ADASUVE – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADASUVE 4,5 mg poudre pour inhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalateur unidose contient 5 mg de loxapine et délivre 4,5 mg de loxapine.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en récipient unidose (poudre pour inhalation).

Dispositif blanc avec embout buccal à l’une des extrémités et une languette à tirer dépassant à l’autre extrémité.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ADASUVE est indiqué pour le contrôle rapide de l’agitation légère à modérée chez les patients adultes souffrant de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Les patients doivent recevoir un traitement régulier immédiatement après le contrôle des symptômes d’agitation aiguë.

4.2 Posologie et mode d’administration

ADASUVE doit être administré en milieu hospitalier et sous la surveillance d’un professionnel de santé. Les patients doivent être surveillés la première heure suivant la prise après chaque dose afin de détecter les signes et les symptômes de bronchospasme.

Un traitement par un médicament bronchodilatateur bêta-agoniste d’action rapide doit être disponible pour traiter d’éventuels effets secondaires respiratoires graves (bronchospasme).

Posologie

La dose initiale recommandée d’ADASUVE est de 9,1 mg. Cette dose ne pouvant pas être délivrée avec cette présentation (ADASUVE 4,5 mg), la présentation ADASUVE 9,1 mg doit être utilisée pour administrer la dose initiale. Une seconde dose peut être administrée après 2 heures, si nécessaire. Il ne faut pas administrer plus de deux doses.

Une dose plus faible de 4,5 mg peut être administrée, si la dose de 9,1 mg n’a pas été tolérée précédemment par le patient ou si le médecin décide qu’une dose plus faible est plus adaptée.

Personnes âgées

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ADASUVE n’ont pas été établies chez les patients âgés de plus de 65 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

ADASUVE n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune donnée n’est disponible.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ADASUVE n’ont pas été établies chez les enfants (âgés de moins de 18 ans). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Utilisation par inhalation. Le produit est conditionné dans une poche scellée. Avant son utilisation, le produit sera retiré de la poche. Une fois que la languette à tirer est retirée, un voyant vert s’allume, indiquant que le produit est prêt à être utilisé (NOTE : le produit doit être utilisé dans les 15 minutes qui suivent le retrait de la languette). Le médicament est délivré par inhalation à travers l’embout buccal, le patient prenant une inspiration régulière et profonde. À la fin de l’inhalation, le patient retire l’embout buccal de la bouche et retient sa respiration pendant un court instant. Le médicament a été délivré lorsque le voyant vert s’éteint. L’extérieur du dispositif peut s’échauffer pendant l’utilisation. Cela est normal.

Pour des instructions complètes concernant la façon d’utiliser ADASUVE, voir les informations du paragraphe destiné aux professionnels de santé figurant dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’amoxapine.

Patients présentant des signes ou symptômes respiratoires aigus (par ex. une respiration sifflante) ou une maladie active des voies aériennes (comme les patients souffrant d’asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Un usage correct de l’inhalateur d’ADASUVE est important pour une administration de la totalité de la dose de loxapine.

Les professionnels de santé doivent s’assurer que le patient utilisera l’inhalateur correctement.

L’efficacité d’ADASUVE peut être limitée lorsque les patients prennent simultanément d’autres médicaments, en particulier d’autres antipsychotiques.

Bronchospasme

Des bronchospasmes ont été rapportés après l’administration d’ADASUVE, en particulier chez des patients asthmatiques ou atteints de BPCO, et généralement dans les 25 minutes suivant l’administration (voir rubrique 4.8). Par conséquent, ADASUVE est contre-indiqué chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO ainsi que chez les patients présentant des signes/symptômes respiratoires aigus (par exemple, une respiration sifflante) (voir rubrique 4.3). ADASUVE n’a pas été étudié chez les patients atteints d’autres formes de maladies pulmonaires. Il est recommandé d’observer les patients au cours de la première heure pour détecter les signes et symptômes de bronchospasme après l’administration d’ADASUVE.

Chez les patients susceptibles de développer un bronchospasme, un traitement par un bronchodilatateur bêta-agoniste à courte durée d’action, par exemple le salbutamol, doit être envisagé (voir rubriques 4.2 et 4.8).

ADASUVE ne doit pas être re-administré aux patients qui développent des signes ou symptômes respiratoires de quelque nature que ce soit (voir rubrique 4.3).

Hypoventilation

Compte tenu des principaux effets de la loxapine sur le système nerveux central (SNC), ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des problèmes respiratoires, comme les patients hypovigilants ou présentant une dépression du SNC due à l’alcool ou à d’autres médicaments agissant sur le SNC, tels que les anxiolytiques, la majorité des antipsychotiques, les hypnotiques, les opiacés, etc. (voir rubrique 4.5).

Patients âgés souffrant de psychose liée à une démence

ADASUVE n’a pas été étudié chez des patients âgés, y compris ceux souffrant de psychose liée à une démence. Des études cliniques menées avec des médicaments antipsychotiques tant atypiques que conventionnels ont démontré que les patients âgés souffrant de psychose liée à une démence présentent un risque accru de décès, comparé à celui des patients sous placebo. ADASUVE n’est pas indiqué dans le traitement des patients souffrant de psychose liée à une démence.

Symptômes extrapyramidaux

Des symptômes extrapyramidaux (notamment une dystonie aiguë) sont des effets de classe connus avec les antipsychotiques. ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents connus de symptômes extrapyramidaux.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par la loxapine, il convient d’envisager l’interruption du traitement. Ces symptômes peuvent s’aggraver temporairement ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Les manifestations cliniques du SMN sont une hyperthermie, une rigidité musculaire, une altération des facultés mentales et des signes d’instabilité du système neuro-végétatif (pression artérielle ou pouls irrégulier, tachycardie, hypersudation et trouble du rythme cardiaque). D’autres signes peuvent inclure une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et symptômes indiquant un SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, ADASUVE doit être interrompu.

Hypotension

Une hypotension légère a été rapportée dans des essais de courte durée (de 24 heures) contrôlés contre placebo, menés chez des patients agités ayant reçu ADASUVE. Si un traitement vasopresseur est nécessaire, la noradrénaline ou la phényléphrine sera utilisée de préférence. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, car une stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l’hypotension dans le contexte d’un blocage partiel des récepteurs alpha-adrénergiques induit par la loxapine (voir rubrique 4.5).

Maladies cardiovasculaires

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’ADASUVE chez les patients présentant des affections cardiovasculaires sous-jacentes. ADASUVE n’est pas recommandé dans les populations de patients présentant une affection cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), cérébrovasculaire ou états prédisposant les patients à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs).

Intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT cliniquement significatif ne semble pas être associé à une dose unique ou répétée d’ADASUVE. Il convient d’être prudent lorsqu’ADASUVE est administré chez des patients présentant une affection cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsi qu’en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Le risque potentiel d’allongement de l’intervalle QTc dû à l'interaction avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc est inconnu.

Crises d’épilepsie / convulsions

La loxapine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs, car elle abaisse le seuil épileptogène. Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients sous loxapine orale à des niveaux de dose antipsychotiques et peuvent survenir chez les patients épileptiques même lorsque le traitement médicamenteux anticonvulsivant de routine est maintenu (voir rubrique 4.5).

Activité anticholinergique

En raison de son action anticholinergique, ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome ou un risque de rétention urinaire, en particulier en cas d’administration concomitante d’un médicament antiparkinsonien de type anticholinergique.

Intoxication ou maladie physique (délire)

La sécurité et l’efficacité d’ADASUVE n’ont pas été évaluées chez des patients dont l’agitation est due à une intoxication ou à une maladie physique (délire). ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une intoxication ou souffrant de délire (voir rubrique 4.5).

Effets indésirables cutanés graves (EICG)

Des cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatal, ont été rapportés en relation avec des produits à base de loxapine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de DRESS et surveillés de près pour les réactions cutanées. Si le patient a développé un DRESS lors de l’utilisation de la loxapine, le traitement avec des produits à base de loxapine ne doit pas être repris.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Une administration concomitante de benzodiazépines ou d’autres sédatifs hypnotiques ou de dépresseurs respiratoires peut être associée à une sédation excessive et à une dépression ou insuffisance respiratoire. Si un traitement par benzodiazépine est jugé nécessaire en plus de la loxapine, les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes d’une sédation excessive et d'une hypotension orthostatique.

Une étude associant de la loxapine en inhalation combinée à du lorazepam 1mg en intramusculaire n’a montré aucun effet significatif sur la fréquence respiratoire, l’oxymétrie du pouls, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque par comparaison aux médicaments utilisés seuls. Des doses plus élevées de lorazepam n’ont pas été étudiées. Les effets de cette association sur la sédation semblent s’additionner.

Capacité d’ADASUVE à interagir avec d’autres médicaments

Il n’est pas attendu que la loxapine produise d’importantes interactions pharmacocinétiques avec des médicaments qui sont métabolisés par des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450) ou diphosphoglucuronosyl transferase (UGTs).

La prudence est recommandée en cas d’association de la loxapine avec d’autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, comme par exemple les phénothiazines ou les butyrophénones, la clozapine, les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le tramadol, la méfloquine (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro ont indiqué que la loxapine n’était pas un substrat pour la glycoprotéine P (gp-P), mais qu’elle inhibe la gp-P. Aux concentrations thérapeutiques, il n’est toutefois pas attendu qu’elle entraîne une inhibition cliniquement significative du transport par la gp-P d’autres médicaments.

Compte tenu des effets primaires de la loxapine sur le SNC, ADASUVE doit être utilisé avec prudence en association avec l’alcool ou d’autres médicaments à action centrale, tels que les anxiolytiques, la majorité des antipsychotiques, les hypnotiques, les opiacés, etc. L’utilisation de la loxapine chez les patients présentant une intoxication alcoolique ou médicamenteuse (par des médicaments prescrits ou illicites) n’a pas été évaluée. La loxapine peut provoquer une dépression respiratoire sévère si elle est associée avec d’autres dépresseurs du SNC (voir rubrique 4.4).

Effets potentiels d’autres médicaments sur ADASUVE

La loxapine est un substrat des mono-oxygénases contenant de la flavine (MOF) et de plusieurs isoenzymes du CYP450 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le risque d’interactions métaboliques dues à un effet sur une isoforme donnée est limité. La prudence est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments, qui sont, soit des inhibiteurs, soit des inducteurs de ces enzymes, en particulier si le médicament concomitant est connu pour inhiber ou induire plusieurs des enzymes intervenant dans le métabolisme de la loxapine. Ces médicaments peuvent modifier l’efficacité et la sécurité d’ADASUVE de façon irrégulière. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine, énoxacine, propranolol et rofécoxib) doit être évitée si possible.

Adrénaline

La coadministration de la loxapine et de l’adrénaline peut aggraver l’hypotension (voir rubrique 4.4).

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les nouveau-nés exposés de façon répétée à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après l’accouchement. Les effets indésirables suivants ont été rapportés : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire ou trouble de l’alimentation. Il convient par conséquent d’envisager une surveillance des nouveau-nés. ADASUVE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’éventuel bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’ampleur de l’excrétion de la loxapine ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Cependant, il a été montré que la loxapine et ses métabolites passent dans le lait de chiennes allaitantes. Il convient de conseiller aux patientes de ne pas allaiter pendant 48 heures après une administration de loxapine et de jeter le lait produit pendant cette période.

Fertilité

Aucune donnée spécifique de l’effet de la loxapine sur la sur la fécondité chez l’homme n’est disponible, mais il est connu qu’un traitement de longue durée par des antipsychotiques peut entraîner une perte de la libido et une aménorrhée. Des effets sur la reproduction ont été observés chez des rats femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADASUVE a une influence importante sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. En raison de la possibilité de sédation/somnolence, de fatigue ou de sensation vertigineuse, les patients ne doivent pas utiliser des machines dangereuses, y compris des véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que la loxapine n’a pas eu d’effets indésirables sur eux (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’évaluation des effets indésirables à partir de données d’études cliniques est fondée sur deux essais cliniques de phase III et un essai de phase IIA de courte durée (de 24 heures), contrôlés contre placebo et incluant 524 patients adultes dans un état d’agitation associé à la schizophrénie ou au trouble bipolaire.

Dans ces études, le bronchospasme a rarement été signalé. Néanmoins, dans certains essais cliniques de sécurité de phase I menés sur des sujets souffrant d’asthme ou de BPCO, le bronchospasme a été fréquemment signalé et a souvent nécessité un traitement par un bronchodilatateur bêta-agoniste d’action rapide. Par conséquent, ADASUVE est contre-indiqué chez les patients souffrant d'asthme, de BPCO ou d'une autre maladie active des voies respiratoires (voir rubrique 4.3).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par ADASUVE étaient les suivants : dysgueusie, sédation/somnolence et sensation vertigineuse (cette dernière était plus fréquente après le traitement par le placebo qu’après traitement par la loxapine).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables énumérées ci-dessous sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100); rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000); très rare (< 1/10.000).

Tableau 1: Effets indésirables

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Affections du système nerveux

Très fréquent : sédation/somnolence

Fréquent : sensation vertigineuse

Peu fréquent : dystonie, dyskinésie, oculogyration, tremblements, akathisie/agitation Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : irritation de la gorge

Peu fréquent : bronchospasme (y compris essoufflement)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : dysgueusie

Fréquent : sécheresse buccale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue

Description de certains effets indésirables

Bronchospasme

Dans des essais contrôlés contre placebo de courte durée (de 24 heures), menés chez des patients dans un état d’agitation associé à la schizophrénie ou au trouble bipolaire, sans maladie active des voies aériennes, les cas de bronchospasme et les éventuels symptômes de bronchospasme (incluant les signalements de respiration sifflante, d’essoufflement ou de toux) étaient peu fréquents chez les patients traités par ADASUVE. Cependant, dans des essais cliniques contrôlés contre placebo, incluant des sujets souffrant d’asthme persistant léger à modéré ou de BPCO modérée à sévère, des effets indésirables de bronchospasme ont été rapportées très fréquemment. La majorité de ces événements sont survenus dans les 25 minutes après la prise de la dose, étaient de sévérité légère à modérée et ont pu être soulagés par un bronchodilatateur administré par inhalation.

Effets indésirables observées lors d’une utilisation chronique de loxapine par voie orale

Lors de l’administration chronique de loxapine par voie orale, les effets indésirables rapportés étaient les suivants : sédation et somnolence ; symptômes extrapyramidaux (par exemple, tremblements, akathisie, rigidité et dystonie) ; effets cardiovasculaires (tels que tachycardie, hypotension, hypertension, hypotension orthostatique, sensation vertigineuse et syncope) ; effets anticholinergiques (par exemple, sécheresse oculaire, vision trouble et rétention urinaire).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage avec ADASUVE n’a été signalé dans les études cliniques.

Symptômes

En cas de surdosage accidentel, les signes et symptômes dépendront du nombre d’unités prises et de la tolérance individuelle du patient. Comme le laisse prévoir les effets pharmacologiques de la loxapine, les résultats cliniques peuvent se situer entre une dépression légère du SNC et du système cardiovasculaire et une hypotension profonde, une dépression respiratoire et une perte de connaissance (voir rubrique 4.4). Il convient de garder à l’esprit la possibilité d’une survenue de symptômes extrapyramidaux et/ou de crises épileptiques convulsives. Il a également été rapporté une insuffisance rénale après un surdosage à la loxapine orale.

Conduite à tenir

Le traitement du surdosage est essentiellement symptomatique et de soutien. Une hypotension sévère est susceptible de survenir en réponse à l’administration de noradrénaline ou de phényléphrine. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, car son administration à un patient présentant un blocage adrénergique partiel peut aggraver l’hypotension (voir rubriques 4.4 et 4.5). Les réactions extrapyramidales sévères doivent être traitées par des agents anticholinergiques antiparkinsoniens ou par le chlorhydrate de diphénhydramine et un traitement anticonvulsivant doit être mis en place, selon l’indication. Des mesures additionnelles consistent en un apport d’oxygène et de liquides intraveineux.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, antipsychotiques; code ATC: N05AH01

L’efficacité de la loxapine résulterait d’un antagonisme de forte affinité avec les récepteurs D2 de la dopamine et 5-HT2A de la sérotonine. La loxapine se fixe sur les récepteurs noradrénergiques, histaminergiques et cholinergiques et son interaction avec ces systèmes peut moduler ses différents effets pharmacologiques.

Des modifications du niveau d’excitabilité des régions sous-corticales inhibitrices ont été observées chez plusieurs espèces animales, associées à des effets calmants et une suppression du comportement agressif.

Efficacité clinique

Dans les deux études de phase III, ont été inclus des patients présentant un état d’agitation aiguë, d’intensité au moins modérée (score supérieur ou égal à 14 sur l’échelle des syndromes positifs et négatifs - item excitation (PANSS-EC, Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component) : contrôle faible des impulsions, tension, hostilité, absence de coopération et excitation). Pour être inclus dans l’étude 004-301, un diagnostic de schizophrénie était requis, et celui de trouble bipolaire (épisode maniaque ou mixte en cours) pour l’inclusion dans l’étude 004-302. Les patients présentaient une maladie psychiatrique significative et de longue date [(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^ème édition [DSM-IV)], définie sur la base du nombre d’années écoulées depuis le diagnostic et celui d’hospitalisations antérieures. Les patients ont été randomisés en trois groupes : placebo, ADASUVE 4,5 mg et ADASUVE 9,1 mg.

L’âge moyen des patients randomisés était de 43,1 ans dans l’étude 004-301 et de 40,8 ans dans l’étude 004-302 : les jeunes adultes (18 à 25 ans) étaient faiblement représentés (7,3 %) dans les deux essais. Dans l’étude portant sur la schizophrénie, les femmes étaient faiblement représentées (26,5 %) et dans l’étude 004-302, environ la moitié des patients étaient des hommes (49,7 %). Près de 35 % des patients souffrant de schizophrénie prenaient un traitement concomitant à base d’antipsychotiques au moment de la prise du médicament, tandis qu’environ 13 % des patients atteints de trouble bipolaire prenaient ce type de médicaments. La majorité des patients inclus dans les deux études de phase III étaient des fumeurs, environ 82 % des patients souffrant de schizophrénie et 74 % atteints de trouble bipolaire fumaient au moment des études.

Après la première dose, il a été administré une seconde dose au moins deux heures plus tard si l’agitation n’était pas suffisamment atténuée. Une troisième dose a été administrée, si nécessaire, au moins 4 heures après la seconde dose. Un traitement de secours (lorazépam par voie intramusculaire) a été administré lorsque cela s’est révélé nécessaire. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation du score EC en valeur absolue par rapport au score initial, 2 heures après la prise de la dose 1, pour les deux doses d’ADASUVE en comparaison avec celle obtenue avec le placebo. Parmi les autres critères d’évaluation figuraient le score EC et le nombre de répondeurs d’après l’échelle d’évaluation de l’impression clinique globale de l’investigateur (CGI-I : Clinical Global Impression – Improvement) deux heures après la dose 1, ainsi que le nombre total de patients par groupe ayant reçu 1, 2 ou 3 doses du médicament évalué avec et sans traitement de secours. Les répondeurs ont été définis comme étant les patients présentant une diminution ≥ 40 % par rapport à leur état initial pour le score EC total ou les patients avec un score CGI-I de 1 (très fortement amélioré) ou 2 (fortement amélioré).

Une diminution de l’agitation était constatée 10 minutes après la dose 1 (période de la première évaluation), ainsi que lors de toutes les évaluations ultérieures durant la période d’évaluation de 24 heures, pour les deux dosages 4,5 mg et 9,1 mg, tant chez les patients souffrant de schizophrénie que chez ceux atteints de trouble bipolaire.

L’analyse des sous-populations (âge, race et sexe) n’a révélée de différence dans les réponses en fonction de ces facteurs.

Voir les principaux résultats dans le tableau ci-dessous.

Principaux résultats des études pivots d’efficacité : comparaisons entre ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg et le placebo

* = p < 0,0001 ⁺ = p < 0,01

Répondeurs EC = variation > 40 % par rapport à l’EC initial ;

Répondeurs CGI-I = score de 1 (très fortement amélioré) ou 2 (fortement amélioré) PBO = placebo

Dans une étude supportive de phase II à dose unique, incluant au total 129 patients souffrant de schizophrénie et de trouble schizo-affectif, la diminution du score EC après 2 heures était de - 5,0 pour le placebo, de - 6,7 pour ADASUVE 4,5 mg, et de - 8,6 (p < 0,001) pour ADASUVE 9,1 mg. Un traitement de secours a été administré respectivement à 32,6 %, 11,1 % et 14,6 % des patients.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADASUVE dans le sous-groupe de la population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de la naissance à moins de 10 ans pour le traitement du trouble bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADASUVE dans le sous-groupe de la population pédiatrique de 12 ans à moins de 18 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de 10 ans à moins de 18 ans pour le trouble bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration d’ADASUVE conduit à une absorption rapide de la loxapine avec un temps médian pour atteindre le pic de concentration plasmatique (T_max) de 2 minutes. L’exposition à la loxapine pendant les 2 premières heures après l’administration (ASC_0-2h, une mesure de l’exposition précoce, pertinente pour mesurer l’apparition de l’effet thérapeutique) était de 25,6 ng*h/ml pour la dose de 4,5 mg et de 66,7 ng*h/ml pour la dose de 9,1 mg chez les sujets sains.

Les paramètres pharmacocinétiques de la loxapine ont été déterminés chez des sujets sous traitement chronique et stable par un antipsychotique, après une administration répétée d’ADASUVE toutes les quatre heures pour un total de 3 doses (de 4,5 mg ou de 9,1 mg). Les pics moyens des concentrations plasmatiques étaient similaires après la première et la troisième dose d’ADASUVE, ce qui indique une accumulation minimale pendant l’intervalle de 4 heures entre les doses.

Distribution

La loxapine est rapidement éliminée du plasma et distribuée dans les tissus. Des études animales après administration orale suggèrent une distribution initiale préférentielle dans les poumons, le cerveau, la rate, le cœur et les reins. La loxapine est liée à 96,6 % à des protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

La loxapine est abondamment métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites multiples. La principale voie métabolique comprend une hydroxylation pour former la 8-hydroxy-loxapine et la 7-hydroxy-loxapine, une N-oxydation pour former la loxapine N-oxyde et une déméthylation pour former l’amoxapine. Pour ADASUVE, l’ordre d’apparition des métabolites observés chez l’homme (sur la base d’une exposition systémique) était le suivant : 8-hydroxy-loxapine >> loxapine N-oxyde > 7-hydroxy-loxapine > amoxapine, avec des taux plasmatiques de 8-hydroxy-loxapine similaires à ceux du composé parent. La 8-hydroxy-loxapine ne présente pas d’activité pharmacologique au niveau du récepteur D2, alors que le métabolite mineur, la 7-hydroxy-loxapine, a une forte affinité pour les récepteurs D2.

La loxapine est un substrat pour plusieurs isozymes du CYP450 ; des études in vitro ont démontré que la 7-hydroxy-loxapine est formée principalement par les CYP 3A4 et 2D6, la 8-hydroxy-loxapine est surtout formée par le CYP1A2, l’amoxapine est essentiellement formée par les CYP3A4, 2C19 et 2C8 et la loxapine N-oxyde par les MOF.

Le potentiel de loxapine et de ses métabolites (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine et loxapine-N-oxide) to inhibit CYP450 a été étudié in vitro pour CYPs1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, et 3A4. Aucune inhibition significative n'a été observée. Les études in vitro montrent que la loxapine et le 8-OH-loxapine ne sont pas des inducteurs des enzymes CYP1A2, 2B6 ou 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. En outre, les études in vitro indiquent que la loxapine et le -OH loxapine ne sont pas des inhibiteurs de l'UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 et 2B15.

Élimination

L’excrétion de la loxapine intervient principalement dans les 24 premières heures. Les métabolites sont excrétés dans les urines sous formes conjuguées et dans les fèces sous formes non conjuguées. La demi-vie d’élimination terminale (T½) se situait entre 6 et 8 heures.

Linéarité/non-linéarité

Les concentrations plasmatiques moyennes de la loxapine après l’administration d’ADASUVE étaient linéaires sur l’ensemble des doses utilisées en clinique. L’ASC_0-2h, l’ASC_inf et la C_max augmentaient de manière dose-dépendante.

Propriétés pharmacocinétiques dans des populations spéciales de patients

Fumeurs

Une analyse pharmacocinétique de population, visant à comparer les expositions chez les fumeurs versus non fumeurs, a indiqué que le tabagisme, inducteur du CYP1A2, avait un effet mineur sur l’exposition à ADASUVE. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les fumeurs.

Chez les femmes qui fument, l’exposition (ASC_inf) à ADASUVE et à son métabolite actif, la 7-hydroxy-loxapine, est plus faible que chez les femmes qui ne fument pas (84 % vs 109 % pour le rapport 7-hydroxy-loxapine/loxapine), ce qui est probablement dû à une augmentation de la clairance de la loxapine chez les femmes qui fument.

Caractéristiques démographiques

Il n’y avait pas différence significative en termes d’exposition ou biodisponibilité après l’administration d’ADASUVE en fonction de l’âge, du sexe, de la race, du poids ou de l’indice de masse corporelle (IMC).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, hormis des modifications au niveau des tissus de reproduction, liées à la pharmacologie étendue de la loxapine. Des modifications similaires, par exemple une gynécomastie, sont connues chez l’être humain, mais seulement après une administration de longue durée de médicaments induisant une hyperprolactinémie.

Chez les rats femelles, une altération de reproduction a été observée en raison d’un diestrus persistant après un traitement par voie orale par la loxapine. Des études du développement embryonnaire et fœtal, ainsi que périnatal, ont mis en évidence des signes de retard du développement (faibles poids, retard d’ossification, hydronéphrose, hydro-uretère et/ou distension du pelvis rénal avec absence de papilles rénales ou réduction de leur nombre), ainsi qu’une augmentation du nombre des décès périnataux et néonataux dans les progénitures de rats femelles traitées à partir du milieu de la gestation par des doses orales inférieures à la dose maximale recommandée chez l’homme pour ADASUVE en mg/m² (voir rubrique 4.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Néant

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans la poche d’origine jusqu’au moment de l’utilisation, afin de maintenir le produit à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur blanc (boîtier) est en polycarbonate de qualité médicale.

Chaque inhalateur est fourni dans une poche scellée en papier d’aluminium multilaminé. ADASUVE 4,5 mg est conditionné en boîtes en carton contenant 1 ou 5 unité(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Espagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/823/001 (5 inhalateurs unidoses)

EU/1/13/823/003 (1 inhalateur unidose)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 20 Février 2013

Date du dernier renouvellement:

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADASUVE 9,1 mg poudre pour inhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE3

Chaque inhalateur unidose contient 10 mg de loxapine et délivre 9,1 mg de loxapine.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en récipient unidose (poudre pour inhalation).

Dispositif blanc avec embout buccal à l’une des extrémités et une languette à tirer dépassant à l’autre extrémité.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ADASUVE est indiqué pour le contrôle rapide de l’agitation légère à modérée chez les patients adultes souffrant de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Les patients doivent recevoir un traitement régulier immédiatement après le contrôle des symptômes d’agitation aiguë.

4.2 Posologie et mode d’administration

ADASUVE doit être administré en milieu hospitalier et sous la surveillance d’un professionnel de santé. Les patients doivent être surveillés la première heure suivant la prise après chaque dose afin de détecter les signes et les symptômes de bronchospasme.

Un traitement par un médicament bronchodilatateur bêta-agoniste d’action rapide doit être disponible pour traiter d’éventuels effets secondaires respiratoires graves (bronchospasme).

Posologie

La dose initiale recommandée d’ADASUVE est de 9,1 mg. Une seconde dose peut être administrée après 2 heures, si nécessaire. Il ne faut pas administrer plus de deux doses.

Une dose plus faible de 4,5 mg peut être administrée, si la dose de 9,1 mg n’a pas été tolérée précédemment par le patient ou si le médecin décide qu’une dose plus faible est plus adaptée.

Personnes âgées

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ADASUVE n’ont pas été établies chez les patients âgés de plus de 65 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

ADASUVE n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune donnée n’est disponible.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ADASUVE n’ont pas été établies chez les enfants (âgés de moins de 18 ans). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Utilisation par inhalation. Le produit est conditionné dans une poche scellée. Avant son utilisation, le produit sera retiré de la poche. Une fois que la languette à tirer est retirée, un voyant vert s’allume, indiquant que le produit est prêt à être utilisé (NOTE : le produit doit être utilisé dans les 15 minutes qui suivent le retrait de la languette). Le médicament est délivré par inhalation à travers l’embout buccal, le patient prenant une inspiration régulière et profonde. À la fin de l’inhalation, le patient retire l’embout buccal de la bouche et retient sa respiration pendant un court instant. Le médicament a été délivré lorsque le voyant vert s’éteint. L’extérieur du dispositif peut s’échauffer pendant l’utilisation. Cela est normal.

Pour des instructions complètes concernant la façon d’utiliser ADASUVE, voir les informations du paragraphe destiné aux professionnels de santé figurant dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’amoxapine.

Patients présentant des signes ou symptômes respiratoires aigus (par ex. une respiration sifflante) ou une maladie active des voies aériennes (comme les patients souffrant d’asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Un usage correct de l’inhalateur d’ADASUVE est important pour une administration de la totalité de la dose de loxapine.

Les professionnels de santé doivent s’assurer que le patient utilisera l’inhalateur correctement.

L’efficacité d’ADASUVE peut être limitée lorsque les patients prennent simultanément d’autres médicaments, en particulier d’autres antipsychotiques.

Bronchospasme

Des bronchospasmes ont été rapportés après l’administration d’ADASUVE, en particulier chez des patients asthmatiques ou atteints de BPCO, et généralement dans les 25 minutes suivant l’administration (voir rubrique 4.8). Par conséquent, ADASUVE est contre-indiqué chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO ainsi que chez les patients présentant des signes/symptômes respiratoires aigus (par exemple, une respiration sifflante) (voir rubrique 4.3). ADASUVE n’a pas été étudié chez les patients atteints d’autres formes de maladies pulmonaires. Il est recommandé d’observer les patients au cours de la première heure pour détecter les signes et symptômes de bronchospasme après l’administration d’ADASUVE.

Chez les patients susceptibles de développer un bronchospasme, un traitement par un bronchodilatateur bêta-agoniste à courte durée d’action, par exemple le salbutamol, doit être envisagé (voir rubriques 4.2 et 4.8).

ADASUVE ne doit pas être re-administré aux patients qui développent des signes ou symptômes respiratoires de quelque nature que ce soit (voir rubrique 4.3).

Hypoventilation

Compte tenu des principaux effets de la loxapine sur le système nerveux central (SNC), ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des problèmes respiratoires, comme les patients hypovigilants ou présentant une dépression du SNC due à l’alcool ou à d’autres médicaments agissant sur le SNC, tels que les anxiolytiques, la majorité des antipsychotiques, les hypnotiques, les opiacés, etc. (voir rubrique 4.5).

Patients âgés souffrant de psychose liée à une démence

ADASUVE n’a pas été étudié chez des patients âgés, y compris ceux souffrant de psychose liée à une démence. Des études cliniques menées avec des médicaments antipsychotiques tant atypiques que conventionnels ont démontré que les patients âgés souffrant de psychose liée à une démence présentent un risque accru de décès, comparé à celui des patients sous placebo. ADASUVE n’est pas indiqué dans le traitement des patients souffrant de psychose liée à une démence.

Symptômes extrapyramidaux

Des symptômes extrapyramidaux (notamment une dystonie aiguë) sont des effets de classe connus avec les antipsychotiques. ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents connus de symptômes extrapyramidaux.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par la loxapine, il convient d’envisager l’interruption du traitement. Ces symptômes peuvent s’aggraver temporairement ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Les manifestations cliniques du SMN sont une hyperthermie, une rigidité musculaire, une altération des facultés mentales et des signes d’instabilité du système neuro-végétatif (pression artérielle ou pouls irrégulier, tachycardie, hypersudation et trouble du rythme cardiaque). D’autres signes peuvent inclure une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et symptômes indiquant un SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, ADASUVE doit être interrompu.

Hypotension

Une hypotension légère a été rapportée dans des essais de courte durée (de 24 heures) contrôlés contre placebo, menés chez des patients agités ayant reçu ADASUVE. Si un traitement vasopresseur est nécessaire, la noradrénaline ou la phényléphrine sera utilisée de préférence. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, car une stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l’hypotension dans le contexte d’un blocage partiel des récepteurs alpha-adrénergiques induit par la loxapine (voir rubrique 4.5).

Maladies cardiovasculaires

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’ADASUVE chez les patients présentant des affections cardiovasculaires sous-jacentes. ADASUVE n’est pas recommandé dans les populations de patients présentant une affection cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), cérébrovasculaire ou états prédisposant les patients à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs).

Intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT cliniquement significatif ne semble pas être associé à une dose unique ou répétée d’ADASUVE. Il convient d’être prudent lorsqu’ADASUVE est administré chez des patients présentant une affection cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsi qu’en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Le risque potentiel d’allongement de l’intervalle QTc du à l'interaction avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc est inconnu.

Crises d’épilepsie / convulsions

La loxapine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs, car elle abaisse le seuil épileptogène. Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients sous loxapine orale à des niveaux de dose antipsychotiques et peuvent survenir chez les patients épileptiques même lorsque le traitement médicamenteux anticonvulsivant de routine est maintenu (voir rubrique 4.5).

Activité anticholinergique

En raison de son action anticholinergique, ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome ou un risque de rétention urinaire, en particulier en cas d’administration concomitante d’un médicament antiparkinsonien de type anticholinergique.

Intoxication ou maladie physique (délire)

La sécurité et l’efficacité d’ADASUVE n’ont pas été évaluées chez des patients dont l’agitation est due à une intoxication ou à une maladie physique (délire). ADASUVE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une intoxication ou souffrant de délire (voir rubrique 4.5).

Effets indésirables cutanés graves (EICG)

Des cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatal, ont été rapportés en relation avec des produits à base de loxapine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de DRESS et surveillés de près pour les réactions cutanées. Si le patient a développé un DRESS lors de l’utilisation de la loxapine, le traitement avec des produits à base de loxapine ne doit pas être repris.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Une administration concomitante de benzodiazépines ou d’autres sédatifs hypnotiques ou de dépresseurs respiratoires peut être associée à une sédation excessive et à une dépression ou insuffisance respiratoire. Si un traitement par une benzodiazépine est jugé nécessaire en plus de la loxapine, les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes d’une sédation excessive et d'une hypotension orthostatique.

Une étude associant de la loxapine en inhalation combinée à du lorazepam 1mg en intramusculaire n’a montré aucun effet significatif sur la fréquence respiratoire, l’oxymétrie du pouls, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque par comparaison aux médicaments utilisés seuls. Des doses élevées de lorazepam n’ont pas été étudiées.

Capacité d’ADASUVE à interagir avec d’autres médicaments

Il n’est pas attendu que la loxapine produise d’importantes interactions pharmacocinétiques avec des médicaments qui sont métabolisés par des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450) ou diphosphoglucuronosyl transferase (UGTs).

La prudence est recommandée en cas d’association de la loxapine avec d’autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, comme par exemple les phénothiazines ou les butyrophénones, la clozapine, les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le tramadol, la méfloquine (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro ont indiqué que la loxapine n’était pas un substrat pour la glycoprotéine P (gp-P), mais qu’elle inhibe la gp-P. Aux concentrations thérapeutiques, il n’est toutefois pas attendu qu’elle entraîne une inhibition cliniquement significative du transport par la gp-P d’autres médicaments.

Compte tenu des effets primaires de la loxapine sur le SNC, ADASUVE doit être utilisé avec prudence en association avec l’alcool ou d’autres médicaments à action centrale, tels que les anxiolytiques, la majorité des antipsychotiques, les hypnotiques, les opiacés, etc. L’utilisation de la loxapine chez les patients présentant une intoxication alcoolique ou médicamenteuse (par des médicaments prescrits ou illicites) n’a pas été évaluée. La loxapine peut provoquer une dépression respiratoire sévère si elle est associée avec d’autres dépresseurs du SNC (voir rubrique 4.4).

Effets potentiels d’autres médicaments sur ADASUVE

La loxapine est un substrat des mono-oxygénases contenant de la flavine (MOF) et de plusieurs isoenzymes du CYP450 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le risque d’interactions métaboliques dues à un effet sur une isoforme donnée est limité. La prudence est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments, qui sont, soit des inhibiteurs, soit des inducteurs de ces enzymes, en particulier si le médicament concomitant est connu pour inhiber ou induire plusieurs des enzymes intervenant dans le métabolisme de la loxapine. Ces médicaments peuvent modifier l’efficacité et la sécurité d’ADASUVE de façon irrégulière. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine, énoxacine, propranolol et rofécoxib) doit être évitée si possible.

Adrénaline

La coadministration de la loxapine et de l’adrénaline peut aggraver l’hypotension (voir rubrique 4.4).

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les nouveau-nés exposés de façon répétée à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après l’accouchement. Les effets indésirables suivants ont été rapportés : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire ou trouble de l’alimentation. Il convient par conséquent d’envisager une surveillance des nouveau-nés. ADASUVE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’éventuel bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’ampleur de l’excrétion de la loxapine ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Cependant, il a été montré que la loxapine et ses métabolites passent dans le lait de chiennes allaitantes. Il convient de conseiller aux patientes de ne pas allaiter pendant 48 heures après une administration de loxapine et de jeter le lait produit pendant cette période.

Fertilité

Aucune donnée spécifique de l’effet de la loxapine sur la sur la fécondité chez l’homme n’est disponible, mais il est connu qu’un traitement de longue durée par des antipsychotiques peut entraîner une perte de la libido et une aménorrhée. Des effets sur la reproduction ont été observés chez des rats femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADASUVE a une influence importante sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. . En raison de la possibilité de sédation/somnolence, de fatigue ou de sensation vertigineuse, les patients ne doivent pas utiliser des machines dangereuses, y compris des véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que la loxapine n’a pas eu d’effets indésirables sur eux (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’évaluation des effets indésirables à partir de données d’études cliniques est fondée sur deux essais cliniques de phase III et un essai de phase IIA de courte durée (de 24 heures), contrôlés contre placebo et incluant 524 patients adultes dans un état d’agitation associé à la schizophrénie ou au trouble bipolaire.

Dans ces études, le bronchospasme a rarement été signalé. Néanmoins, dans certains essais cliniques de sécurité de phase I menés sur des sujets souffrant d’asthme ou de BPCO, le bronchospasme a été fréquemment signalé et a souvent nécessité un traitement par un bronchodilatateur bêta-agoniste d’action rapide. Par conséquent, ADASUVE est contre-indiqué chez les patients souffrant d'asthme, de BPCO ou d'une autre maladie active des voies respiratoires (voir rubrique 4.3).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par ADASUVE étaient les suivants : dysgueusie, sédation/somnolence et sensation vertigineuse (cette dernière était plus fréquente après le traitement par le placebo qu’après traitement par la loxapine).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables énumérées ci-dessous sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100); rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000); très rare (< 1/10.000).

Tableau 1: Effets indésirables

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Affections du système nerveux

Très fréquent : sédation/somnolence

Fréquent : sensation vertigineuse

Peu fréquent : dystonie, dyskinésie, oculogyration, tremblements, akathisie/agitation Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : irritation de la gorge

Peu fréquent : bronchospasme (y compris essoufflement)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : dysgueusie

Fréquent : sécheresse buccale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue

Description de certains effets indésirables

Bronchospasme

Dans des essais contrôlés contre placebo de courte durée (de 24 heures), menés chez des patients dans un état d’agitation associé à la schizophrénie ou au trouble bipolaire, sans maladie active des voies aériennes, les cas de bronchospasme et les éventuels symptômes de bronchospasme (incluant les signalements de respiration sifflante, d’essoufflement ou de toux) étaient peu fréquents chez les patients traités par ADASUVE. Cependant, dans des essais cliniques contrôlés contre placebo, incluant des sujets souffrant d’asthme persistant léger à modéré ou de BPCO modérée à sévère, des effets indésirables de bronchospasme ont été rapportées très fréquemment. La majorité de ces événements sont survenus dans les 25 minutes après la prise de la dose, étaient de sévérité légère à modérée et ont pu être soulagés par un bronchodilatateur administré par inhalation.

Effets indésirables observées lors d’une utilisation chronique de loxapine par voie orale

Lors de l’administration chronique de loxapine par voie orale, les effets indésirables rapportés étaient les suivantes : sédation et somnolence ; symptômes extrapyramidaux (par exemple, tremblements, akathisie, rigidité et dystonie) ; effets cardiovasculaires (tels que tachycardie, hypotension, hypertension, hypotension orthostatique, sensation vertigineuse et syncope) ; effets anticholinergiques (par exemple, sécheresse oculaire, vision trouble et rétention urinaire).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage avec ADASUVE n’a été signalé dans les études cliniques.

Symptômes

En cas de surdosage accidentel, les signes et symptômes dépendront du nombre d’unités prises et de la tolérance individuelle du patient. Comme le laisse prévoir les effets pharmacologiques de la loxapine, les résultats cliniques peuvent se situer entre une dépression légère du SNC et du système cardiovasculaire et une hypotension profonde, une dépression respiratoire et une perte de connaissance (voir rubrique 4.4). Il convient de garder à l’esprit la possibilité d’une survenue de symptômes extrapyramidaux et/ou de crises épileptiques convulsives. Il a également été rapporté une insuffisance rénale après un surdosage à la loxapine orale.

Conduite à tenir

Le traitement du surdosage est essentiellement symptomatique et de soutien. Une hypotension sévère est susceptible de survenir en réponse à l’administration de noradrénaline ou de phényléphrine. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, car son administration à un patient présentant un blocage adrénergique partiel peut aggraver l’hypotension (voir rubriques 4.4 et 4.5). Les réactions extrapyramidales sévères doivent être traitées par des agents anticholinergiques antiparkinsoniens ou par le chlorhydrate de diphénhydramine et un traitement anticonvulsivant doit être mis en place, selon l’indication. Des mesures additionnelles consistent en un apport d’oxygène et de liquides intraveineux.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, antipsychotiques; code ATC: N05AH01

L’efficacité de la loxapine résulterait d’un antagonisme de forte affinité avec les récepteurs D2 de la dopamine et 5-HT2A de la sérotonine. La loxapine se fixe sur les récepteurs noradrénergiques, histaminergiques et cholinergiques et son interaction avec ces systèmes peut moduler ses différents effets pharmacologiques.

Des modifications du niveau d’excitabilité des régions sous-corticales inhibitrices ont été observées chez plusieurs espèces animales, associées à des effets calmants et une suppression du comportement agressif.

Efficacité clinique

Dans les deux études de phase III, ont été inclus des patients présentant un état d’agitation aiguë, d’intensité au moins modérée (score supérieur ou égal à 14 sur l’échelle des syndromes positifs et négatifs - item excitation (PANSS-EC, Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component) : contrôle faible des impulsions, tension, hostilité, absence de coopération et excitation). Pour être inclus dans l’étude 004-301, un diagnostic de schizophrénie était requis, et celui de trouble bipolaire (épisode maniaque ou mixte en cours) pour l’inclusion dans l’étude 004-302. Les patients présentaient une maladie psychiatrique significative et de longue date [(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^ème édition [DSM-IV)], définie sur la base du nombre d’années écoulées depuis le diagnostic et celui d’hospitalisations antérieures. Les patients ont été randomisés en trois groupes : placebo, ADASUVE 4,5 mg et ADASUVE 9,1 mg.

L’âge moyen des patients randomisés était de 43,1 ans dans l’étude 004-301 et de 40,8 ans dans l’étude 004-302 : les jeunes adultes (18 à 25 ans) étaient faiblement représentés (7,3 %) dans les deux essais. Dans l’étude portant sur la schizophrénie, les femmes étaient faiblement représentées (26,5 %) et dans l’étude 004-302, environ la moitié des patients étaient des hommes (49,7 %). Près de 35 % des patients souffrant de schizophrénie prenaient un traitement concomitant à base d’antipsychotiques au moment de la prise du médicament, tandis qu’environ 13 % des patients atteints de trouble bipolaire prenaient ce type de médicaments. La majorité des patients inclus dans les deux études de phase III étaient des fumeurs, environ 82 % des patients souffrant de schizophrénie et 74 % atteints de trouble bipolaire fumaient au moment des études.

Après la première dose, il a été administré une seconde dose au moins deux heures plus tard si l’agitation n’était pas suffisamment atténuée. Une troisième dose a été administrée, si nécessaire, au moins 4 heures après la seconde dose. Un traitement de secours (lorazépam par voie intramusculaire) a été administré lorsque cela s’est révélé nécessaire. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation du score EC en valeur absolue par rapport au score initial, 2 heures après la prise de la dose 1, pour les deux doses d’ADASUVE en comparaison avec celle obtenue avec le placebo. Parmi les autres critères d’évaluation figuraient le score EC et le nombre de répondeurs d’après l’échelle d’évaluation de l’impression clinique globale de l’investigateur (CGI-I : Clinical Global Impression – Improvement) deux heures après la dose 1, ainsi que le nombre total de patients par groupe ayant reçu 1, 2 ou 3 doses du médicament évalué avec et sans traitement de secours. Les répondeurs ont été définis comme étant les patients présentant une diminution ≥ 40 % par rapport à leur état initial pour le score EC total ou les patients avec un score CGI-I de 1 (très fortement amélioré) ou 2 (fortement amélioré).

Une diminution de l’agitation était constatée 10 minutes après la dose 1 (période de la première évaluation), ainsi que lors de toutes les évaluations ultérieures durant la période d’évaluation de 24 heures, pour les deux dosages 4,5 mg et 9,1 mg, tant chez les patients souffrant de schizophrénie que chez ceux atteints de trouble bipolaire.

L’analyse des sous-populations (âge, race et sexe) n’a révélée de différence dans les réponses en fonction de ces facteurs.

Voir les principaux résultats dans le tableau ci-dessous.

Principaux résultats des études pivots d’efficacité : comparaisons entre ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg et le placebo

* = p < 0,0001 ⁺ = p < 0,01

Répondeurs EC = variation > 40 % par rapport à l’EC initial ;

Répondeurs CGI-I = score de 1 (très fortement amélioré) ou 2 (fortement amélioré) PBO = placebo

Dans une étude supportive de phase II à dose unique, incluant au total 129 patients souffrant de schizophrénie et de trouble schizo-affectif, la diminution du score EC après 2 heures était de - 5,0 pour le placebo, de - 6,7 pour ADASUVE 4,5 mg, et de - 8,6 (p < 0,001) pour ADASUVE 9,1 mg. Un traitement de secours a été administré respectivement à 32,6 %, 11,1 % et 14,6 % des patients.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADASUVE dans le sous-groupe de la population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de la naissance à moins de 10 ans pour le traitement du trouble bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADASUVE dans le sous-groupe de la population pédiatrique de 12 ans à moins de 18 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de 10 ans à moins de 18 ans pour le trouble bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration d’ADASUVE conduit à une absorption rapide de la loxapine avec un temps médian pour atteindre le pic de concentration plasmatique (T_max) de 2 minutes. L’exposition à la loxapine pendant les 2 premières heures après l’administration (ASC_0-2h, une mesure de l’exposition précoce, pertinente pour mesurer l’apparition de l’effet thérapeutique) était de 25,6 ng*h/ml pour la dose de 4,5 mg et de 66,7 ng*h/ml pour la dose de 9,1 mg chez les sujets sains.

Les paramètres pharmacocinétiques de la loxapine ont été déterminés chez des sujets sous traitement chronique et stable par un antipsychotique, après une administration répétée d’ADASUVE toutes les quatre heures pour un total de 3 doses (de 4,5 mg ou de 9,1 mg). Les pics moyens des concentrations plasmatiques étaient similaires après la première et la troisième dose d’ADASUVE, ce qui indique une accumulation minimale pendant l’intervalle de 4 heures entre les doses.

Distribution

La loxapine est rapidement éliminée du plasma et distribuée dans les tissus. Des études animales après administration orale suggèrent une distribution initiale préférentielle dans les poumons, le cerveau, la rate, le cœur et les reins. La loxapine est liée à 96,6 % à des protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

La loxapine est abondamment métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites multiples. La principale voie métabolique comprend une hydroxylation pour former la 8-hydroxy-loxapine et la 7-hydroxy-loxapine, une N-oxydation pour former la loxapine N-oxyde et une déméthylation pour former l’amoxapine. Pour ADASUVE, l’ordre d’apparition des métabolites observés chez l’homme (sur la base d’une exposition systémique) était le suivant : 8-hydroxy-loxapine >> loxapine N-oxyde > 7-hydroxy-loxapine > amoxapine, avec des taux plasmatiques de 8-hydroxy-loxapine similaires à ceux du composé parent. La 8-hydroxy-loxapine ne présente pas d’activité pharmacologique au niveau du récepteur D2, alors que le métabolite mineur, la 7-hydroxy-loxapine, a une forte affinité pour les récepteurs D2.

La loxapine est un substrat pour plusieurs isozymes du CYP450 ; des études in vitro ont démontré que la 7-hydroxy-loxapine est formée principalement par les CYP 3A4 et 2D6, la 8-hydroxy-loxapine est surtout formée par le CYP1A2, l’amoxapine est essentiellement formée par les CYP3A4, 2C19 et 2C8 et la loxapine N-oxyde par les MOF.

Le potentiel de loxapine et de ses métabolites (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine et loxapine-N-oxide) to inhibit CYP450 a été étudié in vitro pour CYPs1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, et 3A4. Aucune inhibition significative n'a été observée. Les études in vitro montrent que la loxapine et le 8-OH-loxapine ne sont pas des inducteurs des enzymes CYP1A2, 2B6 ou 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. En outre, les études in vitro indiquent que la loxapine et le -OH loxapine ne sont pas des inhibiteurs de l'UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 et 2B15.

Élimination

L’excrétion de la loxapine intervient principalement dans les 24 premières heures. Les métabolites sont excrétés dans les urines sous formes conjuguées et dans les fèces sous formes non conjuguées. La demi-vie d’élimination terminale (T½) se situait entre 6 et 8 heures.

Linéarité/non-linéarité

Les concentrations plasmatiques moyennes de la loxapine après l’administration d’ADASUVE étaient linéaires sur l’ensemble des doses utilisées en clinique. L’ASC_0-2h, l’ASC_inf et la C_max augmentaient de manière dose-dépendante.

Propriétés pharmacocinétiques dans des populations spéciales de patients

Fumeurs

Une analyse pharmacocinétique de population, visant à comparer les expositions chez les fumeurs versus non fumeurs, a indiqué que le tabagisme, inducteur du CYP1A2, avait un effet mineur sur l’exposition à ADASUVE. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les fumeurs.

Chez les femmes qui fument, l’exposition (ASC_inf) à ADASUVE et à son métabolite actif, la 7-hydroxy-loxapine, est plus faible que chez les femmes qui ne fument pas (84 % vs 109 % pour le rapport 7-hydroxy-loxapine/loxapine), ce qui est probablement dû à une augmentation de la clairance de la loxapine chez les femmes qui fument.

Caractéristiques démographiques

Il n’y avait pas différence significative en termes d’exposition ou biodisponibilité après l’administration d’ADASUVE en fonction de l’âge, du sexe, de la race, du poids ou de l’indice de masse corporelle (IMC).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, hormis des modifications au niveau des tissus de reproduction, liées à la pharmacologie étendue de la loxapine. Des modifications similaires, par exemple une gynécomastie, sont connues chez l’être humain, mais seulement après une administration de longue durée de médicaments induisant une hyperprolactinémie.

Chez les rats femelles, une altération de reproduction a été observée en raison d’un diestrus persistant après un traitement par voie orale par la loxapine. Des études du développement embryonnaire et fœtal, ainsi que périnatal, ont mis en évidence des signes de retard du développement (faibles poids, retard d’ossification, hydronéphrose, hydro-uretère et/ou distension du pelvis rénal avec absence de papilles rénales ou réduction de leur nombre), ainsi qu’une augmentation du nombre des décès périnataux et néonataux dans les progénitures de rats femelles traitées à partir du milieu de la gestation par des doses orales inférieures à la dose maximale recommandée chez l’homme pour ADASUVE en mg/m² (voir rubrique 4.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Néant

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans la poche d’origine jusqu’au moment de l’utilisation, afin de maintenir le produit à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur blanc (boîtier) est en polycarbonate de qualité médicale.

Chaque inhalateur est fourni dans une poche scellée en papier d’aluminium multilaminé. ADASUVE 9,1 mg est conditionné en boîtes en carton contenant 1 ou 5 unité(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Espagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/823/002 (5 inhalateurs unidoses)

EU/1/13/823/004 (1 inhalateur unidose)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 20 Février 2013

Date du dernier renouvellement:

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.