ADSTILADRIN 3 × 1011 particules virales/mL suspension intravésicale – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADSTILADRIN 3 × 10¹¹ particules virales/mL suspension intravésicale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1 Description générale

Le nadofaragène firadénovec est un médicament de thérapie génique qui contient le gène qui code pour la protéine interféron-α2b (IFNα2b) humaine dans les cellules de la vessie. Il s’agit d’un vecteur adénoviral de type 5 non répliquant, recombinant contenant l’ADNc du transgène IFNα2b sous le contrôle du promoteur immédiat précoce du cytomégalovirus.

Le nadofaragène firadénovec est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules rénales embryonnaires humaines.

2.

2 Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 20 mL de suspension de nadofaragène firadénovec à la concentration de 3 × 10¹¹ particules virales (pv)/mL.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon contient 9,6 mg de polysorbate 80.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension intravésicale.

Suspension incolore opalescente.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ADSTILADRIN est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la vessie n’infiltrant pas le muscle (CVNIM) qui ne répond pas au Bacille de Calmette-Guérin (BCG), avec un carcinome in situ (CIS) associé ou non à des tumeurs papillaires.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et administré dans un établissement de santé et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients présentant un CVNIM.

Posologie

La dose recommandée d’ADSTILADRIN est de 75 mL à la concentration de 3 × 10¹¹ particules virales (pv)/mL administrés par instillation intravésicale tous les trois (3) mois.

La durée maximale du traitement doit être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient et de la façon dont il tolère le traitement. La réponse doit être réévaluée avant chaque instillation et le traitement doit être interrompu en cas de réapparition d’effets indésirables de haut grade (HG) ou en cas de toxicité inacceptable.

Prémédication anticholinergique

Une prémédication avec une dose unique d’un médicament anticholinergique est recommandée avant chaque instillation (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisance hépatique ou rénale

La sécurité et l’efficacité d’ADSTILADRIN n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez ces patients.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’ADSTILADRIN dans la population pédiatrique pour l’indication de CVNIM ne répondant pas au BCG et présentant un CIS, avec ou sans tumeurs papillaires.

Mode d’administration

ADSTILADRIN doit être administré uniquement par instillation intravésicale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Avant administration, ADSTILADRIN doit être décongelé et préparé en vue de l’instillation intravésicale. Pour les instructions concernant la préparation et l’administration, voir la rubrique 6.6.

Instillation intravésicale

• Insérer dans la vessie, dans des conditions d’asepsie, un cathéter urétral droit ou pour sondage intermittent, dont l’extrémité proximale comporte une ouverture en forme d’entonnoir pouvant être raccordée à un adaptateur Luer lock. Utiliser uniquement des cathéters en vinyle/PVC (sans revêtement ou avec revêtement hydrogel), en latex de caoutchouc rouge ou en silicone pour instiller ADSTILADRIN. Ne pas utiliser de cathéter enduit ou imprégné d’argent ou d’antibiotiques.
• Utiliser le cathéter pour vider complètement la vessie avant l’instillation. Ne pas retirer le cathéter ; il doit rester en place pour l’instillation du produit.
• Fixer l’embout Luer lock de l’adaptateur du cathéter à la seringue contenant ADSTILADRIN et insérer l’extrémité conique de l’adaptateur du cathéter dans l’ouverture en forme d’entonnoir du cathéter.
• Instiller 75 mL d’ADSTILADRIN lentement dans la vessie à travers le cathéter, en veillant à ce que la totalité du volume soit administrée.
• Retirer le cathéter après l’instillation.
• ADSTILADRIN doit rester dans la vessie pendant une heure. Pendant le temps de contact d’une heure, repositionner le patient de gauche à droite et de la position dorsale à la position ventrale afin de maximiser l’exposition de la surface de la vessie. Repositionner le patient toutes les 15 minutes. Si, pendant le temps de contact, le patient présente des spasmes de la vessie ou une miction prématurée, les changements de position du patient peuvent être adaptés ou interrompus.
• Après une heure, évacuer ADSTILADRIN de la vessie au moyen du cathéter urinaire ou en demandant au patient d’uriner en vidant complètement sa vessie.
• Désinfecter l’urine émise avec 2 tasses d’un agent virucide (par exemple eau de Javel à usage domestique) et laisser agir 15 minutes avant de tirer la chasse d’eau. Informer le patient qu’il doit effectuer cette opération après chaque miction au cours des deux jours suivant chaque traitement (voir aussi rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Risque de cancer de la vessie infiltrant le muscle ou métastatique en cas de retard de cystectomie

Le retard de cystectomie chez les patients ne répondant pas au BCG et présentant un CIS, avec ou sans tumeurs papillaires, peut conduire au développement d’un cancer de la vessie infiltrant le muscle ou métastatique.

Parmi les 107 patients présentant un CIS traités par ADSTILADRIN dans l’étude CS-003, 7,5 % (n = 8) ont progressé vers un cancer de la vessie infiltrant le muscle (stade pT2 ou supérieur) et/ou métastatique avec envahissement ganglionnaire (stade pN+). Une progression pendant le traitement a été détectée chez quatre patients au moment de la première récidive, le temps médian entre la première dose et la progression étant de 686 jours (intervalle : 76-1 178). Pour les quatre autres patients, un stade tumoral plus avancé a été constaté au moment de la cystectomie, et le temps médian entre la persistance ou la récidive du CIS et la cystectomie était de 235 jours (intervalle : 64-335).

Chez les patients présentant un CIS éligibles à la cystectomie, en l’absence de réponse complète au traitement après trois mois ou en cas de récidive du CIS, il convient d’envisager une cystectomie. En présence d’un CIS persistant, plus le retard de cystectomie est important et plus le risque de développement d’un cancer de la vessie infiltrant le muscle (CVIM) ou métastatique augmente.

Infection des voies urinaires

Toute infection des voies urinaires doit être écartée avant chaque instillation intravésicale (une inflammation de la muqueuse vésicale peut accroître le risque de dissémination hématologique d’ADSTILADRIN). En cas d’infection urinaire diagnostiquée pendant le traitement, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que le patient soit asymptomatique et que le traitement antibiotique soit terminé.

Professionnels de santé présentant une immunodépression ou un déficit immunitaire ou en cas de grossesse

Les professionnels de santé qui présentent une immunodépression ou un déficit immunitaire ou en cas de grossesse ne doivent pas préparer ou administrer ADSTILADRIN ni entrer en contact avec le produit, en raison du risque théorique d’infection adénovirale (voir rubrique 6.6).

Patients immunodéprimés

Les patients immunodéprimés, y compris pour cause de traitement immunosuppresseur, ne doivent pas entrer en contact avec ADSTILADRIN, en raison du risque théorique d’infection adénovirale.

Dissémination du virus

Les patients doivent être informés qu’ils doivent ajouter deux tasses d’un agent virucide (comme l’eau de javel à usage domestique de type solution d’hypochlorite de sodium à 5 %) dans la cuvette des toilettes avant d’uriner et de laisser agir 15 minutes avant de tirer la chasse d’eau. Cette opération doit être réalisée au cours des deux jours suivant chaque traitement. Il doit être rappelé aux patients qu’ils doivent se laver les mains après avoir été aux toilettes.

Lésions et contamination des voies urinaires

En raison de la voie d’administration intravésicale, des précautions doivent être prises pour ne pas provoquer de lésions des voies urinaires ni introduire de contaminants dans le système urinaire.

Mesures de contraception chez les hommes et les femmes

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception de type barrière pendant le traitement et pendant les trois mois suivant la dernière dose de traitement pour éviter toute exposition des partenaires sexuels au virus (voir rubrique 4.6).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une double méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les six mois suivant la dernière dose de traitement pour éviter le risque théorique d’exposition des cellules fœtales au virus (voir rubrique 4.6).

Don de sang, d’organe, de tissu ou de cellules

Les patients traités par ADSTILADRIN doivent s’abstenir de tout don de sang, d’organes, de tissus ou de cellules à des fins de transplantation.

Prémédication anticholinergique

Une prémédication avec une dose unique d’un médicament anticholinergique est recommandée avant chaque instillation (sauf en cas de contre-indication) afin de réduire l’irritation vésicale potentielle et de prévenir la vidange prématurée de la vessie.

Excipient à effet notoire

ADSTILADRIN contient du polysorbate 80, qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception des hommes et des femmes

Avant le début du traitement par ADSTILADRIN, le statut de grossesse doit être vérifié chez les femmes en âge de procréer.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une double méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les six mois suivant la dernière dose de traitement.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception de type barrière pendant le traitement et pendant les trois mois qui suivent la dernière dose de traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du nadofaragène firadénovec chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre d’évaluer la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). ADSTILADRIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, à moins que l’état clinique de la femme nécessite un traitement par nadofaragène firadénovec.

Allaitement

On ne sait pas si le nadofaragène firadénovec est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec ADSTILADRIN en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune étude clinique sur les effets possibles du nadofaragène firadénovec sur la fertilité n’est disponible et aucune étude préclinique n’a été menée (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADSTILADRIN n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des signes et symptômes des voies urinaires basses associés à la procédure d’instillation intravésicale : écoulement au site d’instillation (33,1 %), spasme vésical (19,7 %), impériosité mictionnelle (18,5 %), hématurie (16,6 %), dysurie (15,9 %), infection des voies urinaires (14,6 %), douleur des voies urinaires basses (10,8 %) et pollakiurie (9,6 %). D’autres effets indésirables tels que fatigue (23,6 %), fièvre (15,9 %), frissons (15,3 %), céphalée (15,3 %) et diarrhée (10,8 %) ont également été rapportés fréquemment.

Les effets indésirables sévères les plus fréquents (grade de sévérité NCI CTCAE ≥ 3) étaient : impériosité mictionnelle (1,3 %), syncope (0,6 %), hypertension (0,6 %), spasme vésical (0,6 %) et incontinence urinaire (0,6 %).

L’effet indésirable grave le plus fréquent était la syncope (0,6 %).

La fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était de 1,3 %. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l’arrêt du traitement étaient l’écoulement au site d’instillation (0,6 %) et le spasme vésical (0,6 %).

La fréquence de l’interruption de l’administration du traitement en raison d’effets indésirables était de 34,4 %. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à une interruption de l’administration du traitement étaient : écoulement au site d’instillation (24,2 %), impériosité mictionnelle (8,3 %), spasme vésical (8,3 %) et incontinence urinaire (2,5 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans l’étude pivot mono-bras CS-003, 157 patients ont été exposés à ADSTILADRIN. Le tableau 1 recense les effets indésirables identifiés chez les patients atteints d’un CVNIM ne répondant pas au BCG. Sauf indication contraire, les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues identifiés chez les 157 patients exposés au nadofaragène firadénovec pendant une durée médiane de traitement de 3,4 mois dans l’étude clinique CS-003. Dans la mesure où les fréquences des effets indésirables dans l’étude clinique CS-003 reposent sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues, une partie des événements considérés comme des effets indésirables peut être liée à d’autres causes que le médicament expérimental, notamment la maladie, la procédure d’instillation, d’autres médicaments ou des causes non liées.

Les effets indésirables sont classés par groupes de fréquence et classes de systèmes d’organes MedDRA. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.

Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables

¹ Inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et gêne abdominale.

² Inclut hématurie et présence de sang dans l’urine.

³ Inclut vessie douloureuse, douleur urétrale, gêne de la vessie, irritation vésicale.

⁴ Inclut incontinence urinaire et incontinence par impériosité.

⁵ Inclut fatigue et asthénie.

Description d’effets indésirables sélectionnés

La syncope a été rapportée comme effet indésirable (0,6 %), avec un délai de survenue de 4 jours après le début du traitement. Une chute résultant de la perte de conscience a provoqué des blessures nécessitant une prise en charge médicale urgente. La résolution de la syncope est intervenue trois jours après la survenue de celle-ci, sans récurrence lors des cures suivantes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage à ADSTILADRIN n’a été rapporté au cours des études cliniques. En cas de suspicion de surdosage, une surveillance étroite du patient visant à détecter d’éventuels signes ou symptômes d’effets indésirables doit être mise en œuvre. Un traitement symptomatique doit être instauré et des mesures de soutien doivent être mises en place si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques. Thérapie cellulaire et génique antinéoplasique. Code ATC : L01XL10.

Mécanisme d’action

ADSTILADRIN est un médicament de thérapie génique utilisant le vecteur adénoviral de type 5 recombinant non répliquant contenant le transgène IFNα2b humain. Après administration intravésicale d’ADSTILADRIN, les particules virales pénètrent dans les cellules tumorales et l’urothélium qui tapissent la surface luminale de la vessie, conduisant à l’expression de la protéine IFNα2b par ces cellules. L’ADN viral ne s’intègre pas au génome des cellules transduites. Le traitement par le nadofaragène firadénovec a montré des effets antitumoraux chez des souris porteuses de xénogreffes (de cellules tumorales) dans la vessie.

Effets pharmacodynamiques

Le marqueur pharmacodynamique qu’est l’IFNα2b était présent dans l’urine chez tous les patients des études de phase I et de phase II, à l’exception de deux patients recevant la plus faible dose dans l’étude de phase I (3 × 10⁹ pv/mL). La protéine IFNα2b a été détectée dans l’urine jusqu’au jour 12 après l’administration de la dose.

Des taux quantifiables d’IFNα2b ont été détectés dans le sérum d’un sous-groupe de patients (4 sur

1. 17) dans l’étude de phase I. L’exposition était faible et transitoire, avec une durée maximale d’exposition de 96 heures après l’administration de la dose. Parmi les 40 patients de l’étude de phase II, 12 présentaient un taux sérique mesurable d’IFNα2b au jour 2 du mois 1, et 2 au jour 12.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité d’ADSTILADRIN ont été évaluées dans l’étude pivot CS-003 (NCT02773849), une étude pivotale multicentrique, en ouvert, mono-bras portant sur 157 patients présentant un CVNIM de haut grade (HG) ne répondant pas au BCG. L’étude a inclus 107 patients présentant un carcinome in situ (CIS) avec ou sans tumeurs de HG Ta ou T1 (CIS ± Ta/T1) ; l’efficacité a été évaluée chez 103 d’entre eux.

Un CVNIM à haut risque ne répondant pas au BCG était défini comme une maladie persistante après un traitement adéquat par BCG-, une récidive de la maladie après une rémission initiale consécutive à un traitement adéquat par BCG ou une maladie T1 après un cycle unique d’induction par BCG. Un traitement adéquat par BCG était défini par l’administration d’au moins cinq des six doses d’un cycle d’induction initial associée à l’administration d’au moins deux des trois doses du cycle d’entretien ou d’au moins deux des six doses d’un deuxième cycle d’induction. Avant le traitement, une résection transurétrale de vessie (RTUV) avait été effectuée chez tous les patients afin d’éliminer toutes les tumeurs résécables (composantes Ta et T1). Un CIS résiduel (composantes Tis) non susceptible d’être réséqué complètement était autorisé. Les patients présentant un carcinome urothélial extravésical (urètre, uretère ou bassinet rénal), infiltrant le muscle (T2-T4) ou métastatique ne pouvaient pas être inclus dans l’étude.

L’objectif principal était de déterminer le taux de réponse complète (RC) (défini par des résultats négatifs à la cystoscopie, avec pièce de RTUV ou échantillons de biopsie le cas échéant, et à l’examen cytologique urinaire). L’objectif secondaire était d’évaluer la persistance de la RC.

Un bilan tumoral était effectué tous les 3 mois et comprenait cystoscopie, cytologie et biopsies si cliniquement indiquées. Des biopsies de la vessie étaient obligatoires chez tous les patients toujours répondeurs au mois 12.

Les patients ont reçu un traitement par ADSTILADRIN (instillation intravésicale de 75 mL à une concentration de 3 × 10¹¹ particules virales/mL, voir rubrique 4.2) tous les 3 mois pendant 12 mois, en l’absence de récidive de HG. Tous les patients ont eu la possibilité de poursuivre le traitement par ADSTILADRIN s’ils ne présentaient pas de récidive de HG et de faire l’objet d’un suivi de la sécurité pendant un maximum de 5 ans après la première dose, qu’ils aient ou non poursuivi le traitement.

Les caractéristiques démographiques de la population d’efficacité atteinte de CIS de l’étude (n = 103) étaient un âge médian de 71 ans (de 44 à 89 ans), avec 76,7 % de patients âgés de plus de 65 ans. 88,3 % des patients étaient des hommes et 11,7 % étaient des femmes. À l’inclusion, les tumeurs étaient catégorisées en CIS avec T1 (4,9 %), CIS avec Ta de haut grade (18,4 %) et CIS seul (76,7 %). Le nombre médian d’instillations de BCG antérieures était de 12 (de 8 à 18).

L’objectif principal de réponse complète à 3 mois avec ADSTILADRIN a été atteint chez les patients présentant un CIS ± Ta/T1.

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 Résultats d’efficacité de l’étude CS-003

^a Une RC était obtenue lorsque la cytologie urinaire était négative et qu’aucune lésion n’était visible à la cystoscopie et/ou que toutes les biopsies de la vessie (si réalisées) donnaient des résultats négatifs.

^b Sur la base des 55 patients ayant obtenu une réponse complète.

^c Reflète le temps écoulé depuis l’obtention de la réponse complète.

^d Valeur nominale à la visite d’évaluation de l’efficacité par rapport à la première instillation d’ADSTILADRIN.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADSTILADRIN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des néoplasies malignes de la vessie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Aucune exposition systémique à l’ADN provenant du vecteur n’était décelable chez les patients des études de phase I et de phase II, excepté chez 1 des 40 patients de l’étude de phase II.

L’ADN spécifique du vecteur était présent dans l’urine de la plupart des patients de l’étude de phase I et chez tous les patients de l’étude de phase II. Sa présence était corrélée au niveau de dose. L’ADN spécifique du vecteur a persisté pendant au moins 14 jours dans l’étude de phase I et au moins 12 jours dans l’étude de phase II. Dans l’étude de phase II, 3 patients sur 23 (13 %) étaient positifs à l’ADN du vecteur avant la deuxième dose.

Syn3NODA, un excipient, favorise la pénétration efficace de l’adénovirus dans les cellules urothéliales. L’exposition systémique à Syn3NODA a été évaluée dans l’étude de phase I, qui a montré qu’elle était transitoire (t_½ d’élimination moyenne de 8,4 heures) et n’a mis en évidence aucune rétention.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans une étude de toxicologie en administration répétée menée chez des singes, l’administration intravésicale de nadofaragène firadénovec a causé une inflammation légère à modérée des voies urinaires, notamment une inflammation chronique du myomètre, une ulcération et des changements tissulaires (hyperplasie urothéliale et vacuolisation cytoplasmique) après la première et la deuxième dose. À la suite d’une période de rétablissement de 2 mois après la deuxième dose, une résolution partielle a été observée, seules une minime inflammation urothéliale et une fibrose minime de la lamina propria de la vessie persistant chez quelques animaux.

Aucune étude de cancérogénèse n’a été réalisée avec le nadofaragène firadénovec.

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n’a été réalisée avec le nadofaragène firadénovec. L’excipient Syn3NODA, s’est distribué dans les ovaires et l’utérus chez des rats femelles et dans les testicules et la prostate chez des lapins mâles après administration intravésicale. Le nadofaragène firadénovec s’est distribué dans les ovaires chez des singes femelles et dans les testicules chez des singes mâles après administration intravésicale. Des études de toxicologie en administration répétée de Syn3NODA n’ont mis en évidence aucun signe macroscopique ou histopathologique lié au traitement dans les tissus reproducteurs de rats (étude en administration IV, Syn3NODA uniquement) ou de singes cynomolgus (étude en administration intravésicale) à des expositions atteignant 143, 124, 47 et 57 fois, l’ASC systémique clinique chez des singes femelles et mâles, et des rats femelles et mâles respectivement. Une étude de toxicologie en administration répétée du nadofaragène firadénovec n’a mis en évidence aucun signe macroscopique ou histopathologique lié au traitement dans les tissus reproducteurs de singes cynomolgus à des expositions atteignant 11 fois celle correspondant à la dose systémique clinique.

Syn3NODA s’est avéré non génotoxique tant dans des essais in vitro (mutagénicité bactérienne et aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains) que dans une étude du micronoyau in vivo chez des rats.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Syn3NODA ([N-(3-cholamidopropyl)-N-(3-lactobionamidopropyl)]-cholamide) Acide citrique monohydraté (pour l’ajustement du pH) (E 330)

Citrate de sodium (pour l’ajustement du pH) (E 331)

Polysorbate 80 (E 433)

Bêta-cyclodextrine (E 459)

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté (pour l’ajustement du pH) (E 339) Trométamol (pour l’ajustement du pH)

Saccharose

Chlorhydrate de magnésium hexahydraté (E 511)

Glycérol (E 422)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ne pas utiliser de cathéters enduits ou imprégnés d’argent ou d’antibiotiques. En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

4 ans

Conditions de conservation temporaires des flacons non ouverts

Le produit peut être conservé à –20 ± 5 ℃ pendant une période maximale de trois mois, sans dépasser la date de péremption d’origine figurant sur le flacon et la boîte.

Lorsque le produit est conservé à –20 ± 5 ℃, la date à laquelle il a été placé à la température de –20 ± 5 ℃ doit être notée. De plus, la date à laquelle le médicament doit être éliminé s’il n’a pas été utilisé doit être inscrite sur la boîte. Ces dates doivent être espacées de trois mois, sans dépasser la date de péremption d’origine. Cette date d’élimination annule et remplace la date de péremption d’origine.

Une fois la procédure de décongélation engagée, ADSTILADRIN peut être conservé :

• au réfrigérateur à une température comprise entre 2 et 8 °C pendant un total de sept jours ; et
• à température ambiante pendant un maximum de 24 heures, temps de décongélation compris dans les deux cas ;
• ne pas recongeler les flacons dès lors que la procédure de décongélation est engagée.

Les flacons peuvent être sortis du réfrigérateur et placés à température ambiante si la durée de conservation totale autorisée dans chaque condition n’est pas dépassée (24 heures à température ambiante et sept jours au réfrigérateur, temps de décongélation compris).

Stabilité en cours d’utilisation dans les seringues après prélèvement dans le flacon

Si l’administration de la suspension n’est pas possible rapidement après le prélèvement, la suspension peut être conservée dans les seringues pendant un maximum de six heures à température ambiante (entre 20 et 25 °C), à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture exclut tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation dans les seringues engagent la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas –60 °C.

Conserver les flacons dans la boîte, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dans les flacons non ouverts et après prélèvement dans les flacons, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type I transparent, monodose, contenant 20 mL de suspension intravésicale et doté d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle scellé par une capsule en aluminium sertie garantissant l’intégrité.

Chaque boîte contient quatre flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés (OGM).

• Pour tout déversement d’ADSTILADRIN, appliquer un agent virucide (tel qu’un désinfectant à base d’hypochlorite de sodium à 5 % ou de peroxyde d’hydrogène) sur la surface souillée et laisser agir pendant 30 minutes. Le désinfectant doit être disponible dans la salle de préparation et la chambre du patient, en prévision d’un éventuel déversement.
• Un équipement de protection individuelle (incluant des gants, des lunettes de protection, un tablier ou un vêtement de protection) doit être porté lors de la manipulation ou l’administration d’ADSTILADRIN.
• Les professionnels de santé qui présentent une immunodépression ou un déficit immunitaire ou en cas de grossesse ne doivent pas préparer ou administrer ADSTILADRIN ni entrer en contact avec le produit.

Décongélation et temps de décongélation

Lors de la décongélation à température ambiante :

Le temps de décongélation à température ambiante (entre 20 et -25 °C) des flacons congelés est de 3 à 5 h lorsque les flacons sont sortis de leur insert en carton (8 à 10 h à l’intérieur de leur insert). Garder les flacons à l’abri de la lumière, même en cas de décongélation en dehors de leur insert en carton.

Lors de la décongélation au réfrigérateur :

Le temps de décongélation des flacons d’ADSTILADRIN placés au réfrigérateur (jusqu’à 8 °C) est de 4 à 5 h lorsque les flacons sont sortis de leur insert en carton (11 à 13 h lorsqu’ils sont laissés à l’intérieur de leur insert). Une fois décongelé, ADSTILADRIN atteint la température ambiante après environ 2 h 30 en dehors de l’insert en carton (6 h lorsque les flacons sont laissés à l’intérieur de l’insert).

Ne pas exposer les flacons à des températures plus élevées.

Inspecter les quatre flacons afin de détecter toute particule visible ou coloration anormale. La suspension est limpide à légèrement opalescente et peut contenir des taches opalescentes. Ne pas utiliser si des particules visibles ou une coloration anormale sont observées. Mélanger délicatement. Ne pas agiter.

Après le début de la décongélation (entre 2 et 8 °C et/ou à température ambiante), la date et l’heure à laquelle le produit a été placé dans une autre condition de conservation doivent être notées sur la boîte. Lors du changement, la durée de conservation restante dans la condition de conservation spécifique doit être notée sur la boîte.

Articles nécessaires à l’instillation

• Quatre (4) flacons d’ADSTILADRIN décongelé
• Quatre (4) adaptateurs pour flacon avec prise d’air (20 mm) dont la taille convient pour un flacon 30R

• Deux (2) seringues standard Luer lock de 50 ou 60 mL en polypropylène ou une (1) seringue

  Luer lock d’une capacité supérieure ou égale à 75 mL (100 mL maximum)

• Deux (2) adaptateurs Luer lock

  • Un (1) cathéter urétral droit ou pour sondage intermittent avec à son extrémité proximale une ouverture en entonnoir dans laquelle sera inséré l’adaptateur Luer lock.
  • Utiliser uniquement des cathéters en vinyle/PVC (sans revêtement ou avec revêtement hydrogel), en latex de caoutchouc rouge ou en silicone pour instiller ADSTILADRIN. Ne pas utiliser de cathéters enduits ou imprégnés d’argent ou d’antibiotiques.

Lors de la manipulation, prendre les mesures de précaution générales relatives aux risques biologiques. Les professionnels de santé qui présentent une immunodépression ou un déficit immunitaire ou en cas de grossesse ne doivent pas préparer ou administrer ADSTILADRIN ni entrer en contact avec le produit.

Préparation

1. 1. En respectant les règles d’asepsie, retirer le bouchon du flacon d’ADSTILADRIN et fixer un adaptateur pour flacon avec prise d’air, conformément aux instructions du fabricant.
2. 2.

   Fixer la seringue sur l’adaptateur pour flacon et prélever le contenu du flacon dans la seringue.

   Répéter les étapes 1 et 2 pour les trois (3) flacons restants jusqu’à ce que le volume de 75 mL ait été prélevé dans une (1) ou deux (2) seringues. Il n’est pas nécessaire que les volumes à l’intérieur des seringues soient identiques.

3. 3. Éliminer tout volume restant conformément aux procédures habituelles de l’établissement (voir ci-après « Précautions à prendre pour l’élimination du médicament »).
4. 4. Utiliser ADSTILADRIN dans les 6 heures qui suivent son prélèvement dans la seringue.

Instillation vésicale d’ADSTILADRIN

• Une prémédication avec un médicament anticholinergique est recommandée avant chaque instillation d’ADSTILADRIN.
• ADSTILADRIN doit être amené à température ambiante avant administration.
• Avant d’administrer ADSTILADRIN au patient, insérer dans la vessie un cathéter urinaire droit ou pour sondage intermittent avec à l’extrémité proximale une ouverture en forme d’entonnoir qui sera raccordée à l’adaptateur Luer lock, dans des conditions d’asepsie.
• Utiliser uniquement des cathéters en vinyle/PVC (sans revêtement ou avec revêtement hydrogel), en latex de caoutchouc rouge ou en silicone pour instiller ADSTILADRIN. Ne pas utiliser de cathéters enduits ou imprégnés d’argent ou d’antibiotiques.
• Utiliser le cathéter pour vider complètement la vessie du patient avant l’instillation. Ne pas retirer le cathéter.
• Fixer l’embout Luer lock de l’adaptateur du cathéter à la seringue contenant ADSTILADRIN et insérer l’extrémité conique de l’adaptateur du cathéter dans l’ouverture en forme d’entonnoir du cathéter.
• Instiller 75 mL d’ADSTILADRIN lentement dans la vessie à travers le cathéter, en veillant à ce que la totalité du volume soit administrée.
• Retirer le cathéter après l’instillation.
• ADSTILADRIN doit rester dans la vessie pendant une heure. Pendant le temps de contact d’une heure, repositionner le patient de gauche à droite et de la position dorsale à la position ventrale afin de maximiser l’exposition de la surface de la vessie. Repositionner le patient toutes les 15 minutes. Si, pendant le temps de contact, le patient présente des spasmes de la vessie ou une miction prématurée, les changements de position du patient peuvent être adaptés ou interrompus.
• Après une heure, évacuer ADSTILADRIN de la vessie au moyen du cathéter urinaire ou en demandant au patient d’uriner en vidant complètement sa vessie.
• Désinfecter l’urine émise avec 2 tasses d’un agent virucide (par exemple eau de Javel à usage domestique) et laisser agir 15 minutes avant de tirer la chasse d’eau. Informer le patient qu’il doit effectuer cette opération après chaque miction au cours des deux jours suivant chaque traitement.

Mesures à prendre en cas d’exposition accidentelle

Éviter toute exposition accidentelle au nadofaragène firadénovec, y compris par contact avec la peau, les yeux ou les muqueuses.

• En cas de contact accidentel avec la peau, la zone affectée doit être nettoyée soigneusement au savon et à l’eau pendant au moins 15 minutes.
• En cas de contact accidentel avec les yeux, la zone affectée doit être rincée abondamment à l’eau pendant au moins 15 minutes.
• En cas d’ingestion accidentelle, rincer immédiatement la bouche et boire beaucoup d’eau.

Précautions à prendre pour l’élimination du médicament

Tout médicament non utilisé et tout matériel jetable ayant été en contact avec ADSTILADRIN doivent être placés dans des conteneurs pour déchets d’activités de soins à risque infectieux, en vue de leur destruction. Le matériel non jetable doit être décontaminé conformément aux procédures opératoires habituelles de l’établissement relatives à la prévention des risques biologiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405

2770 Kastrup

Danemark

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/26/2035/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.