montrent que la fraction de l'alendronate qui ne sedépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal,aucune preuve d'une saturation de la capture osseuse n'a été mise en évidenceaprès administration intraveineuse en traitement prolongé de doses répétéesallant jusqu'à 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée clinique ne soit disponible,il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate parle rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. Enconséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation légèrementsupé­rieure d'alendronate dans l’os chez les patientes ayant une insuffisancerénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas eu d’étude non clinique avec l’association alendronate etcholécalciférol.

Alendronate

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pourl’Homme, sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicologie à doses répétées, de génotoxicité, et decancérogenèse. Des études chez le rat ont montré que le traitement parl’alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez lesdescendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études,l’admi­nistration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation del’incidence d’une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'Hommeest inconnu.

Cholécalciférol

À des doses bien plus importantes que celles utilisées en thérapeutiquechez l’Homme, une toxicité sur la reproduction a été observée chezl’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline PH 112, crospovidone type A, stéarate demagnésium, triglycérides à chaines moyennes, amidon modifié (maïs),saccharose, tout rac-α-tocophérol, ascorbate de sodium, silice colloïdaleanhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 2, 4, 6 ou 12 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 999 0 2 : 2 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 300 999 2 6 : 4 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 300 999 6 4 : 6 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 301 000 1 1 : 12 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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