ACTIVELLE, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTIVELLE, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol (sous forme d’estradiolhé­mihydraté)...­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Acétate denoréthistéro­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,5 mg

pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe de 6 mm de diamètre, gravé «NOVO 288 » d’un côté et avec le logo Apis de l’autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontentà plus d’un an.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant unrisque accru de fractures ostéoporotiques et présentant une intolérance ouune contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del’ostéoporose.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

ACTIVELLE est un THS combiné continu conçu pour être utilisé chez lesfemmes qui ont un utérus intact.

Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour, sansinterruption, de préférence au même moment de la journée.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant ladurée la plus courte possible (voir aussi rubrique 4.4).

Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué siaprès 3 mois de traitement le soulagement attendu des symptômes estinsuffisant.

Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne suivant pas de THS ou chezles femmes ayant précédemment suivi une autre hormonothérapie substitutivecom­binée continue, le traitement par ACTIVELLE peut être débuté n'importequel jour. Chez les femmes précédemment traitées par un THS séquentiel, letraitement doit débuter juste après la fin des saignements de privation.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être prisdès que possible dans les 12 heures qui suivent l’heure habituelle de laprise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté.L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de métrorragies et despottings.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ouantécédent de tumeur maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer del’endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse enévolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C,en protéine S ou en antithrombine (voir rubrique 4.4)).

· Antécédent d’accident thromboembolique artériel ou accidentthrom­boembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus dumyocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d’affection hépatique,jusqu’à normalisation des tests hépatiques.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves concernant les risques associés à l’utilisation d’un THSchez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison dufaible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risquepeut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensabled’ef­fectuer un examen clinique et gynécologique complet (incluant le recueildes antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte descontre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée dutraitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leurfréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent êtreinformées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ;ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou àl’infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Lesexamens, incluant les outils d’imagerie appropriés, par exemple unemammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, etadaptés à chaque patiente.

Si l’une des conditions suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesconditions suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par ACTIVELLE, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose.

· Facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous).

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein.

· Hypertension artérielle.

· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.

· Lithiase biliaire.

· Migraine ou céphalée (sévère).

· Lupus érythémateux disséminé.

· Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).

· Épilepsie.

· Asthme.

· Otospongiose.

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique.

· Augmentation significative de la pression artérielle.

· Céphalée inhabituelle de type migraine.

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie et decarcinome endométriaux est augmenté en cas d’administration prolongéed’es­trogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l’endomètre aété rapportée chez les utilisatrices d’estrogènes seuls par rapport auxnon-utilisatrices, de 2 à 12 fois en fonction de la durée de traitement etde la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement,le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’ajout d'un progestatif pendant aumoins 12 jours par mois sur un cycle de 28 jours ou l’instauration d’uneassociation estroprogestative continue prévient l’augmentation du risqueassociée à un traitement à base d’estrogènes seuls.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiersmois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois detraitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou s’ilspersistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’exclure unepathologie maligne.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

L’essai randomisé contrôlé versus placebo, Women’s Health InitiativeStudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivescon­firment une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez lesfemmes traitées par un THS estroprogestatif combiné. Cette augmentation durisque devient significative après environ 3 (1–4) ans d’utilisation (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs combinés,augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner lediagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les donnéesépidémi­ologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènesseuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaîtdans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminueprogres­sivement après l'arrêt du traitement. D’autres études, y comprisl'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire oulégèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THScombinés (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenued’une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuseprofonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un telévènement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation duTHS (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risqueaugmenté de TEV et la prise d’un THS pourrait augmenter ce risque. Les THSsont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisationd’es­trogènes, âge élevé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/pos­tpartum, lupusérythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboemboli­queveineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesuresprophy­lactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après uneintervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre uneintervention chirurgicale programmée, l’arrêt provisoire du THS, 4 à6 semaines avant l’intervention, est recommandé. Le traitement ne doit pasêtre réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent dupremier degré avec un antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peutêtre proposé après avoir attentivement présenté ses limites (seulescertaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une anomalie thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chezdes membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple :déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou association dedéficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapportbénéfi­ce/risque de l’utilisation du THS doit être soigneusementé­valué.

Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, ce dernierdevra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacterimmé­diatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènementthrom­boembolique (par exemple : gonflement douloureux d’une jambe, douleursoudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les essais randomisés contrôlés n’ont pas mis en évidence de protectioncontre les infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladiecoronarienne et prenant une association estroprogestative ou un THS à based’estrogènes se­uls.

Le risque relatif de maladie coronarienne lors de l’utilisation d’uneassociation estroprogestative est légèrement augmenté. Comme le risque absolude base d’une maladie coronarienne est fortement dépendant de l’âge, lenombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne liés à l’utilisationd’une association estroprogestative est très bas chez les femmes en bonnesanté proches de la ménopause, mais augmente avec l’âge.

Accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’une association estroprogestative ou d’un traitement àbase d’estrogènes seuls est associée à une augmentation du risqued’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois. Le risquerelatif ne change pas avec l’âge ou la durée de la ménopause. Cependant,comme le risque de base d’accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chezles femmes prenant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres pathologies

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une anomalie rénale ou cardiaque doivent donc être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif oupendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas d’augmentatio­nimportante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatiteont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). Lafixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation dela TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restentinchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que laCBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin)peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrationsdes fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées.D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine etcéruloplasmine).

L’utilisation d’un THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Desdonnées suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez lesfemmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à based’estrogènes seuls après 65 ans.

ACTIVELLE contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas êtreutilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (parexemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux(par exemple : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus comme depuissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétésinduc­trices quand ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormonesstéroïdi­ennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum) peuvent modifier le métabolisme des estrogènes et desprogestatifs.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Les médicaments inhibant l’activité des enzymes hépatiquesmicro­somiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants dessubstances actives d’ACTIVELLE.

L’administration concomitante de ciclosporine et d’ACTIVELLE peutentraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine etdes transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de laciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ACTIVELLE n’est pas indiqué au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse pendant le traitement par ACTIVELLE imposel’arrêt immédiat du traitement.

Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposéesrévèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. À desdoses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifsoraux et les THS, des cas de masculinisation de fœtus femelles ont étéobservés.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des associations estroprogestatives.

ACTIVELLE n’est pas indiqué au cours de l’allaitement.

Aucune donnée n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACTIVELLE n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Expérience clinique

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec ACTIVELLE étaient des saignements vaginaux et desdouleurs/ten­sions mammaires, rapportés chez environ 10 à 20 % des patientes.Les saignements vaginaux survenaient habituellement dans les premiers mois detraitement. Les douleurs mammaires disparaissaient en général après quelquesmois de traitement. Tous les effets indésirables observés lors des essaiscliniques randomisés, dont la fréquence était plus élevée chez lespatientes traitées par ACTIVELLE par rapport au placebo et considérés commeprobablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.

En plus des évènements précédemment mentionnés, les effets indésirablespré­sentés ci-dessous ont été rapportés spontanément et sont considéréscomme probablement liés à ACTIVELLE. La fréquence de ces effets indésirablesspon­tanés est très rare (< 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles)). Le recueil des effetsindésirables après commercialisation est susceptible d’être sous-évaluéparticu­lièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Lesfréquences présentées doivent donc être interprétées dans cecontexte :

· Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer del’endomètre.

· Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibi­litégénéralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique).

· Affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation oudiminution de la libido.

· Affections du système nerveux : vertiges, accident vasculairecérébral.

· Affections oculaires : troubles visuels.

· Affections cardiaques : infarctus du myocarde.

· Affections vasculaires : aggravation de l’hypertension artérielle.

· Affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement.

· Affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiasebiliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d’une lithiasebiliaire.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, rash,œdème angioneurotique.

· Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasieen­dométriale, prurit vulvovaginal

· Investigations : perte de poids, augmentation de la pressionartérielle.

· D’autres effets indésirables ont été rapportés lors del’administration d’un traitement estroprogestatif :

o Troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, chloasma, érythèmepolymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

o Probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

Un risque multiplié jusqu’à 2 de diagnostiquer un cancer du sein a étérapporté chez les femmes prenant une association estroprogestative pendant plusde 5 ans.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée d’utilisation (voirrubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats de la plus grandeétude randomisée contrôlée versus placebo (l’étude WHI) et de la plusgrande méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sontprésentées ci-après :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m2).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Études américaines WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après5 ans d’utilisation

<em>Étude WHI chez les femmes sans utérus n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.</em>

Lorsque l’analyse était restreinte aux femmes n’ayant pas pris de THSavant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque pendant les5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieuraux non-utilisatrices.

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque decancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cassupplémen­taires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dansl’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un THScombiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre (RR de 1,0 (0,8–1,2)).

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond'es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­trices. Chez lesfemmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un telévènement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentésci-dessous :

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur une périoded’utili­sation de 5 ans

*Étude chez les femmes sans utérus.

Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmentéchez les utilisatrices d’une association estroprogestative après 60 ans(voir rubrique 4.4).

L’utilisation d’une association estroprogestative ou d’un traitement àbase d’estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatifd’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois. Le risqued’accident vasculaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté lors del’utilisation d’un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée du traitement,mais le risque de base de survenue d’un accident vasculaire cérébral estfortement dépendant de l’âge. Le risque global d’accident vasculairecérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l’âge (voirrubrique 4.4).

Études WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculairecérébral ischémique sur une période d’utilisation de 5 ans

*Sans distinction entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques ethémorragiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut se manifester par des nausées et des vomissements. Letraitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03FA01

Estradiol : le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, estchimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Ilremplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopauséeset soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou àune ovariectomie.

Acétate de noréthistérone : Progestatif de synthèse ayant des effetssimilaires à ceux de la progestérone, hormone sexuelle féminine naturelle.Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent le risqued’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’unprogestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction durisque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Lors des essais cliniques avec ACTIVELLE, l’adjonction du composantacétate de noréthistérone a accru l’effet de soulagement des symptômesvaso­moteurs par rapport à l’utilisation du 17β-estradiol seul.

Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours despremières semaines de traitement.

ACTIVELLE est un THS combiné continu prescrit dans le but d’éviter leshémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cycliqueou séquentiel. Après 9 à 12 mois de traitement, environ 90 % des femmesont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de spotting). Dessaignements et/ou des spottings sont apparus chez 27 % des femmes traitées aucours des trois premiers mois de traitement et 10 % au cours du 10ème au12ème mois de traitement.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellemen­tosseux accru et une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènessur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection estefficace tout au long du traitement. A l’arrêt du THS, la perte osseusereprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l’essai WHI et d’une méta-analyse de plusieurs essaismontrent que l’utilisation d’un traitement estrogénique substitutif, seulou en association à un progestatif – principalement chez des femmes en bonnesanté – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres etd’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que lesTHS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant unefaible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Les effets d’ACTIVELLE sur la densité minérale osseuse de femmesménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans 2 essais cliniquesrando­misés, en double aveugle, comparatifs versus placebo (n = 327 dans unessai incluant 47 patientes sous ACTIVELLE et 48 sous KLIOGEST (2 mgd’estradiol associés à 1 mg d’acétate de noréthistérone) ; et n =135 dans une autre étude incluant 46 patientes sous ACTIVELLE). L’ensembledes femmes incluses recevaient une substitution calcique à des dosesquotidiennes de 500 à 1 000 mg. Comparé aux femmes traitées par leplacebo, ACTIVELLE a diminué de façon significative la perte osseuse au niveaudu rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de l’ensemble dusquelette. Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après lesdernières règles), après 2 ans de traitement par ACTIVELLE, l’augmentationde la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux durachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter fémoral étaitrespectivement de 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % et 4,3 ± 0,7 % (moyenne ±écart moyen). Elle était respectivement de 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % et5,0 ± 0,9 % avec un traitement combiné à forte dose contenant 2 mgd’estradiol et 1 mg d’acétate de noréthistérone (KLIOGEST). La densitéminérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 87 % des femmessous ACTIVELLE et 91 % sous KLIOGEST après deux ans de traitement. Dans uneétude réalisée chez des femmes ménopausées âgées de 58 ans en moyenne,le traitement pendant deux ans par ACTIVELLE a induit une augmentation de ladensité minérale osseuse de 5,9 ± 0,9 % au niveau du rachis lombaire, de4,2 ± 1,0 % au niveau de la hanche, de 2,1 ± 0,6 % au niveau du radiusdistal et de 3,7 ± 0,6 % pour l’ensemble du squelette.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée,l'ab­sorption au niveau du tractus gastro-intestinal est rapide. Il subit unimportant effet de premier passage hépatique et des autres organes entériques.Après administration d’une dose unique, le pic de concentration plasmatiqued’es­tradiol d’environ 35 pg/ml (21–52 pg/ml) est atteint en 5–8 heures.La demi-vie du 17β-estradiol est d'environ 12–14 heures. Il circule lié àla SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %), alors qu’environ 1–2 % sont sousforme non liée.

Le métabolisme du 17β-estradiol s'effectue principalement dans le foie etl'intestin mais également dans les organes cibles et il implique la formationde métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier l’estrone, lescatécholes­trogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d'estrogènes. Lesestrogènes sont excrétés avec la bile, où ils sont hydrolysés etréabsorbés (circulation entéro-hépatique), et principalement éliminés dansles urines sous forme biologiquement inactive.

Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidementabsorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme depremier passage hépatique et des autres organes entériques. Aprèsadministration d’une dose unique, le pic de concentration plasmatiqued’en­viron 3,9 ng/ml (1,4–6,8 ng/ml) est atteint en 0,5–1,5 heure. Lademi-vie terminale de la NET est d'environ 8–11 heures. La NET se lie à laSHBG (36 %) et à l'albumine (61 %).

Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de latétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous formede dérivés sulfo ou glucurono-conjugués.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n’ont pasété étudiées.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison d’une différenceimpor­tante entre espèces animales et entre l’animal et l’homme, lesdonnées des études précliniques ne peuvent être entièrement appliquées àl’utilisation des estrogènes chez l’homme.

L’estradiol et le valérate d’estradiol possèdent un effet embryotoxiqueà des doses relativement faibles sur des modèles animaux expérimentaux ; desmalformations du système uro-génital et des féminisations de fœtus masculinsont été observées.

La noréthistérone, comme d’autres progestatifs, a entraîné unevirilisation de fœtus femelles de rats et de singes. Des effets embryotoxiquesont été observés lors de l’administration de doses élevées denoréthistérone.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’hommeautres que ceux déjà cités dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, copovidone, talc, stéarate demagnésium.

Pelliculage : hypromellose, triacétine, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Conserver le distributeur journalier dans l’emballage extérieur, àl’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 distributeur journalier de 28 comprimés ou 3 distributeurs journaliersde 28 comprimés.

Le distributeur journalier de 28 comprimés comprend 3 parties :

· un fond en polypropylène coloré opaque

· un couvercle circulaire en polystyrène transparent

· un cadran central en polystyrène coloré opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVO NORDISK

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 348 799 4 4 : 28 comprimés en distributeur journalier(po­lypropylène – polystyrène).

· 34009 348 800 2 5 : 3 boîtes de 28 comprimés en distributeurjou­rnalier (polypropylène – polystyrène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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