AMBRISENTAN EG 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMBRISENTAN EG 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ambrisentan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Chaque comprimé contient environ 95 mg de lactose (sous formemonohydratée), 0,21 mg de lécithine (de soja), 0,405 mg de rouge Allura AC(E129) et 0,67 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe, de forme oblongue, rose, comportant lamention « 10 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse, dont lalongueur nominale est d’environ 11,1 mm et dont la largeur nominale estd’environ 5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMBRISENTAN EG est indiqué, seul ou en association, dans le traitement del'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classefonctionnelle II et III (classification OMS) (voir rubrique 5.1). L'efficacitéa été démontrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à unecollagénose systémique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans letraitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

L’ambrisentan en monothérapie

AMBRISENTAN EG doit être débuté par voie orale à la dose de 5 mg unefois par jour et peut être augmenté à 10 mg par jour en fonction de laréponse clinique et de la tolérance.

L’ambrisentan en association avec le tadalafil

Utilisé en association avec le tadalafil, la dose préconiséed’AM­BRISENTAN EG est de 10 mg une fois par jour.

Dans l’étude AMBITION, les patients recevaient 5 mg par jourd’ambrisentan durant les 8 premières semaines et la dose quotidienne étaitensuite augmentée à 10 mg en fonction de la tolérance (voir rubrique 5.1).Associé au tadalafil à la dose de 20 mg, le traitement par ambrisentan étaitdébuté à la dose de 5 mg. En fonction de la tolérance, la dose de tadalafilétait ensuite augmentée à 40 mg après 4 semaines et celle de l'ambrisentanétait augmentée à 10 mg après 8 semaines. Plus de 90 % des patients ontsuivi ce schéma posologique. Les doses pouvaient aussi être baissées enfonction de la tolérance.

Des données limitées suggèrent que l'interruption brutale del’ambrisentan n'est pas associée à un effet rebond avec aggravation del’hypertension artérielle pulmonaire.

En cas de co-administration avec la ciclosporine A, la dose d'ambrisentandoit être limitée à 5 mg une fois par jour et le patient devra faire l'objetd'une étroite surveillance (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de65 ans (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubrique 5.2). Les données d'utilisation del’ambrisentan étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitementdoit être instauré avec précaution dans cette population et une attentionparti­culière doit être portée en cas d’augmentation de la dose à 10 mgd’ambrisentan.

Patients insuffisants hépatiques

L’ambrisentan n'a pas été étudié chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique (avec ou sans cirrhose). Comme les principales voiesmétaboliques de l'ambrisentan sont la glucurono-conjugaison et l'oxydation avecélimination par voie biliaire, l'insuffisance hépatique pourrait augmenterl'ex­position systémique (Cmax et ASC) à l’ambrisentan. Par conséquent, untraitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation desaminotransfé­rases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois lalimite supérieure de la normale [> 3 x LSN] ; voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l’ambrisentan chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible.

Il est recommandé d’avaler le comprimé entier, au cours ou en dehors desrepas. Il est recommandé de ne pas couper, écraser ou mâcher lecomprimé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’arachide ou au soja, ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6).

Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraceptionfiable (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voirrubrique 4.2).

Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransféra­se[ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT] > 3 × LSN (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaireassociée (voir rubrique 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport bénéfice/risque de l’ambrisentan n'a pas été établi chezles patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classefonctionnelle I (classificati­on OMS).

L'efficacité de l’ambrisentan en monothérapie n'a pas été établie chezles patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire en classefonctionnelle IV (classification OMS). En cas de détérioration de l'étatclinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (parex., époprosténol) doit être envisagé.

Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP. Descas compatibles avec une hépatite auto-immune, incluant une possibleexacer­bation d’hépatite auto-immune sous-jacente, des cas d’atteintehépatique et d’élévations des enzymes hépatiques potentiellement liés autraitement ont été observés avec l’ambrisentan (voir rubriques 4.8 et5.1). Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent parconséquent être dosées avant l’instauration du traitement par ambrisentanet le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les tauxsériques d'ASAT et/ou ALAT sont supérieurs à 3 fois la limite supérieure dela normale (3 × LSN) (voir rubrique 4.3).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler toutsigne d’atteinte hépatique et un suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT estrecommandé. Si un patient présente une augmentation cliniquementsig­nificative, prolongée et inexpliquée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT, ou sicette augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique(par ex., ictère), la prise d’ambrisentan doit être interrompue.

Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteintehépatique ou d'ictère, la réintroduction de l’ambrisentan aprèsnormalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être envisagée.L'avis d'un médecin spécialiste hépatologue est recommandé.

Des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont étéassociées aux antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y comprisà l’ambrisentan. Dans la majorité des cas, la diminution a été observéeau cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobines'est ensuite généralement stabilisé. Au cours de l'étude d'extension enouvert des études cliniques pivots de phase III, les diminutions moyennes destaux d'hémoglobine observées sur le long terme par rapport aux taux àl'inclusion (de 0,9 jusqu'à 1,2 g/dL) ont persisté jusqu'à 4 ans detraitement par ambrisentan. Depuis la mise sur le marché, des cas d'anémienécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

L'instauration du traitement par ambrisentan n'est pas recommandée chez despatients présentant une anémie cliniquement significative. Un contrôle destaux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite est recommandé pendant la prised’ambrisentan, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitementet ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminutioncli­niquement significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée,alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou uneinterruption du traitement devra être envisagée. L’incidence des anémiesétait plus élevée lorsque l’ambrisentan était associé au tadalafil (15 %de la fréquence des évènements indésirables), comparativement au traitementen monothérapie par ambrisentan ou tadalafil (7 % et 11 %respective­ment).

Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes desrécepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l’ambrisentan. La plupartdes cas d'œdèmes périphériques rapportés au cours des études cliniquesavec l’ambrisentan ont été d’intensité légère à modérée ; cependant,ils peuvent être plus fréquents et d’intensité plus importante chez lespatients d’âge ≥ 65 ans. Les œdèmes périphériques ont été plusfréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d’ambrisentan dans les étudescliniques à court terme (voir rubrique 4.8).

Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant la mise enroute d'un traitement par l’ambrisentan ont été rapportés depuis sacommerciali­sation. Certains cas ont nécessité un traitement diurétique ou unehospitalisation pour traitement de la surcharge hydrique ou d'unedécompensation cardiaque. En cas de rétention hydrique préexistante, letraitement par ambrisentan ne sera instauré qu'après traitement approprié dela surcharge hydrique.

Si une rétention hydrique, avec ou sans prise de poids associée, apparaitau cours du traitement par ambrisentan, les investigations appropriées devrontêtre menées afin de distinguer si elle est liée à la prise d’ambrisentanou à une décompensation cardiaque sous-jacente, et décider en conséquence dela nécessité d'un traitement spécifique ou de l'arrêt du traitement parambrisentan. L’incidence des œdèmes périphériques était plus élevéelorsque l’ambrisentan était associé au tadalafil (45 % de la fréquence desévènements indésirables), comparativement aux traitements en monothérapiepar ambrisentan ou tadalafil (38 % et 28 % respectivement). Les œdèmespériphériques sont survenus en majorité au cours du premier mois detraitement.

Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant lamise en route du traitement par AMBRISENTAN EG et doit ensuite être évitéepar une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du modede contraception adapté à la patiente, la consultation d'un médecinspécialiste gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuelssont recommandés pendant le traitement par ambrisentan (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés avec des médicamentsva­sodilatateurs, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline(ARE), lorsqu'ils sont utilisés chez des patients ayant une maladieveino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteintsd'hyper­tension artérielle pulmonaire développent un œdème pulmonaire aigusous traitement par ambrisentan, la possibilité d'une maladie pulmonaireveino-occlusive devra être évoquée.

Les patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroitesurveillance lorsqu'ils débutent un traitement par rifampicine (voir rubriques4.5 et 5­.2).

AMBRISENTAN EG, comprimé pelliculé contient du lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

AMBRISENTAN EG, comprimé pelliculé contient l’agent colorant azoïquerouge Allura AC (E129), qui peut provoquer des réactions allergiques.

AMBRISENTAN EG, comprimé pelliculé contient de la lécithine de soja. Si unpatient est hypersensible à l’arachide ou au soja, AMBRISENTAN EG ne doit pasêtre utilisé (voir rubrique 4.3).

AMBRISENTAN EG, comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) desodium par comprimé c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans des études réalisées in vitro et in vivo chez l'animal, l'ambrisentann'a provoqué ni inhibition ni induction des enzymes impliquées dans les phasesI ou II du métabolisme des médicaments aux concentrations utilisées enthérapeutique, ce qui suggère un faible potentiel d'interactions sur le profilpharmaco­cinétique des médicaments métabolisés par ces voies.

L'induction potentielle de l'activité du CYP3A4 par l'ambrisentan a étéétudiée chez des volontaires sains ; les résultats suggèrent une absenced'effet inducteur de l'ambrisentan sur l'isoenzyme CYP3A4.

A l'état d'équilibre, la co-administration d'ambrisentan et deciclosporine A a doublé l'exposition à l'ambrisentan chez des volontairessains. Ce phénomène peut être dû à l'inhibition par la ciclosporine A destransporteurs et des enzymes métaboliques impliqués dans la pharmacocinétiquede l'ambrisentan. Par conséquent, en cas de co-administration avec laciclosporine A, la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois parjour (voir rubrique 4.2). L'administration de doses multiples d'ambrisentan n'apas eu d'effet sur l'exposition à la ciclosporine A et aucun ajustementposo­logique de la ciclosporine A n'est justifié.

L’administration concomitante de rifampicine (qui est un inhibiteur dutransporteur polypeptide des anions organiques [OATP], un puissant inducteur descytochromes CYP3A et 2C19, et un inducteur de la glycoprotéine P (P-gp) et desuridine-diphospho-glucuronosyltran­sférases [UGT]), a été associée à uneaugmentation transitoire (environ 2 fois) de l'exposition à l'ambrisentansuite à l’instauration du traitement chez des volontaires sains. Toutefois,à J8, l’administration à l’état d’équilibre de la rifampicine n'a pasentraîné d’effet cliniquement significatif sur l'exposition àl'ambrisentan. Les patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'uneétroite surveillance lorsqu'ils débutent un traitement par rifampicine (voirrubriques 4.4 et 5.2).

L'administration concomitante d'ambrisentan et d'un inhibiteur de laphosphodies­térase, que ce soit le sildénafil ou le tadalafil (tous deuxsubstrats du CYP3A4) chez des volontaires sains, n'a pas entraîné demodifications significatives de la pharmacocinétique de l'inhibiteur de laphosphodiestérase ni de celle de l'ambrisentan (voir rubrique 5.2).

L'efficacité et la sécurité de l’ambrisentan lors de l’administrati­onconcomitante avec d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire(par ex., prostanoïdes et stimulateurs de la guanylate cyclase soluble) n'ontpas été spécifiquement étudiées dans des essais cliniques contrôlésmenés chez des patients atteints d'HTAP (voir rubrique 5.1). Au vu des donnéesdisponibles concernant la métabolisation, aucune interaction médicamenteusen’est attendue avec les stimulateurs de la guanylate cyclase soluble ou lesprostanoïdes (voir rubrique 5.2). Cependant, aucune étude spécifiqued’in­teractions médicamenteuses n’a été réalisée avec ces médicaments.Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administrati­onconcomitante.

Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains,l’adminis­tration à l’état d’équilibre pharmacocinétique de 10 mgd'ambrisentan une fois par jour n'a pas entraîné de modificationssig­nificatives de la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oralassociant l'éthinylestradiol et la noréthindrone (voir rubrique 5.2). Seloncette étude pharmacocinétique, l'ambrisentan ne devrait pas avoir d'effetsignificatif sur l'exposition aux œstrogènes ou à la progestérone descontraceptif­s oraux.

L'ambrisentan n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'étatd'équilibre et sur l'activité anticoagulante de la warfarine chez levolontaire sain (voir rubrique 5.2). Par ailleurs, la warfarine n'a eu aucuneffet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. Deplus, chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, il n'apas été observé de retentissement sur la dose hebdomadaire utilisée desanticoagulants de type warfarine nécessaire, sur le temps de prothrombine (TP)et sur le rapport normalisé international (IN­R).

L'administration de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) à l'étatd'équilibre pharmacocinétique n'a pas entraîné d'augmentation cliniquementsig­nificative de l'exposition à l'ambrisentan (voir rubrique 5.2).

In vitro, l'ambrisentan n'a eu aucun effet inhibiteur sur les transporteurshu­mains à des concentrations cliniquement significatives, incluant laglycoprotéine P (P-gp), la BCRP (breast cancer resistance protein), la MRP2(multi-drug resistance protein isoform-2), la BSEP (bile salt export pump), lesOATP1B1 et OATP1B3 (organic anion transporting polypeptides) et le NTCP(sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).

L’ambrisentan est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Des études in vitro effectuées sur des hépatocytes de rat ont égalementmontré que l'ambrisentan n’était pas un inducteur des protéines P-gp, BSEPou MRP2.

L’administration à l’état d’équilibre de l'ambrisentan chez desvolontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur lapharmacocinétique de la digoxine administrée en dose unique, substrat de laP-gp (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par ambrisentan ne doitêtre instauré qu’après obtention d'un test de grossesse négatif et àcondition qu’une méthode de contraception fiable soit utilisée. Des testsmensuels de grossesse sont recommandés au cours du traitement parambrisentan.

L’ambrisentan est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique 4.3).Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'ambrisentan étaittératogène. Il n'y a pas de données chez l'Homme.

Les femmes traitées par ambrisentan doivent être informées du risque pourle fœtus et un traitement alternatif devra être instauré en cas de grossesse(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3).

Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le laitmaternel humain. L'excrétion de l'ambrisentan dans le lait n'a pas étéétudiée chez l'animal. L’allaitement est par conséquent contre-indiquépendant le traitement par ambrisentan (voir rubrique 4.3).

Le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire lié àl'administration chronique des antagonistes des récepteurs de l'endothéline(ARE) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec l’ambrisentan(voir rubrique 5.3). Bien qu'il n’ait pas été clairement mis en évidenced'effet délétère sur le nombre de spermatozoïdes lors d'une administrationau long cours de l’ambrisentan dans l'étude ARIES-E, l'administrati­onchronique d'ambrisentan a été associée à des modifications des marqueurs dela spermatogénèse. Une diminution de la concentration plasmatique del'inhibine B et une augmentation de la concentration plasmatique de la FSH ontété observées. L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité chez l'Homme n'estpas connu mais l'éventualité d'une altération de la spermatogenèse ne peutêtre exclue. L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associéeà une modification de la testostérone plasmatique dans les étudescliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ambrisentan a un effet mineur ou modéré sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profildes effets indésirables de l’ambrisentan (tels que hypotension, sensationsver­tigineuses, asthénie, fatigue) doivent être pris en considération­lorsqu’il s’agit d’évaluer l’aptitude du patient à effectuer destâches nécessitant son discernement, ainsi que ses facultés motrices oucognitives (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être conscients del’effet que l’ambrisentan peut avoir sur leurs facultés avant de conduiredes véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance de l’ambrisentan a été étudiée chez plus de1 200 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire en monothérapieet/ou en association lors d’essais cliniques (voir rubrique 5.1). Les effetsindésirables observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo de12 semaines sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d’organeset par fréquence de survenue.

Les informations provenant des études à long terme non contrôlées contreplacebo (ARIES-E et AMBITION [en association avec le tadalafil]) figurentégalement ci-dessous. Il n'a pas été identifié de nouvel effet indésirableavec le traitement à long terme ou avec l’ambrisentan en association avec letadalafil. Le profil de tolérance observé dans les études non contrôléessur une durée plus longue (en moyenne 79 semaines) est similaire à celuiobservé dans les études court terme. Les effets indésirables recueillisdepuis la mise sur le marché sont également présentés.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l'ambrisentanont été : œdème périphérique, rétention hydrique et céphalées (incluantcéphalées sinusales et migraine). L’utilisation de la dose la plus forte(10 mg) a été associée à une incidence plus élevée de ces effetsindésirables, et une tendance à une majoration de la sévérité des œdèmespériphériques a été observée chez les sujets ≥ 65 ans dans les étudescliniques à court-terme (voir rubrique 4.4).

La convention suivante a été utilisée pour la classification desfréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles). Pour les effets indésirablesdose-dépendants, les fréquences de survenue correspondent à la dose la plusélevée d’ambrisentan. Les fréquences ne tiennent pas compte d'autresfacteurs incluant des variations de durée d'étude, les pathologies associéeset les caractéristiques des patients à l'inclusion. Les fréquences desurvenue des effets indésirables reposent sur l'expérience des essaiscliniques et peuvent ne pas refléter les fréquences des événementsindé­sirables survenant dans la pratique clinique. Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

NR – non rapporté

1 Voir paragraphe « Description de certains effets indésirables ».

2 La fréquence des céphalées apparait plus élevée avec 10 mgd’ambrisentan.

3 Données issues de la pharmacovigilance depuis la mise sur le marché etfréquences de survenue estimées à partir des fréquences observées dans lesessais cliniques contrôlés contre placebo.

4 Données issues de la pharmacovigilance depuis la mise sur le marché.

5 La plupart des cas d'insuffisance cardiaque rapportés étaient associésà une rétention hydrique. Données issues de la pharmacovigilance depuis lamise sur le marché et fréquences de survenue estimées par une modélisationsta­tistique à partir des données issues des essais cliniques contrôléscontre placebo.

6 Des cas d'aggravation de dyspnée d'étiologie indéterminée ont étérapportés peu de temps après le début du traitement par ambrisentan.

7 L'incidence des congestions nasales s’est révélée dose-dépendantependant le traitement par ambrisentan.

8 Des cas d'hépatite auto-immune, incluant des cas d'exacerbation­d'hépatite auto-immune, et d'atteinte hépatique ont été rapportés au coursdu traitement par ambrisentan.

9 Eruption cutanée incluant des éruptions érythémateuses, des éruptionsgéné­ralisées, des éruptions papuleuses et des éruptions prurigineuses.

Diminution de l'hémoglobine

Depuis la mise sur le marché, des cas d’anémie nécessitant unetransfusion sanguine ont été rapportés (voir rubrique 4.4). La fréquence dediminution de l'hémoglobine (anémie) apparaît plus élevée avec 10 mgd’ambrisentan. Durant les 12 semaines d’études cliniques de phase IIIcontrôlées versus placebo, les taux moyens d'hémoglobine ont diminué chezles patients des groupes ambrisentan et ces diminutions ont été détectéesdès la quatrième semaine (diminution de 0,83 g/dL). Les variations parrapport à la valeur à l’inclusion ont semblé se stabiliser au cours deshuit semaines suivantes. Au total, 17 patients (6,5 %) des groupes traitéspar ambrisentan ont présenté une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins15 % par rapport à l’inclusion et le taux était inférieur à la limiteinférieure de la normale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données rapportées chez des patients atteintsd'hyper­tension artérielle pulmonaire traités avec plus de 10 mg par jourd’ambrisentan. Chez des volontaires sains, l’administration d'une doseunique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a étéassociée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensationsver­tigineuses, des nausées et des congestions nasales.

Du fait de son mécanisme d'action, un surdosage par ambrisentan peutpotentiellement entraîner une hypotension (voir rubrique 5.3). L'hypotensionin­duite peut être sévère et nécessiter un traitement de réanimation. Aucunantidote n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-hypertenseurs, autresanti-hypertenseurs, code ATC : C02KX02.

L’ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A del'endothéline (ETA), actif par voie orale appartenant à la catégorie desacides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans laphysiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire.

· L’ambrisentan est un antagoniste ETA puissant (Ki 0,016 nM) ethautement sélectif (environ 4 000 fois plus sélectif pour ETA par rapportà ETB).

· L’ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ETA, principalemen­tlocalisés sur les cellules des muscles lisses vasculaires et sur lescardiomyocytes, ce qui empêche l'activation des médiateurs de l'endothéline,mes­sagers secondaires dans le processus de vasoconstriction et de proliférationdes cellules musculaires lisses.

· La sélectivité d'ambrisentan pour le récepteur ETA plus que pour lerécepteur ETB permet de respecter la production médiée par le récepteur ETBde vasodilatateurs comme le monoxyde d'azote et la prostacycline.

Deux essais pivots de phase III, multicentriques, randomisés, en doubleaveugle, contrôlés contre placebo ont été réalisés (ARIES-1 et 2).L'essai ARIES-1, incluant 201 patients, a comparé l’ambrisentan 5 mg etl’ambrisentan 10 mg au placebo. L'essai ARIES-2, incluant 192 patients, acomparé l’ambrisentan 2,5 mg et l’ambrisentan 5 mg au placebo. Dans cesdeux études, l’ambrisentan a été ajouté au traitement pré-existant, quipouvait inclure une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques,d'o­xygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques etinhibiteurs ACE). Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou uneHTAP associée à une collagénose systémique. La majorité des patients étaiten classe fonctionnelle II (38,4 %) ou III (55,0 %) selon la classificationOMS. Les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante (cirrhose outaux d’aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisantd'autres thérapies de l'hypertension artérielle pulmonaire (par exemple,prosta­noïdes) ont été exclus. Les paramètres hémodynamiques n'ont pas étéévalués durant ces études.

Le critère principal défini pour ces études de phase III étaitl'amélioration de la capacité à l'exercice mesurée par le changement parrapport à la valeur à l’inclusion des résultats au test de marche de6 minutes à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par ambrisentana entraîné une amélioration significative du test de marche à 6 minutespour chacune des doses d’ambrisentan étudiées.

Dans les études ARIES-1 et ARIES- 2, l'amélioration de la distance moyenneparcourue durant le test de marche pendant 6 minutes à la semaine 12 était,après ajustement de l'effet placebo, respectivement de 30,6 m (IC à 95 % :2,9 à 58,3 ; p = 0,008) et de 59,4 m (IC à 95 % : 29,6 à 89,3 ; p <0,001) dans le groupe ambrisentan 5 mg. Pour l’étude ARIES-1,l'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marchependant 6 minutes à la semaine 12 était de 51,4 m (IC à 95 % : 26,6 à76,2 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 10 mg.

Une analyse combinée des études de phase III (ARIES-C) conduite selon desmodalités pré-spécifiées dans le protocole a retrouvé une amélioration surla moyenne des différences observées par rapport au placebo des tests demarche pendant 6 minutes : 44,6 m (IC à 95 % : 24,3 à 64,9 ; p < 0,001)dans le groupe ambrisentan 5 mg et 52,5 m (IC à 95 % : 28,8 à 76,2 ; p< 0,001) dans le groupe ambrisentan 10 mg.

Dans l’étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées),l’am­brisentan a significativement retardé l'aggravation clinique de l’HTAPpar rapport au placebo (p < 0,001), le rapport de risque a démontré uneréduction de 80 % (IC à 95 % : 47 % à 92 %). Cette évaluation englobait: le décès, la transplantation, l'hospitalisation pour HTAP, la septostomieau­riculaire, l’ajout d'autres agents thérapeutiques pour le traitement del’HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le domaineconcernant les fonctions physiques évalué par le questionnaire d'échelle dequalité de vie SF-36 Health Survey, a été observée pour le groupe recevantles doses combinées d’ambrisentan (3,41 ± 6,96) par rapport au placebo(-0,20 ± 8,14, p = 0,005). Le traitement par ambrisentan a amélioré defaçon statistiquement significative la dyspnée évaluée par l'Index deDyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement de l’effet placebode –1,1 (IC à 95 % : –1,8 à –0,4 ; p = 0,019 ; groupe recevant ladose combinée).

Les patients inclus dans les études ARIES-1 et 2 étaient éligibles pourentrer dans l’étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E (n = 383).L'exposition moyenne calculée sur l'ensemble des données des 2 études étaitd'environ 145 ± 80 semaines, et l'exposition maximale d'environ295 semaines. Les critères d'évaluation principaux de cette étude étaientl'incidence et la sévérité des événements indésirables associés à uneadministration au long cours de l'ambrisentan, incluant les anomalies des testssanguins de la fonction hépatique. La tolérance observée à long terme danscette étude était globalement superposable à celle observée dans les étudescontrôlées comparativement au placebo de 12 semaines.

Le taux de survie des patients sous ambrisentan (tous groupes de dosesd’ambrisentan combinés) à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 93 %,85 % et 79 %.

Dans une étude conduite en ouvert (AMB222), l’ambrisentan a étéadministré chez 36 patients afin d'évaluer l'incidence de l'augmentation destaux sériques d'aminotransférases chez les patients qui avaient précédemmentarrêté d’autres traitements avec un antagoniste des récepteurs del'endothéline en raison d'anomalies des taux d'aminotransfé­rases. Pendantune durée moyenne de 53 semaines de traitement par ambrisentan, aucun despatients inclus n'a présenté un taux d'ALAT sérique confirmé > 3 × LSNnécessitant un arrêt définitif du traitement. Cinquante pour cent despatients étaient passés de 5 mg à 10 mg d’ambrisentan pendant cettepériode.

L'incidence cumulée des anomalies des taux d'aminotransférases sériques> 3 × LSN dans l'ensemble des études cliniques de phase II et III (ycompris les extensions en ouvert) a été de 17 sur 483 patients sur unedurée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Soit un taux d'évènements de2,3 pour 100 patients-années exposés à l’ambrisentan. Au cours del'étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E, le risque à 2 ans dedévelopper des élévations des aminotransférases sériques > 3 × LSNchez les patients traités par ambrisentan était de 3,9 %.

Dans l'étude de phase II (AMB220), une amélioration des paramètreshémo­dynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez lespatients (n = 29) présentant une HTAP. Le traitement par ambrisentan aentraîné une augmentation de l'index cardiaque moyen, une diminution de lapression artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistancevas­culaire pulmonaire moyenne.

Une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique a étérapportée sous traitement par ambrisentan. Dans des études cliniquescontrôlées contre placebo d'une durée de 12 semaines, la réduction moyennedes pressions artérielles systolique et diastolique entre les valeurs àl'inclusion et celles observées à la fin du traitement ont été,respectivement, de 3 mm Hg et 4,2 mm Hg. Au cours de l'étude d'extension enouvert ARIES E, les diminutions moyennes des pressions artérielles systoliqueet diastolique ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan.

Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique del’ambrisentan ou du sildénafil n’a été observé pendant une étuded’interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, etl’association a été bien tolérée. Dans les études ARIES-E et AMB222,22 patients (5,7 %) et 17 patients (47 %), respectivement, ont reçu untraitement concomitant d’ambrisentan et de sildénafil. Aucun problèmed'into­lérance supplémentaire n'a été détecté chez ces patients.

Une étude clinique de phase III conduite en fonction de la survenued’évé­nements, multicentrique en double aveugle utilisant un comparateuractif a été menée afin d'évaluer l’efficacité de l’association­thérapeutique en première intention d’ambrisentan et de tadalafil(bit­hérapie) comparativement à un traitement en monothérapie parl’ambrisentan ou le tadalafil chez 500 patients naïfs de traitement pourl’HTAP, randomisés selon le ratio 2/1/1 (AMB112565/AM­BITION). Aucun despatients n’avait reçu de placebo seul. L'analyse principale reposait sur lacomparaison des données en bithérapie avec celles regroupées des deux enmonothérapie. Des comparaisons entre le groupe en bithérapie et chacun desdeux groupes en monothérapie ont également été effectuées. Les patientsayant une anémie, une rétention hydrique ou des maladies rares de la rétinecliniquement significatives selon le jugement de l’investigateur, étaientexclus de l’étude. Les patients ayant des valeurs d’ALAT et d’ASAT >2× LSN à l’inclusion ont également été exclus.

A l’inclusion, 96 % des patients étaient naïfs de tout traitementspé­cifique de l’HTAP et le délai médian entre le diagnostic etl’inclusion dans l’étude était de 22 jours. Les patients débutaient leurtraitement avec 5 mg d’ambrisentan et 20 mg de tadalafil puis les dosesétaient augmentées à 40 mg de tadalafil à la 4ème semaine et à 10 mgd’ambrisentan à la 8ème semaine sauf en cas d'intolérance. La duréemédiane de traitement en double aveugle pour la bithérapie était supérieureà 1,5 an.

Le critère principal était le délai de survenue du premier échec cliniquedéfini par :

· la survenue du décès, ou

· une hospitalisation pour aggravation de l’HTAP,

· une progression de la maladie,

· une réponse clinique à long terme jugée non satisfaisante.

La moyenne d’âge des patients était de 54 ans (ET 15 ; 18–75 ans).A l’inclusion, les patients étaient en classe fonctionnelle II (31 %) etIII (69 %) (classification de l’OMS). Par ordre de fréquence, l'étiologiede l'HTAP dans la population de l'étude était : HTAP idiopathique ou familiale(56 %), HTAP associée à une connectivite (37 %), HTAP associée à la prisede médicaments ou une exposition à des toxines (3 %), HTAP associée à unemalformation cardiaque congénitale opérée (2 %) et HTAP associée à uneinfection par le VIH (2 %). Les patients en classe fonctionnelle II et III(classification de l’OMS) avaient une distance moyenne de marche de 6 minutesde 353 mètres à l’inclusion.

Résultats sur le critère principal combiné

Le traitement par bithérapie a réduit le risque de 50 % (rapport de risque[HR] : 0,502 [IC à 95 % : 0,348 ; 0,724], p = 0,0002) du critère composite desurvenue du premier échec clinique jusqu'à la dernière visite d'évaluationpar rapport aux monothérapies groupées (figure 1 et tableau 1 ci-dessous).L'effet du traitement observé était principalement en relation avec uneréduction de 63 % des hospitalisations dans le groupe traité par labithérapie. Cet effet a été observé précocement et s’est maintenu dans letemps. L’efficacité de la bithérapie sur le critère principal a étéretrouvée lors de la comparaison avec chacune des monothérapies et dans lessous-groupes d'âge, d'origine ethnique, de région géographique, d'étiologie(HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à une connectivite). L'effetétait significatif pour les patients en classe fonctionnelle II et pour lespatients en classe fonctionnelle III.

Figure 1

Tableau 1

Critères secondaires

Les critères secondaires ont été examinés.

Tableau 2

Une étude a été conduite chez 492 patients (ambrisentan N = 329, placeboN = 163) atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, parmi lesquels 11 %présentaient une hypertension pulmonaire associée (groupe 3 de laclassification OMS) ; cette étude a été prématurément arrêtée lorsqu'il aété mis en évidence que l'objectif sur le critère de jugement principald'ef­ficacité ne pourrait pas être atteint (étude ARTEMIS-IPF).Quatre-vingt-dix patients traités par ambrisentan (27 %) ont présenté desévénements correspondant à une progression de la fibrose pulmonaireidi­opathique (incluant des hospitalisations pour aggravations respiratoires) ouun décès comparativement à 28 patients (17 %) dans le groupe placebo.L'ambri­sentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients ayant unefibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée(voir rubrique 4.3).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’ambrisentan est rapidement absorbé chez l’Homme. Après administratio­norale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’ambrisentan sontobtenues généralement en 1,5 heure environ après la prise, à jeun ou non.La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonctiondu temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose, dans l'intervallepo­sologique administré. L’état d'équilibre est généralement obtenu après4 jours de doses répétées.

Une étude de l'influence de l'alimentation portant sur l’administrati­ond’ambrisentan chez des volontaires sains à jeun et après un repas riche engraisses a indiqué que la Cmax était diminuée de 12 % tandis que l’ASCdemeurait identique. Cette diminution du pic de concentration n’est pascliniquement significative et, par conséquent, l’ambrisentan peut être prisavec ou sans aliments.

L’ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro,l’ambrisentan était lié, en moyenne, à 98,8 % aux protéines plasmatiquesin­dépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0,2 à20 microgrammes/mL.

L’ambrisentan est lié principalement à l’albumine (96,5 %) et, dansune moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha1.

L’ambrisentan est faiblement distribué dans les érythrocytes, avec unrapport moyen sang/plasma de 0,57 chez l’homme et de 0,61 chezla femme.

L’ambrisentan n’est pas un ARE du groupe des sulfonamides (groupe desacides propioniques).

L’ambrisentan est glucurono-conjugué par plusieurs isoenzymes UGT(UGT1A9S, UGT2B7S et UGT1A3S) sous forme de glucurono-conjugué d’ambrisentan(13 %). L’ambrisentan subit également un métabolisme oxydatif,prin­cipalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5 et leCYP2C19 pour former le 4-hydroxyméthyl ambrisentan (21 %), ensuiteglucurono-conjugué en glucurono-conjugué de 4-hydroxyméthyl ambrisentan(5 %). L’affinité de liaison du 4-hydroxyméthyl ambrisentan au récepteurde l'endothéline humaine est 65 fois moindre que celle de l’ambrisentan. Parconséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 4 % parrapport à l’ambrisentan parent), le 4-hydroxyméthyl ambrisentan ne devraitpas contribuer à l’activité pharmacologique de l’ambrisentan.

Des données in vitro indiquent que l’ambrisentan à une concentration de300 μM entraîne moins de 50 % d’inhibition des isoenzymes UGT1A1, UGT1A6,UGT1A9, UGT2B7 (jusqu’à 30 %) ou des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6,2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (jusqu’à 25 %). In vitro,l’ambrisentan n’a pas d’effet inhibiteur sur les transporteurs humains àdes concentrations cliniquement significatives, y compris P-gp, BCRP, MRP2,BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et NTCP. En outre, les modèles in vitro sur hépatocytesde rats n’ont pas mis en évidence d’effet inducteur d’ambrisentan surl’expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP. L’analyse globale desdonnées in vitro suggère qu’ambrisentan, à des concentrations cliniquementsig­nificatives, (Cmax plasmatique jusqu'à 3,2 μM) ne devrait pas avoird’effet sur UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou les isoenzymes du cytochromeP450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 ou les protéines de transportBSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.

Les effets de l’ambrisentan administré à l'état d’équilibre (10 mg,une fois par jour) sur les propriétés pharmacocinétiques etpharmacodyna­miques d’une seule dose de warfarine (25 mg), mesurés par letaux de prothrombine (TP) et le rapport normalisé international (INR), ontété étudiés chez 20 volontaires sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effetcliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique dela warfarine. De même, la co-administration avec la warfarine n’a pasmodifié les propriétés pharmacocinétiques de l’ambrisentan (voirrubrique 4.5).

L’effet de l'administration de sildénafil pendant 7 jours (20 mg, troisfois par jour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose d’ambrisentan, etles effets de l’administration d’ambrisentan pendant 7 jours (10 mg, unefois par jour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de sildénafil ontété étudiés chez 19 volontaires sains. À l’exception d’uneaugmentation de 13 % de la Cmax de sildénafil après co-administration avecl’ambrisentan, il n'y a eu aucun changement dans les paramètresphar­macocinétiques du sildénafil, du N-desméthyl-sildénafil et del’ambrisentan. Cette faible augmentation de la Cmax du sildénafil n’est pasconsidérée comme cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Les effets de l'ambrisentan, administré aux doses permettant d'atteindrel'état d'équilibre pharmacocinétique (10 mg, une fois par jour), sur lespropriétés pharmacocinétiques d’une seule dose de tadalafil et les effetsde l’administration aux doses permettant d'obtenir l'état d'équilibrephar­macocinétique de tadalafil (40 mg, une fois par jour), sur lespropriétés pharmacocinétiques d’une seule dose d'ambrisentan, ont étéétudiés chez 23 volontaires sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effetcliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil. De même,l'adminis­tration concomitante de tadalafil n’a pas eu d'effets sur lesparamètres pharmacocinétiques de l’ambrisentan (voir rubrique 4.5).

Les effets des doses répétées de kétoconazole (400 mg, une fois parjour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de 10 mg d’ambrisentan ontété étudiés chez 16 volontaires sains. Les expositions systémiques del'ambrisentan mesurées par l’aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC(0-inf)) et la Cmax ont été augmentées respectivement de35 % et de 20 %. Cette modification de l'exposition systémique ne devrait pasavoir de retentissement cliniquement significatif et, par conséquent,l’am­brisentan peut être administré de façon concomitante avec lekétoconazole.

Les effets de doses répétées de ciclosporine A (100–150 mg deux fois parjour) sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'ambrisentan (5 mgune fois par jour), et les effets de doses répétées d'ambrisentan (5 mg unefois par jour) sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de laciclosporine A (100–150 mg deux fois par jour) ont été étudiés chez desvolontaires sains. La Cmax et l'ASC(0-τ) de l'ambrisentan ont augmenté(respec­tivement 48 % et 121 %) en présence de doses multiples de ciclosporineA. Sur la base de ces modifications, la dose d'ambrisentan doit être limitéeà 5 mg une fois par jour en cas de co-administration avec la ciclosporine A(voir rubrique 4.2). Toutefois, l'administration de doses multiplesd'am­brisentan n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition àla ciclosporine A et aucun ajustement posologique de la ciclosporine A n'estjustifié.

Les effets de l'administration en dose unique ou en doses répétées derifampicine (600 mg une fois par jour) sur les paramètres pharmacocinéti­quesde l'ambrisentan (10 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre ont étéétudiés chez des volontaires sains. Après l'initiation du traitement parrifampicine, une augmentation transitoire de l'ASC(0–τ) (121 % et 116 %après l'administration de la première et de la seconde dose de rifampicine) aété observée, probablement due à une inhibition de l'OATP par larifampicine. Toutefois, il n'a pas été observé de modification cliniquementsig­nificative de l'exposition systémique de l'ambrisentan au 8ème jour suivantl'admi­nistration de rifampicine en doses répétées. Les patients traités parambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ilsdébutent un traitement par rifampicine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Les effets de doses répétées d’ambrisentan (10 mg) sur lapharmacocinétique d’une seule dose de digoxine ont été étudiés chez15 volontaires sains. L'administration de doses répétées d'ambrisentanau­gmente légèrement l'ASC0-last et les concentrations résiduelles de ladigoxine, la Cmax de la digoxine est augmentée de 29 %. L'augmentation del’exposition à la digoxine en présence de doses multiples d'ambrisentan n'apas été considérée cliniquement significative, et aucun ajustement de dosede la digoxine n’est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Les effets de l'administration de l’ambrisentan pendant 12 jours (10 mg,une fois par jour) sur les paramètres pharmacocinétiques d’une dose uniqued'un contraceptif oral associant de l'éthinylestradiol (35 μg) et de lanoréthindrone (1 mg) ont été étudiés chez des femmes volontaires saines.La Cmax et l'ASC(0-∞) ont été légèrement diminuées pourl'éthinyles­tradiol (respectivement 8 % et 4 %) et légèrement augmentéespour la noréthindrone (respectivement 13 % et 14 %). Ces modificationsd'ex­positions systémiques de l'éthinylestradiol ou de la noréthindrone sontconsidérées comme faibles et ne devraient pas avoir de retentissemen­tcliniquement significatif (voir rubrique 4.5).

L’ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans labile après le métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Environ 22 % dela dose administrée sont retrouvés dans l’urine après administration orale,dont 3,3 % d’ambrisentan inchangé. La demi-vie d’élimination plasmatiquechez l’Homme est comprise entre 13,6 et 16,5 heures.

D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de populationréalisée sur des volontaires sains et des patients atteints d’hypertensio­nartérielle pulmonaire, les propriétés pharmacocinétiques de l’ambrisentann’ont pas été significativement influencées par le sexe ou l’âge (voirrubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L'élimination rénale ou la clairance rénale (excrétion) del’ambrisentan ne sont pas significatifs. Dans une analyse pharmacocinétiquede population, la clairance de la créatinine était une covariable affectant lapharmacocinétique de l’ambrisentan de façon statistiquement significative­.L’intensité de la diminution de la clairance est modeste (20 à 40 %) chezles patients souffrant d’insuffisance rénale modérée et cette diminutionest, par conséquent, peu susceptible d’avoir une pertinence cliniquequelconque. Toutefois, la prudence s’impose chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Les principales voies métaboliques de l’ambrisentan sont laglucurono-conjugaison et l’oxydation, avec élimination dans la bile ; parconséquent, l’insuffisance hépatique devrait augmenter l'expositionsys­témique (Cmax et ASC) de l’ambrisentan. Une analyse pharmacocinétique depopulation a montré que la clairance orale de l'ambrisentan diminuait enfonction de l'augmentation de la bilirubine. Toutefois, l’effet de labilirubine apparait mineur : pour une élévation du taux de bilirubine de4,5 mg/dL (par rapport à la valeur normale de 0,6 mg/dL), la clairance del’ambrisentan serait environ 30 % moindre. La pharmacocinétique del’ambrisentan n'a pas été étudiée chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique avec ou sans cirrhose. Par conséquent, un traitementpar ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation desaminotransfé­rases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois lalimite supérieure de la normale (> 3 x LSN) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison de l'effet pharmacologique de classe, une forte dose uniqued’ambrisentan (correspondant à un surdosage), pourrait réduire la pressionartérielle et provoquer une hypotension et des symptômes liés à lavasodilatation.

L’ambrisentan n'a pas montré un effet inhibiteur du transport des acidesbiliaires ou une hépatotoxicité.

Chez le rongeur, lors de l’administration chronique d’ambrisentan à desniveaux d’exposition inférieurs aux doses thérapeutiques utilisées chezl’Homme, une inflammation et des modifications de l’épithélium de lacavité nasale ont été observées. Et, dans une moindre mesure, chez le chien,des réponses inflammatoires légères ont été observées lors del’administration chronique d’ambrisentan à des doses élevées répétéescorres­pondant à une exposition 20 fois plus importante que celle observéechez les patients.

Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans lacavité nasale de rats traités par l'ambrisentan, à des niveaux d'exposition3 fois supérieurs à l'ASC en clinique humaine. L’hyperplasie de l’osnasal n'a pas été observée avec l’ambrisentan chez les souris ou leschiens. Chez le rat, une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux estreconnue comme une conséquence de l'inflammation nasale, compte tenu del'expérience acquise avec d'autres composés.

Utilisé en concentrations élevées sur des cellules de mammifères invitro, l’ambrisentan s'est révélé clastogène. Les tests sur bactériesn'ont pas retrouvé d'effet mutagène et il n'a pas été observé degénotoxicité chez les rongeurs dans deux études menées in vivo.

Aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence dans des études parvoie orale de 2 ans menées chez le rat et la souris. Une légère augmentationde l'incidence des fibroadénomes mammaires, tumeurs bénignes, a étéobservée chez le rat mâle, uniquement à la dose la plus élevée.L'exposition systémique avec l’ambrisentan chez le rat mâle à cette dose,mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre, était 6 foiscelle obtenue à la dose clinique de 10 mg/jour.

Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à uneaspermie, a été observée dans des études de toxicité et de fertilitéeffectuées avec des doses orales répétées proches des doses utilisées enthérapeutique (sans marge de sécurité) sur des souris et des rats mâles. Lesmodifications au niveau testiculaire n'ont pas entièrement régressé au coursdu suivi mené après arrêt du traitement. Cependant aucune modification n’aété observée au cours des études chez les chiens, jusqu'à la 39ème semaineà une exposition de 35 fois la dose utilisée chez l'Homme sur la base del’ASC. Chez les rats mâles, aucun effet de l’ambrisentan sur la mobilitédes spermatozoïdes n’a été mis en évidence, quelle que soit la dosetestée (jusqu’à 300 mg/kg/jour). Une légère réduction (< 10 %) dupourcentage de spermatozoïdes morphologiquement normaux a été observée à ladose de 300 mg/kg/jour, mais pas à celle de 100 mg/kg/jour (> 9 foisl'imprég­nation clinique obtenue à une dose de 10 mg/jour). L'effet del'ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n'est pas connu.

L’ambrisentan s'est révélé tératogène chez le rat et le lapin. Desanomalies de la mâchoire inférieure, de la langue et/ou du palais ont étéobservées à toutes les doses testées. De plus, l’étude chez le rat amontré une augmentation de l’incidence des défauts du septuminterven­triculaire et des troncs vasculaires, des anomalies de la thyroïde etdu thymus, une ossification du basi-sphénoïde et la survenue de cas deposition de l’artère ombilicale du côté gauche de la vessie au lieu ducôté droit. La tératogénicité est associée à la classe des antagonistesdes récepteurs aux endothélines.

L’administration d’ambrisentan à des rats femelles à partir de la finde la gestation et pendant la lactation a provoqué des anomalies ducomportement maternel, une réduction de la survie des portées et de lacapacité reproductive de la descendance (avec l'observation de petitstesticules à l'autopsie) lors d’une exposition de 3 fois l'ASC de la dosemaximale recommandée chez l'Homme.

Chez des rats juvéniles, auxquels l’ambrisentan a été administré parvoie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance,une diminution du poids du cerveau (-3 % à –8 %) sans modificationmor­phologique ni neuro-comportementale a été constatée après observation desons respiratoires, d’apnée et d’hypoxie. Ces effets sont apparus suite àdes expositions correspondant à environ 1,8 à 7 fois l’expositionpé­diatrique humaine de 10 mg (de 9 à 15 ans), sur la base de l’ASC. Lapertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n’estpas totalement élucidée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté, croscarmellose­sodique (E468), stéarate de magnésium (E572).

Poly (alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171),macrogol/po­lyéthylène glycol (E1521), talc (E553b), rouge Allura AC (E129),lécithine (de soja) (E322).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pour les plaquettes blanches en PVC/PVDC/Aluminium

30 mois

Pour les plaquettes transparentes en PVC/PE/PVDC/A­luminium

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température ; à conserver dans l’emballaged’o­rigine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes blanches en PVC/PVDC/Aluminium et plaquettes transparentes enPVC/PE/PVDC.

Boîtes de 10 ou 30 comprimés pelliculés sous plaquettes ou de 10 ×1 ou 30 × 1 comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupées pourdélivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 959 8 7 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 959 9 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 960 0 7 : 10X1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 301 960 1 4 : 30X1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 301 960 2 1 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 960 4 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 960 5 2 : 10X1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 301 960 6 9 : 30X1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialisteset/ou aux services spécialisés en pneumologie, en cardiologie ou en médecineinterne.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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