ALDOMET 250 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALDOMET 250 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthyldopases­quihydraté...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........282,5000 mg

Quantité correspondant en méthyldopaanhy­dre..........­.............­.............­.............­............250,0000 mg

Pour un comprimé enrobé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé

Comprimé rond, biconvexe, jaune gravé avec « ALDOMET » sur une face et «250 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle modérée ou sévère.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte : débuter habituellement par 250 mg de méthyldopa 2 ou3 fois par jour pendant les 48 premières heures.

Ensuite adapter la posologie quotidienne en augmentant, si besoin, parpaliers de 48 heures au moins, jusqu'à obtention d'un résultat thérapeutique­satisfaisant. La posologie habituelle est de 750 mg à 1,5 g/jour sansdépasser 3 g par jour.

On peut commencer le traitement par la méthyldopa chez la plupart desmalades déjà traités par d'autres antihypertenseurs, en cessantl'admi­nistration de ces médicaments, d'une façon progressive si nécessaire.Lorsque la méthyldopa prend le relais d'un autre antihypertenseur, sa posologiedevra être limitée au début à 500 mg au plus par jour, puis augmentée enfonction des besoins, chaque augmentation des doses devant être séparée de laprécédente par un intervalle d'au moins 2 jours.

Population pédiatrique

Chez l'enfant : administrer au début 10 mg/kg de poids corporel et parjour, en 2 à 4 prises.

Ensuite adapter la posologie – augmenter ou réduire les doses – defaçon à obtenir un résultat satisfaisant. La posologie maximale est de65 mg/kg sans dépasser une dose totale de 3 g/jour.

De nombreux malades ressentent un effet sédatif au moins au début dutraitement ou lors de l'augmentation des doses du médicament. En conséquence,il apparaît souhaitable que l'augmentation des doses porte d'abord sur la prisedu soir.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· état dépressif grave,

· antécédents d'hépatite médicamenteuse ou de troubles hépatiquesassociés à la méthyldopa,

· maladie hépatique évolutive telle qu’hépatite aiguë et chronique oucirrhose,

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· anémie hémolytique,

· tumeur sécrétant des catécholamines comme un phéochromocytome ou unparagangliome,

· porphyrie

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association àl'alcool et aux médicaments contenant de l'alcool

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Une anémie hémolytique acquise a rarement été rapportée enassociation avec un traitement par la méthyldopa. Devant des symptômesévoquant une anémie, la mesure de l'hémoglobine et/ou de l'hématocrite doitêtre effectuée. En cas d'anémie, les examens biologiques appropriés doiventêtre faits afin de déterminer l'existence d'une hémolyse. Une anémiehémolytique est une indication à l'arrêt du traitement. L'arrêt de laméthyldopa ou l'instauration d'une corticothérapie entraîne habituellementune rémission rapide de l'anémie. Cependant, des décès ont étérapportés.

· La fréquence d'un test de Coombs positif chez les malades sousméthyldopa au long cours est de 10 à 20 %. Il est peu probable de l'observerlors d'une administration continue s'il ne se développe pas dans les12 premiers mois. La pratique d'un test de Coombs direct peut être utile àtitre systématique pour détecter une auto-immunisation latente. Elle estindispensable en cas d'anémie pour confirmer le mécanisme auto-immun del'hémolyse. Ce phénomène est dose-dépendant : l'incidence la plus basse estobservée chez les patients recevant une dose inférieure ou égale à 1 g/jourde méthyldopa. La négativation du test de Coombs survient dans les semaines oudans les mois qui suivent l'arrêt du traitement. En cas de test de Coombsdirect positif avant une transfusion sanguine, réaliser un test de Coombsindirect. S'il est négatif, la transfusion peut être entreprise ; dans le cascontraire, il convient de prendre un avis spécialisé.

· Rarement, une diminution réversible du nombre des globules blancs portantprinci­palement sur les granulocytes a été observée. Le nombre de granulocytesest rapidement retourné à la normale après l'arrêt du traitement. Unethrombopénie réversible a rarement été rapportée.

· Occasionnellement, une fièvre est survenue pendant les trois premièressemaines de traitement par la méthyldopa. Dans quelques cas, cette fièvre aété associée à une hyperéosinophilie ou à des anomalies d'un ou deplusieurs tests fonctionnels hépatiques. Un ictère, avec ou sans fièvre peutégalement survenir ; il débute habituellement dans les deux ou trois premiersmois de traitement. Chez quelques malades, les résultats des examens sontcompatibles avec ceux d'une cholestase. De rares cas de nécroses hépatiquesmortelles ont été rapportés.

· Des biopsies hépatiques effectuées chez plusieurs patients ayant desanomalies de la fonction hépatique ont montré une nécrose focalemicrosco­pique, compatible avec une hypersensibilité médicamenteuse.

· Explorer la fonction hépatique (transaminases) et faire pratiquer unenumération et une formule sanguine à intervalles réguliers au cours des 6 à12 premières semaines de traitement ou s'il apparaît une fièvre inexpliquée(voir rubrique 4.8). La survenue d'une fièvre, d'anomalies des testsfonctionnels hépatiques ou d'un ictère doit entraîner l'arrêt du traitementpar la méthyldopa. La fièvre et les anomalies des tests fonctionnelshé­patiques liées à la prise de méthyldopa, sont normalisées à l'arrêt dutraitement, qui ne doit pas être réintroduit chez ces malades. La méthyldopadoit être employée avec précaution chez les malades avec des antécédentsd'af­fection hépatique.

· En cas d'insuffisance rénale, diminuer les doses. Par ailleurs, ladialyse éliminant la méthyldopa, elle peut être suivie d'une réapparition del'hypertension artérielle.

· Chez les sujets âgés, en raison d'une sensibilité accrue (syncope),utiliser des doses faibles.

· Chez les malades atteints d'une affection vasculaire cérébralebilatérale grave, on a pu observer de façon rare des mouvementscho­réoathétosiqu­es. En pareil cas, arrêter le traitement.

· Des cas de dépression après l’administration de méthyldopa ont étérapportés. Des précautions doivent être prises pour surveiller l’apparitionde signes de dépression, en particulier chez les patients ayant desantécédents de dépression.

· Des doses moindres d'anesthésiques peuvent être nécessaires chez lespatients traités par la méthyldopa ; si une hypotension survenait pendantl'anes­thésie, elle devrait être contrôlée par des vasopresseurs. Lesrécepteurs adrénergiques restent sensibles pendant le traitement avec laméthyldopa.

· La méthyldopa peut fausser le dosage de l'acide urique urinaire par laméthode du phosphotungstène, de la créatinine sérique par la méthode dupicrate alcalin et des SGOT par colorimétrie. On n'a pas signaléd'inter­férence avec les méthodes spectrophotomé­triques pour l'analysedes SGOT.

· La méthyldopa peut donner lieu à des valeurs faussement positives lorsdu dosage des catécholamines urinaires : la méthyldopa résonne enfluorescence dans les mêmes longueurs d'onde que les catécholamines, ce quipeut brouiller le diagnostic des tumeurs sécrétant des catécholamines commeun phéochromocytome ou un paragangliome.

· La méthyldopa ne fausse pas le dosage des VMA (acide vanillylmandé­lique)par les méthodes basées sur la conversion de l'acide vanillylmandélique envanilline.

· La méthyldopa est contre-indiquée pour le traitement des patientsatteints d’une tumeur sécrétant des catécholamines comme unphéochromocytome ou un paragangliome (voir rubrique 4.3).

· Dans de rares cas, les urines exposées à l'air peuvent noircir du faitde la décomposition de la méthyldopa ou de ses métabolites.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques avecsignes de surdosage en lithium. Surveillance clinique et adaptation de laposologie du lithium.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

+ Corticoïdes et tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison).

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Amifostine.

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Autres dépresseurs du SNC : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution) ; benzodiazépines ; anxiolytiquesautres que benzodiazépines : carbamates, captodiame, étifoxine, hypnotiques,ne­uroleptiques ; antihistaminiques H1 sédatifs : antidépresseurs sédatifs ;baclofène ; thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'aapparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier de laméthyldopa. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient devérifier l'absence de risque.

En conséquence, la méthyldopa peut être prescrite pendant la grossesse sibesoin.

Le passage dans le lait maternel existe mais est faible. Malgré l'absence desuivi épidémiologique, aucun effet indésirable particulier n'a étérapporté à ce jour chez le nouveau-né de mère traitée.

Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament.

4.8. Effets indésirables

Une sédation habituellement transitoire peut se produire au cours de lapériode initiale de traitement ou lorsque la dose est augmentée. Céphalées,asthénie ou faiblesse peuvent être notés comme des symptômes précoces ettransitoires.

Les effets indésirables ci-dessous ont été classés comme suit par lafréquence de leur occurrence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base de donnéesdisponibles)

Infections et infestations

Fréquence indéterminée : Inflammation des glandes salivaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Anémie hémolytique, aplasie médullaire,le­ucopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, hyperéosinophilie.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée : Hyperprolactinémie.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée : Troubles psychiques avec cauchemars, étatspsychotiques ou dépressifs réversibles.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : Sédation, céphalées, étourdissements

Paresthésies, perturbation de l'acuité mentale.

Syndrome parkinsonien, paralysie faciale périphérique, mouvementscho­réoathétosiqu­es, symptômes d'insuffisance vasculaire cérébrale (pouvantêtre en rapport avec la baisse de la pression artérielle).

Sensation de tête vide.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : Bradycardie, aggravation d'une angine depoitrine, myocardite, péricardite.

Bloc auriculo-ventriculaire.

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : Hypotension orthostatique, oedèmes (et prise depoids) régressant habituellement sous l'effet d'un diurétique (arrêter letraitement par la méthyldopa si les œdèmes s'accentuent ou s'il apparaît dessignes d'insuffisance cardiaque).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : Congestion nasale.

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : Nausées, vomissements, diarrhée, sécheressemodérée de la bouche.

Ballonnement abdominal, constipation, flatulence, colite, langue saburrale ou« noire », pancréatite,

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : Hépatites aiguës cytolytiques, hépatiteschroniques actives, ictère, avec ou sans fièvre, au cours des 2 ou3 premiers mois du traitement. Cet ictère est habituellement dû à unenécrose hépatocellulaire. On a rapporté quelques rares cas mortels. Lesbiopsies hépatiques effectuées chez plusieurs malades ayant des troublesfoncti­onnels hépatiques ont révélé une nécrose focale microscopique­compatible avec une hypersensibilité médicamenteuse. Dans quelques cas, unictère cholestatique a été observé. Anomalies des tests fonctionnelshé­patiques avec ictère et lésions hépatocellulaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Syndrome lupique, signes cutanés de typeeczémateux ou lichénoïde, nécrose épidermique toxique,

Angioedème, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : Asthénie.

Arthralgies discrètes avec ou sans tuméfaction de l'articulation,my­algies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : Impuissance sexuelle, baisse de la libido.

Gonflement des seins, gynécomastie, galactorrhée, aménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : Fièvre médicamenteuse

Sensation de faiblesse.

Investigations

Fréquence indéterminée : Test de Coombs positif.

Présence d'anticorps antinucléaires, des cellules LE, et du facteurrhumatoïde, élévation de l'urée sanguine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner une hypotension marquée ainsi que des signesneurologiques et digestifs (effet sédatif excessif, sensation de faiblesse oude tête vide, bradycardie, étourdissements, constipation, ballonnementab­dominal, flatulence, diarrhée, nausée, vomissements).

Traitement :

· pas d'antidote spécifique;

· lavage gastrique ou induction de vomissements si l'ingestion estrécente ;

· perfusion si l'ingestion est moins récente afin de favoriser l'excrétionuri­naire ;

· veiller au maintien du rythme et du débit cardiaques, de la volémie, del'équilibre électrolytique, de la fonction urinaire et de l'activitécéré­brale;

· surveiller la survenue d'un iléus paralytique;

· administrer si besoin des sympathomimétiques : noradrénaline,a­drénaline, bitartrate de métaraminol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-HYPERTENSEUR/SYM­PATHOLYTIQUED'AC­TION CENTRALE, code ATC : C02AB02-système cardio-vasculaire.

La méthyldopa est un antihypertenseur central qui inhibe le tonussympathique : la baisse de la pression artérielle résulte de la stimulationdes récepteurs alpha2-adrénergiques centraux, éventuellement parl'intermédiaire de « faux neurotransmet­teurs ».

L'effet de la méthyldopa sur l'équilibre des amines adrénergiques dû,semble-t-il, exclusivement à l'isomère gauche, est réversible.

Elle n'a pas d'effet direct sur les fonctions cardiaque ou rénale, neréduit pas habituellement la filtration glomérulaire, le débit sanguinrénal, la fraction de filtration. L'arrêt du traitement est suivi,habitue­llement dans les 48 heures, d'un retour progressif aux chiffrestensionnels antérieurs, en général sans rebond hypertensif.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de la méthyldopa montre des variations inter-individuellesim­portantes et se situe en moyenne autour de 50 %.

La baisse maximale de la pression artérielle a lieu entre 4 et 6 heuresaprès l'administrati­on orale.

L'excrétion de la méthyldopa est essentiellement rénale. Environ 70 % dela quantité de produit absorbé sont excrétés dans les urines sous forme deméthyldopa et de son métabolite sulfoconjugué. La clairance rénale est del'ordre de 130 ml/min chez le sujet normal ; elle est diminuée chezl'insuffisant rénal. Après administration orale, l'excrétion est quasicomplète au bout de 36 heures.

La méthyldopa traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, calcium édétate de sodium, éthylcellulose,ga­lactomannane du guar, cellulose en poudre, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium, OPADRY JAUNE (acide citrique monohydraté,hy­promellose, dioxyde de titane(E171), laque aluminique de jaune de quinoléine(E104), oxyde de fer rouge, propylèneglycol, talc) (E172), cire decarnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium), boite de 30

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas de précautions particulières de conservation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

H.A.C PHARMA

43–45 AVENUE DE LA COTE DE NACRE

PERICENTRE II

14000 CAEN

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 219 8 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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