ADARTREL 0,50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ADARTREL 0,50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 0,50 mg de ropinirole (sous forme dechlorhydrate)Ex­cipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 45,0 mg de lactose (sous forme monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune, de forme pentagonale, biseautée, gravé «SB» sur une faceet «4891» sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ADARTREL est indiqué dans le traitement symptomatique du Syndrome des JambesSans Repos idiopathique modéré à sévère (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance. Le ropinirole doit être administré aumoment du coucher mais pas plus de 3 heures avant celui-ci. Le ropinirole peutêtre pris au cours du repas afin d’améliorer la tolérancegastro-intestinale.

Instauration du traitement (semaine 1)

La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (commeindiqué ci-dessous) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, ellesera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu’à la fin de la premièresemaine.

Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2)

Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne seraaugmentée jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique optimale.Dans les essais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant unSyndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a été de 2 mg une foispar jour.

La dose peut être augmentée jusqu’à 1 mg une fois par jour à ladeuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semainesur les deux semaines suivantes, jusqu’à atteindre une dose de 2 mg une foispar jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, ladose pourra être augmentée progressivement jusqu’à 4 mg au maximum, en uneprise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de0,5 mg par semaine jusqu’à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour,puis de 1 mg jusqu’à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg unefois par jour, comme le montre le tableau 1.

Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n’ont pas étéétudiées chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos.

Tableau 1 : Schéma posologique

*Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.

L'efficacité du traitement par ropinirole n'a pas été démontrée au-delàde 12 semaines (voir rubrique 5.1). Après 12 semaines de traitement, laréponse du patient et la nécessité de poursuivre le traitement devront êtreréévaluées. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours,la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma posologique quecelui décrit plus haut.

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'yrattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant lenombre de prises quotidiennes sur période d’une semaine (voirrubrique 4.4).

Enfants et adolescents

ADARTREL n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans enraison de l’absence de données de tolérance et d’efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellemen­tpour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de latolérance.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min), il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée d’ADARTREL est de 0,25 mg une foispar jour. Ensuite les augmentations de doses seront basées sur la tolérance etl'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dosemaximale recommandée d’ADARTREL est de 3 mg par jour. Après l'hémodialyse,des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) sans hémodialyse régulière.

· Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le ropinirole ne devra pas être utilisé pour traiter l’akathisie, latasikinésie (tendance compulsive à la marche induite par les neuroleptiques)ou un Syndrome des Jambes Sans Repos secondaire (par exemple : lié à uneinsuffisance rénale, à une anémie par carence martiale ou à unegrossesse).

Une aggravation paradoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Reposdécrite comme augmentation (début des symptômes plus précoce, intensitéplus importante ou extension des symptômes à des membres précédemment nonatteints) ou rebond en début de matinée (réapparition des symptômes tôt lematin) a été observée au cours du traitement par le ropinirole. Dans ce cas,l’intérêt d’un traitement par le ropinirole devra être réévalué et uneadaptation de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés(voir rubrique 4.8).

Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson a été peu fréquemmentassocié, à une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine(voir rubrique 4.8), cependant, ceci est très rare dans le Syndrome des JambesSans Repos. Néanmoins, les patients doivent être informés de la possibilitéde survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors dela conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avecropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès desommeil d’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ouutiliser des machines. Une réduction de la posologie ou un arrêt du traitementpourra être envisagé.

Les patients présentant des troubles psychotiques majeurs ne doivent pasêtre traités par des agonistes dopaminergiques à moins que le bénéficeattendu l’emporte sur le risque encouru.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de lalibido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont ADARTREL. Unediminution de la dose ou un arrêt progressif du traitement doivent êtreenvisagés en cas de survenue de tels symptômes.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie. Les patients et les soignants doivent être informésque les symptômes de manie peuvent apparaître avec ou sans les symptômes destroubles du contrôle des impulsions chez les patients traités par ropinirole.Une diminution de la dose ou un arrêt progressif du traitement doivent êtreenvisagés en cas de survenue de tels symptômes.

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. Enconséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voirrubrique 4.2).

En raison du risque d’hypotension, les patients une pathologiecar­diovasculaire sévère (en particulier une insuffisance coronarienne) doiventêtre traités avec prudence.

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de Syndrome des Jambes sans Repos, la dose de ropinirole doitêtre diminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitéessuggèrent que les patients présentant des troubles du contrôle des impulsionset ceux qui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des dosescumulatives élevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risquede développer un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et nerépondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêterle ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevragepotentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant ladiminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevragesévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole àla dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Le ropinirole devra être administré avec prudence aux patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée. La survenue d’effets indésirables devraêtre étroitement surveillée.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intoléranceau galactose, de déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Chaque comprimé pelliculé d’ADARTREL (comprimé de 0,50 mg) contientmoins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Une étude pharmacocinétique (avec du ropinirole à la dose de2 mg, 3 fois par jour) a mis en évidence que la ciprofloxacine a augmenté laCmax et l'aire sous la courbe (ASC) du ropinirole, respectivement de 60 et 84%,avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patientsrecevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologiedu ropinirole quand des médicaments connus pour inhiber le CYP1A2 (tels que laciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ouarrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée entre le ropinirole (àune posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat duCYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique duropinirole ou de la théophylline. Par conséquent, il n’est pas attendu quele ropinirole interagisse avec les autres médicaments métabolisés par lecytochrome CYP1A2.

Les données in vitro ont montré qu’aux doses thérapeutiques, leropinirole a un faible potentiel inhibiteur du cytochrome P450. Il est donc peuprobable que le ropinirole altère la pharmacocinétique des autres médicamentspar la voie du cytochrome P450.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Ainsi,lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par une hormonothérapie substitutive.Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, letraitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle.Tou­tefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra êtrenécessaire, au regard de la clinique, en cas d’instauration ou d'arrêtd’une hormonothérapie substitutive.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le ropiniroleet la dompéridone (médicament indiqué dans le traitement des nausées et desvomissements), qui pourrait justifier un ajustement de la posologie de l'un oul'autre de ces médicaments. La dompéridone antagonise les effetsdopaminer­giques périphériques du ropinirole et ne traverse pas la barrièrehémato-méningée. D’où son intérêt comme anti-émétisant chez lespatients traités avec un agoniste dopaminergique d’action centrale.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité duropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicamentsdoit être évitée.

Chez les sujets recevant l'association : antagonistes de vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez les femmesenceintes. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivemen­tpendant la grossesse (voir rubrique 5.2 »).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étantinconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins quele bénéfice attendu pour la patiente l’emporte sur le risque potentielencouru par le fœtus.

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférées dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité chez l’humain. Des études de fertilité chez la rate ont montrédes effets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, unesomnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine, doivent êtreinformés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activitéoù une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes oud’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemplel’utili­sation de machines), et ce jusqu'à la disparition de ces effets (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et parfréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont déterminées commeayant une incidence supérieure à celle du placebo et sont classées en : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée avecles données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un Syndrome des JambesSans Repos, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont étédes nausées (environ 30 % des patients). En général, les effetsindésirables ont été d’intensité légère à modérée et sont survenus endébut de traitement ou lors de l’augmentation de la posologie. Peu depatients sont sortis d’essai en raison d’effets indésirables.

Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à unefréquence supérieure ou égale à 1% par rapport à celle du placebo lors desessais cliniques sur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole, ouceux rapportés de manière peu fréquente mais connus pour être associés auropinirole.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur12 semaines chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos(ropinirole : n = 309 ; placebo : n = 307)

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés lors d’autres essais cliniqueschez les sujets ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos

Une réduction de la posologie devra être envisagée en cas de survenued’effets indésirables significatifs. Après amélioration de l’effetindésirable, la posologie pourra être ré-augmentée progressivement. Desmédicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiqu­esd’action centrale, tels que la dompéridone, peuvent être utilisés, sinécessaire.

Le ropinirole est aussi indiqué dans le traitement de la maladie deParkinson. Les effets indésirables rapportés avec une incidence supérieure àcelle du placebo chez les patients ayant une maladie de Parkinson traités parle ropinirole, en monothérapie ou en association, à des doses allantjusqu’à 24 mg par jour, sont présentés ci-dessous.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dansla maladie de Parkinson à des doses allant jusqu’à 24 mg par jour.

Réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, angioedème, éruptioncutanée, prurit).

Des réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluantdélires, illusions, paranoïa ont été observées.

Agression (fréquence indéterminée) : agression associée à des réactionspsycho­tiques ainsi que des symptômes compulsifs.

Syndrome de dysrégulation dopaminergique (fréquence indéterminée).

Manie (fréquence indéterminée) (voir rubrique 4.4).

Troubles du contrôle des impulsions (fréquence indéterminée) : jeupathologique (compulsion au jeu), augmentation de la libido, hypersexualité,dé­penses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsionsali­mentaires peuvent survenir chez des patients traités par des agonistesdopa­minergiques, incluant ADARTREL (voir rubrique 4.4).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (fréquence indéterminée): incluant apathie, anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Deseffets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de la diminution de ladose ou de l’arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques dont leropinirole (voir rubrique 4.4).

Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson est associé à unesomnolence et, a été, peu fréquemment (≥1/1 000 à <1/100) associé àune somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d’apparitionsou­daine. Cependant, ces effets sont très rares (<1/10 000) dans leSyndrome des Jambes Sans Repos.

Suite à l’administration du ropinirole, une hypotension orthostatique ouune hypotension, rarement sévère, a été rapportée peu fréquemment(≥1/1 000 à <1/100).

De très rares cas (<1/10 000) de réactions hépatiques, principalementune élévation des enzymes hépatiques, ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes pourront être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agoniste dopaminergique, code ATC :N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteursD2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

ADARTREL doit être seulement prescrit aux patients présentant un Syndromedes Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère. Les patients ayant unSyndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère se plaignentgéné­ralement d’insomnie ou de gêne sévère au niveau des membres.

Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropiniroleversus placebo chez des patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos,les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless Syndromerating Scale) ont été comparés à la 12ème semaine par rapport à l’étatinitial. La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévèresétait de 2 mg/jour. Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez lespatients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, ladifférence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score del'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation CarriedForward) dans la population en intention de traiter a été, entre l’étatinitial et la semaine 12, de –4,0 points (IC95 % [-5,6 ; –2,4], p <0,0001). Chez ces patients, le score moyen d’IRLS est passé de 28,4 à13,5 dans le groupe ropinirole et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.

Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo,chez des patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, a évalué l’effetdu traitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambesdurant le sommeil. Des différences statistiquement significatives ont étéobservées entre l’état initial et la semaine 12 pour l’indice desmouvements périodiques des jambes durant le sommeil.

L’analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patientsprésentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a montréque les patients traités par ropinirole ont présenté une améliorationsig­nificative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep(Medical Outcome Study Sleep) (Scores de 0 à 100 pour chaque domaine exceptépour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les brasropinirole et placebo ont été : de –15,2 (IC 95 % [-19,37 ; –10,94] ; p< 0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC95 % [0,49 ; 0,94] ;p < 0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC95% [13,77 ; 23,45] ;p< 0,0001) pour la qualité du sommeil et de –7,45 (IC95 % [-10,86; –4,23] ; p < 0,0001) pour la somnolence diurne.

L’efficacité à long terme a été évaluée dans une étude clinique sur26 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Lesrésultats globaux sont difficiles à interpréter en raison d’un effet centreet de la forte proportion de données manquantes. Un maintien de l'efficacitéà 26 semaines, comparativement au placebo n’a pu être démontré.

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes,recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimépelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapportau placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de3,46 millise­condes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour le plusgrand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet duropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquemen­tévalué.

Les données cliniques disponibles issues de l’étude sur l’intervalle QTne permettent pas d’indiquer un risque de prolongation de l’intervalle QTpour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour.

Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d’originecauca­sienne.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %) avecune Cmax obtenue en moyenne 1,5 heure après la prise. Un repas riche engraisse diminue l'absorption de ropinirole, comme l’indique le retard du Tmaxmoyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de 25% de la Cmax.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible(10 – 40%).

En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole estimportant (approximativement 7 l/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’enzyme CYP1A2 ducytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voieurinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que leropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulationsys­témique est d'environ 6 heures. Aucun changement dans la clairance duropinirole n’est observé après une administration orale unique ourépétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètresphar­macocinétiques a été observée.

La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et ASC)dans l’intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg après dose unique etdoses répétées.

La clairance du ropinirole orale est réduite d'environ 15% chez les patientsâgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Une adaptationposo­logique n'est pas nécessaire chez les sujets âgés.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucun changementde la pharmacocinétique du ropinirole n’est observé. La clairance duropinirole orale est réduite d'environ 30% chez les patients présentant uneinsuffisance rénale terminale, hémodialysés régulièrement. La clairanceorale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 est également réduited'environ 80% et 60%, respectivement. Par conséquent, la dose maximalerecommandée est limitée à 3 mg par jour chez ces patients présentant unSyndrome des Jambes Sans Repos (voir rubrique 4.2).

Des données limitées de pharmacocinétiques obtenues chez des adolescents(12 à 17 ans, n = 9) ont montré qu’après l’administration de doseunique de 0,125 mg et 0,25 mg, l'exposition systémique a été similaire àcelle observée chez l'adulte (voir aussi le sous paragraphe «Enfants etadolescents» de la rubrique 4.2).

ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation del'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussirubrique 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activitéphar­macologique du ropinirole : modifications du comportement,hy­poprolactinémi­e, diminution de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement une rétinitedégéné­rative a été observée dans une étude à long terme et à la plusforte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à lalumière.

Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle detests in vitro et in vivo.

Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des dosesallant jusqu’à 50 mg/kg/jour n’ont pas mis en évidence d’effetcarcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées auropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomestesti­culaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ceslésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d’espèce etne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études de fertilité chez le rat ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’humain, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L’administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques amontré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/j (ASC moyennechez les rats approximativement 15 fois l’ASC la plus élevée à la DoseMaximale Recommandée chez les Humains (DMRH)), une augmentation de la mortfœtale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 25 fois l’ASC la plusélevée à la DMRH) et des malformations des doigts à la dose de 150 mg/kg/j(ap­proximativement 40 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH). Il n’a pasété mis en évidence d’effet tératogène chez le rat à la dose de120 mg/kg/j (approximativement 30 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) etaucun indice ne laisse supposer un effet durant l’organogénèse chez le lapinlorsque le ropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (60 fois la Cmaxmoyenne humaine à la DMRH). Cependant chez le lapin, le ropinirole à la dosede 10 mg/kg (30 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) administré enassociation à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l’incidenceet de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seule deL-Dopa.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG.L'IC50 est 30 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximumattendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées(4 mg/jou­r). Voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde defer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), laque aluminique d'indigotine(E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC – Aluminium/Papier)

Boîte de 28 ou 84 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 840 2 9 : 28 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PE/PVdC – Aluminium/Papier)

· 34009 391 841 9 7 : 84 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PE/PVdC – Aluminium/Papier)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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