ALPRAZOLAM ZENTIVA 0,50 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALPRAZOLAM ZENTIVA 0,50 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprazolam...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,50 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose, sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ouinvalidantes.

· Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestationsdu sevrage alcoolique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte.

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible et la dose maximale de 4 mg/jour ne sera pas dépassée.

En général, chez l'adulte, le traitement sera débuté à la posologie de0,75 mg à 1 mg par jour, réparti en 3 prises de la manière suivante :

· 0,25 mg le matin et à midi, et 0,25 mg à 0,50 mg le soir.

La posologie sera ensuite adaptée individuellement en fonction de laréponse thérapeutique.

La posologie moyenne se situe entre 1 et 2 mg par jour.

Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal ou hépatique

Il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple. Ledosage 0,25 mg est plus particulièrement adapté dans ces cas.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’alprazolam n’ont pasété étudiées chez l’enfant et l’adolescent âgés de moins de 18 ans.Son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

De plus, le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de6 ans (risque de fausse route).

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication seraréévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La duréeglobale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour lamajorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie(voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises etrépétées de l'état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie),

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tolérance pharmacologique

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuerprogres­sivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administrati­ondurant plusieurs semaines.

Dépendance

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance:

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y comprisalcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

En cas de dépendance physique, un arrêt brutal du traitement peut entrainerdes symptômes de sevrage. Ces symptômes peuvent être les suivants : insomnie,céphalées, myalgie, anxiété importante, tension nerveuse, impatiences,con­fusion, irritabilité.

Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir :déréalisation, dépersonnalisation hyperacousie, engourdissements etfourmillements des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit, etau contact physique, hallucinations, crises épileptiques.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, etsurtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent mêmese manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines, quelle qu'en soit l'indicationan­xiolytique ou hypnotique, risque d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

Les risques de phénomène de sevrage étant plus grands lorsque l’arrêtdu médicament est brutal, il est recommandé de réduire graduellement la dosequotidienne (voir rubrique 4.4 « précautions d’emploi, Durée et modalitésd’arrêt progressif du traitement »).

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Rebond d’anxiété

Ce syndrome transitoire dont les symptômes avaient initialement motivé letraitement par les benzodiazépines peut se manifester de façon exacerbée àl’arrêt du traitement.

Ce syndrome peut être accompagné d’autres réactions y comprischangements d’humeur, anxiété et troubles du sommeil et impatiences.

Le risque de phénomène de rebond étant plus grand lorsque l’arrêt dumédicament est brutal, il est recommandé de réduire graduellement la dosequotidienne (voir rubrique 4.4 « précautions d’emploi, Durée et modalitésd’arrêt progressif du traitement »).

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

Réactions psychiatriques et paradoxales :

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, colères, hallucinations, état confuso-onirique,symptômes de type psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité, agressivité

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

· impatiences.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Ces troubles du comportement peuvent survenir davantage chez les enfants etles patients âgés.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population.

Il est recommandé d’utiliser la plus faible dose efficace chez le sujetâgé et/ou chez le sujet affaibli afin d’éviter la survenue d’une ataxieou d’une sédation trop importante (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1mmolpar comprimé, c'est à dire sans sodium

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être utilisés seuls pourtraiter la dépression car ils entraînent ou majorent le risque suicidaire.Ainsi, l’alprazolam doit être utilisé avec précaution et sa prescriptiondoit être encadrée chez les patients présentant des signes et symptômes detrouble dépressif ou des tendances suicidaires.

Durée et modalités d'arrêt progressif du traitement (voirrubrique 4.2)

Le traitement doit être aussi bref que possible.

En début de traitement, il peut être utile d’informer le patient que ladurée de traitement sera limitée.

Les modalités d’arrêt progressif du traitement doivent être énoncéesau patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

En cas d'utilisation prolongée de benzodiazépines à longue duréed’action, il est important de mettre en garde contre le passage à unebenzodiazépine de courte durée d’action, des symptômes de sevrage pouvantsurvenir.

Sujet âgé, insuffisant rénal, insuffisant hépatique :

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou uneinsuffisance hépatique légère à modérée.

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié parexemple (voir rubrique 4.2).

Insuffisant respiratoire

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’alprazolam n’ont pasété étudiées chez l’enfant et l’adolescent âgés de moins de 18 ans.Son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines etapparentés.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central:

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution autres que buprénorphine); neuroleptiques dont la clozapine;bar­bituriques; autres anxiolytiques; hypnotiques; antidépresseurs sédatifs;anti­histaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; baclofène;tha­lidomide, pizotifène.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs ettraitements de substitution), barbituriques: risque majoré de dépressionres­piratoire, surtout présent chez le sujet âgé, pouvant être fatale en casde surdosage.

+ Clozapine :

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’étude de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse.

Cependant, des études épidémiologiques cas-témoins préliminaires ont misen évidence une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines.L’in­cidence de ce symptôme chez les nouveau-nés, après une prise debenzodiazépines au cours de la grossesse est inférieure à 2/1000 comparée àun taux attendu d’1/1000 dans la population générale, selon cesdonnées.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et de lavariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits.

Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faiblesdoses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation telsqu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise depoids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines enfonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, unedépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie réversibles peuventapparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natalest possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractériséno­tamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations dunouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenuedépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être importantquand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de l'alprazolam est envisageableau cours de la grossesse quel qu'en soit le terme, dans le strict respect desindications et des posologies.

En fin de grossesse, s'il s'avère nécessaire d'instaurer un traitement paralprazolam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour lasurveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

L’alprazolam est excrété dans le lait maternel à faible concentration­.Toutefois l'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement estdéconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risquepossible de somnolence, d’amnésie ou d’altération de la concentration oudes fonctions musculaires.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseilléeou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines(voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de lavigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été observés et rapportés aucours de la prise du traitement selon les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur labase des données disponibles).

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle dupatient.

L’utilisation (événements survenant même à doses thérapeutiques) peutfavoriser la survenue d’une dépendance physique avec syndrome de sevrage oude rebond à l’arrêt du traitement. Une dépendance psychique peutsurvenir.

Des cas d’abus avec les benzodiazépines ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas depolyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (ycompris l'alcool).

Il est important de garder à l’esprit qu’une polymédication peut êtreresponsable d’un surdosage.

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestentprin­cipalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolencejusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par une somnolence, des signes de confusionmentale, une léthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, unehypotension, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarementun décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissementsera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration decharbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieuspécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou letraitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peutfavoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chezle patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anxiolytiques ; code ATC : N05BA12

(N: système nerveux central)

L'alprazolam appartient à la classe des 1‑4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA», également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption de l'alprazolam est rapide: le Tmax est compris entre 0,5 et2 heures.

La biodisponibilité est de l'ordre de 90 %.

Le volume de distribution varie de 0,5 à 1 l/kg.

La liaison aux protéines est proche de 70 %.

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'alprazolam est comprise entre10 et 20 heures.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 3 joursenviron.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe deproduits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développementd'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi quedans le placenta et le lait maternel.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desbenzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable d'alprazolamin­changé retrouvé au niveau urinaire. Le métabolite principal de l'alprazolamest l'hydroxy-alprazolam, à demi-vie équivalente mais avec une activité deuxfois moindre que la molécule-mère. L'inactivation se fait parglucurocon­jugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dansles urines.

Sujet âgé :

Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avecaugmentation des concentrations à l'équilibre et des demi-vies. Il importe dediminuer les doses.

Insuffisant rénal :

On note une augmentation de la fraction libre (et donc du volume dedistribution).

Insuffisant hépatique :

La clairance totale diminue, avec augmentation de la demi-vie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéaratede magnésium, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, oxyde defer jaune.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur, à une température ne dépassantpas 25°C, à l'abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 953 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 561 212 7 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

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