ACTONEL 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTONEL 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronate monosodique..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....30,0 mg

Equivalant à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....27,8 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 131,0 mg de lactose monohydraté(é­quivalant à 124,45 mg de lactose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc, ovale, avec RSN inscrit sur une face et 30 mgsur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie osseuse de Paget.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 30 mg par jour parvoie orale pendant 2 mois. Si après l'arrêt du traitement, un deuxièmetraitement s'avère nécessaire (au moins deux mois après l'arrêt dutraitement initial), il sera alors prescrit à la même dose et pour la mêmedurée que le traitement initial.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité,la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale :

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas étédémontrées (voir rubrique 5.1).

L'alimentation interfère avec l'absorption d’ACTONEL. Afin d'obtenir uneabsorption optimale, les patients doivent prendre ACTONEL :

· Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eauplate) de la journée.

Si la prise avant le petit déjeuner n'est pas pratique, ACTONEL peut êtrepris entre les repas ou le soir, à la même heure chaque jour, en respectantstric­tement les instructions suivantes, afin d'assurer la prise d'ACTONELlorsque l'estomac est vide :

· entre les repas : ACTONEL doit être pris au moins 2 heures avant et aumoins 2 heures après tout aliment, boisson (autre que de l'eau plate) oumédicament,

· dans la soirée : ACTONEL doit être pris au moins 2 heures après lesderniers aliments, boissons (autres que de l'eau plate) ou médicaments de lajournée. ACTONEL doit être pris au moins 30 minutes avant d'allerau lit,

Si une prise est oubliée, ACTONEL peut être pris avant le petit déjeuner,entre les repas ou dans la soirée selon les instructions détailléesci-dessus.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche.

Le comprimé d'ACTONEL doit être avalé en position assise ou debout, avecun grand verre d'eau plate (≥ 120 ml), pour faciliter le transit jusqu'àl'estomac.

Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager par lemédecin si l'apport alimentaire est insuffisant, spécialement dans la maladiede Paget où le turnover osseux est significative­ment élevé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps qu'ACTONEL (voir rubrique 4.5). Afin d'obtenirl'ef­ficacité escomptée, un strict respect des recommandations posologiques estnécessaire (voir rubrique 4.2).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastroduodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate est prescrit à des patients avec des problèmesgastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs (ycompris l’œsophage de Barrett connu).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter s’ils présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parACTONEL. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (par exemple,dysfon­ctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent être traités dèsl'initiation du traitement par ACTONEL.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonateschez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple,cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientsnécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant,aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l'utilisation du risédronate monosodiquechez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montréqu'une petite quantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ACTONEL n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la sévérité de la majorité des effetsindésirables observés a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate 5 mg/jour (n = 5020) ou placebo (n = 5048) et considéréscomme possiblement ou probablement liés au risédronate sont listés ci-dessousen utilisant la convention suivante (incidence des événements indésirablesversus placebo notée entre parenthèses) : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées (1,8 % vs 1,4 %).

Affections oculaires

Peu fréquent : iritis*

Affections gastro-intestinales

Fréquent constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhée(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1 %vs 0,0 %).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Investigations

Rare : anomalie des tests hépatiques.

Incidence non significative dans les études de phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans les études cliniques de Phase III sur la maladie de Paget comparant lerisédronate versus l'étidronate (61 patients dans chaque groupe), lesévénements indésirables suivants, considérés comme possiblement ouprobablement liés au médicament par les investigateurs, ont été rapportés(incidence plus élevée dans le groupe risédronate que dans le groupeétidronate) : arthralgie (9,8 % vs 8,2 %) ; amblyopie, apnée, bronchite,colite, lésion de la cornée, crampes des jambes, vertiges, yeux secs, syndromegrippal, hypocalcémie, myasthénie, néoplasme, nycturie, œdèmepériphérique, douleurs osseuses, douleurs thoraciques, rash, sinusite,acou­phènes, et perte de poids (1,6 % vs 0,0 % pour tous cesévénements).

Examens biologiques

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certainspatients.

De plus, les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportésdepuis la commercialisation (fréquence indéterminée) :

Affections oculaires :

Iritis, uvéite.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Ostéonécrose de la mâchoire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyseépider­mique toxique et de vascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique.

Affections hépatobiliaires

Graves troubles hépatiques. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient traités avec d'autres produits connus pour causer des troubleshépatiques.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage au risédronatemo­nosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certains patients, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonates, code ATC : M05BA07

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Maladie osseuse de Paget

Lors du développement clinique, ACTONEL a été étudié chez des patientssouffrant de maladie de Paget. Après traitement par ACTONEL à la dose de30 mg par jour pendant 2 mois, les effets suivants ont été observés :

· Les phosphatases alcalines sériques se sont normalisées chez 77 % despatients contre 11 % dans le groupe contrôle (étidronate 400 mg/jour pendant6 mois). Une diminution significative des taux urinairesd'hy­droxyproline/cré­atinine et de déoxypyridino­line/créatini­ne a étéobservée.

· Après six mois de traitement, il a été observé radiographiquement unediminution de l'étendue des lésions ostéolytiques à la fois au niveau axialet périphérique du squelette. Aucune nouvelle fracture n'a étéobservée.

La réponse observée a été comparable chez tous les patients atteints demaladie de Paget, qu'ils aient ou non reçu d'autres traitements préalables etquelle que soit la sévérité de la maladie.

Après un traitement unique de 2 mois d'ACTONEL, 53 % des patientsprésen­taient une « rémission » biochimique à 18 mois.

Dans un essai comparant, chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, laposologie matinale et la posologie à d'autres moments de la journée, les gainsdensitomé­triques lombaires ont été statistiquement plus élevés dans le casde la posologie matinale.

La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées dans le cadre d’une étude de 3 ans (étude randomisée en doubleaveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles etd’une durée d’un an, suivie d’un traitement ouvert pendant 2 ans) menéeauprès de patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude, lespatients pesant 10 à 30 kg ont reçu risédronate 2,5 mg par jour, alors queles patients pesant plus de 30 kg ont reçu risédronate 5 mg par jour.

A la fin de la période d’un an, randomisée, en double aveugle etcontrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement significative de laDMO de la colonne lombaire a été constatée dans le groupe risédronate parrapport au groupe placebo ; toutefois, une élévation du nombre d’au moins1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par radiographie)a été observée dans le groupe risédronate par comparaison au placebo. Aucours de la période d’un an en double aveugle, le pourcentage de patientsayant rapporté des fractures cliniques était de 30,9 % dans le grouperisédronate contre 49,0 % dans le groupe placebo. Au cours de la période enouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du risédronate (du mois12 au mois 36), des fractures cliniques ont été signalées chez 65,3 % despatients randomisés au départ dans le groupe placebo et chez 52,9 % despatients randomisés au départ dans le groupe risédronate. De façongénérale, ces résultats sont insuffisants pour soutenir l'utilisation durisédronate monosodique chez les patients pédiatriques atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg). La biodisponibilité orale moyenne du comprimé est de 0,63 %mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. La biodisponibilité estidentique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'Homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats desétudes de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pas craindre de risqueparticulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone,sté­arate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol, hydroxypropyl­cellulose, silicecolloïdale anhydre, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC opaque/aluminium de 14 comprimés dans une boîte encarton.

Présentations : 28 (2 × 14) et 14 (1 × 14) comprimés.

Lot d’échantillons – Plaquettes en PVC opaque/aluminium de3 comprimés dans une boîte en carton.

Présentation : 3 (1 × 3) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD floor, kilmore house

park lane, spencer dock

dublin 1, d01ye64,

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 354 365–2 8 : 14 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 34009 354 366–9 6 : 28 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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