AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution pour perfusion contient 10 mg d'amikacine sous forme desulfate d'amikacine.

Un flacon de 100 ml contient 1000 mg d'amikacine (sous forme de sulfated’amikacine)

Excipient à effet notoire : 100 ml de solution contiennent 15 mmol(354 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution aqueuse limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des infections sévères dues à des bactéries sensibles àl'amikacine (voir rubrique 5.1), lorsque des antibiotiques moins toxiques nesont pas efficaces. Dans ces conditions, AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solutionpour perfusion pourra être utilisée en cas de :

· Infections des voies respiratoires basses nosocomiales, y compris lespneumonies sévères.

· Infections intra-abdominales, y compris les péritonites,

· Infections urinaires compliquées et récurrentes.

· Infections de la peau et des tissus mous, y compris les infections liéesaux brûlures.

· Endocardite bactérienne.

· Infections intra-abdominales postopératoires.

AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion peut également êtreutilisée dans le traitement des patients présentant une bactériémieas­sociée, ou soupçonnée d'être associée, à l'une des infectionspré­citées.

AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion est généralementu­tilisée en association avec d'autres antibiotiques appropriés afin de couvrirle spectre bactérien rencontré dans l'infection concernée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le poids corporel du patient avant traitement doit être mesuré pourcalculer le bon dosage.

L'usage d'une pompe à perfusion garantit un dosage précis d'AMIKACINE B.BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion.

Pour éviter un surdosage plus particulièrement chez l'enfant, le dosagedisponible le plus approprié devra être choisi.

L’état de la fonction rénale doit être estimé en mesurant laconcentration sérique de la créatinine ou par calcul de la clairance de lacréatinine endogène. L’utilisation de l’azote uréique sanguin estbeaucoup moins fiable. La fonction rénale doit être régulièrementcon­trôlée au cours du traitement.

Dès que cela est possible, les concentrations sériques d’amikacinedoivent être mesurées pour assurer des taux corrects mais non excessifs. Ilest préférable de mesurer, par intermittence au cours du traitement, à lafois les concentrations sériques maximales et les concentrations sériquesminimales.

Les concentrations maximales (30 à 90 minutes après injection)supé­rieures à 35 microgrammes/ml et les concentrations minimales (juste avantla prochaine dose) supérieures à 10 microgrammes/ml doivent êtreévitées.

La dose doit être ajustée conformément aux indications. Chez les patientsdont la fonction rénale est normale, une dose quotidienne peut êtreadministrée ; les concentrations maximales peuvent dans ces cas-là dépasserles 35 microgrammes/ml.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le suivi desconcentrations plasmatiques est fortement recommandé.

La durée totale du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours, selonla gravité de l'infection. En cas d'infection sévère et compliquée, lorsquele traitement par amikacine excède 10 jours, la pertinence du traitement paramikacine doit être réévaluée car la poursuite éventuelle du traitementnéces­sitera la surveillance du taux sérique d'amikacine ainsi que desfonctions rénale, auditive et vestibulaire.

Les patients atteints d'infections dues à des germes sensibles doiventrépondre au traitement dans un délai de 24 à 48 heures si la posologierecom­mandée est respectée. En l'absence de réponse clinique en trois à cinqjours, le traitement doit être arrêté et un nouvel antibiogramme doit êtreréalisé afin de vérifier à nouveau la sensibilité du germe àl’antibiotique. Le manque de réponse au traitement peut être dû à larésistance de l’organisme ou à la présence de cavités septiquesnéces­sitant un drainage chirurgical.

Adultes, adolescents et enfants de plus de 12 ans (poids corporelsupérieur à 33 kg)

La dose intraveineuse recommandée pour les adultes et les adolescents dontla fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min) estde 15 mg/kg de poids corporel/jour. Elle peut être administrée en une seuledose ou divisée en 2 doses égales, à savoir 7,5 mg/kg de poids corporeltoutes les 12 heures.

La dose quotidienne totale ne peut pas dépasser 1,5 g. En cas d'endocarditeet chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administréeen deux fois par jour car les données étayant l'administration de la dosequotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.

Nourrissons, enfants en bas-âge et enfants (de 4 semaines à 12 ans)

La dose intraveineuse (perfusion intraveineuse lente) recommandée chez lesenfants ayant une fonction rénale normale est de 15 à 20 mg/kg de poidscorporel par jour. Elle peut être administrée en une dose de 15 à 20 mg/kgde poids corporel une fois par jour ou en doses de 7,5 mg/kg de poids corporeltoutes les 12 heures. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques­fébriles, la dose doit être administrée en deux fois par jour car lesdonnées étayant l'administration de la dose quotidienne en une seule fois nesont pas suffisantes.

Nouveau-nés

Une dose de charge initiale de 10 mg/kg de poids corporel suivie de7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Prématurés

Chez les prématurés, la dose recommandée est de 7,5 mg/kg de poidscorporel toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Volumes de perfusion chez les patients ayant une fonction rénalenormale :

Dose quotidienne maximale

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 15–20 mg/kg de poidscorporel/jour, quel que soit la voie d’administration.

Etant donné la nécessité d'ajustements de la dose, l'administrati­ond'amikacine en une seule dose quotidienne n'est pas recommandée chez lespatients qui présentent une immunité affaiblie, une insuffisance rénale, unemucoviscidose, une ascite ou des brûlures étendues (plus de 20 % de la peau),chez les patients âgés et en cas de grossesse.

L'administration de la dose quotidienne d'amikacine en une seule fois n'estpas recommandée chez les patients qui présentent des troubles de la fonctionrénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) car ces patients serontainsi exposés continuellement à des concentrations minimales élevées. Voirci-après les ajustements de dose chez les patients atteints de troubles de lafonction rénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale et recevanthabitu­ellement un dosage quotidien de deux ou trois doses, les concentration­ssériques d’amikacine doivent être contrôlées par des procédures de testsadaptées. Les doses doivent être adaptées chez les patients présentant uneinsuffisance rénale, soit en allongeant les intervalles entre des dosesnormales, soit en réduisant les doses administrées à intervalles fixes, afind’éviter une accumulation d’amikacine.

Les deux méthodes se basent sur les valeurs de la clairance de lacréatinine ou de la créatinine sérique du patient car il a été démontréque ces valeurs sont corrélées à la demi-vie des aminoglycosides chez lespatients dont la fonction rénale est réduite. Ces schémas posologiquesdoivent être utilisés conjointement à des examens cliniques et biologiquesmi­nutieux du patient et doivent être modifiées si nécessaire, notammentlorsque le patient est sous dialyse.

Allongement de l’intervalle entre deux doses normales

Si le taux de clairance de la créatinine n’est pas disponible et quel’état du patient est stable, l’intervalle, en heures, entre deux dosesuniques normales (c’est-à-dire qui seraient administrées à un patient dontla fonction rénale est normale, deux fois par jour, à raison de 7,5 mg/kg depoids corporel) se calcule en multipliant par 9 le taux de créatininesérique. Par exemple, si la concentration en créatinine est de 2 mg/100 ml,la dose unique individuelle recommandée (7,5 mg/kg de poids corporel) doitêtre administrée toutes les 2 × 9 = 18 heures.

Réduction de la dose administrée à intervalles fixes

Si les déterminations par tests sanguins ne sont pas possibles, et quel’état du patient est stable, les valeurs de la créatinine sérique et de laclairance de la créatinine sont les indicateurs les plus facilement disponiblesper­mettant de définir le degré d’insuffisance rénale à utiliser pourdéterminer le dosage.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et dont laclairance de la créatinine est connue, la dose de charge d’amikacine est de7,5 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien administrée toutes les12 heures doit être réduite en fonction de la baisse du taux de clairance dela créatinine du patient et est calculée à l’aide de la formulesuivante :

Clairance de la créatinineactuelle [ml/min]

Dose d’amikacine réduite = x dose de charge d’amikacine

[mg] Clairance de la créatininenormale [ml/min] calculée

Les valeurs présentées dans le tableau ci-dessous peuvent servir derepères.

Ces schémas posologiques ne sont pas des recommandations strictes maisfournissent un guide des doses lorsque le dosage du taux sérique d’amikacinen’est pas possible.

Une autre méthode permettant de déterminer la réduction de la dose avecdes intervalles de douze heures (pour les patients dont les valeurs de lacréatinine sérique stables sont connues) est de diviser la dose généralementre­commandée par la créatinine sérique du patient.

Patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale

L’hémodialyse purifie aisément le sang de l’amikacine qu’il contient; plus de 90 % de la dose étant éliminés en l’espace de 4 heures. Chezles patients anuriques, une dose initiale normale devra être administrée(7,5 mg/kg). Les doses suivantes, administrées après l’hémodialyse, serontcomprises entre 2,5 et 3,75 mg/kg. La surveillance des concentration­ssériques est essentielle.

Patients sous dialyse péritonéale

Ce type de dialyse est beaucoup moins efficace, seuls 30 % d’une dosedonnée pouvant être extraits en 12 heures.

Administration quotidienne unique

Dans les situations cliniques où le volume de distribution est augmenté, lapremière dose, la dose de charge, sera comprise entre 20 et 30 mg/kg et devraensuite être ajustée en fonction de la Cmax.

Patients âgés

Ils peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus faibles que les adultesplus jeunes afin d’atteindre la concentration thérapeutique dans leplasma.

Patients obèses

L'amikacine se diffuse mal dans les tissus adipeux. Chez les patientsobèses, il est recommandé de calculer la dose sur la base de la masseajustée. Formule pour le calcul du poids à prendre en compte pour déterminerla posologie chez les patients obèses (P1) :

P1 = PI + (PA – PI) x 0,4

PI = poids idéal

PA = poids actuel

La dose maximale de 1,5 g par jour ne doit pas être dépassée.

Patients atteints d'ascite

Des doses plus élevées doivent être administrées afin d'obtenir uneconcentration sérique adéquate, compte tenu de la distribution relativementplus importante dans le compartiment liquidien extracellulaire.

Voie intraveineuse.

La durée de perfusion idéale chez l’adulte est de 30 minutes mais peutêtre allongée jusqu’à 60 minutes. Chez les patients pédiatriques, lasolution doit normalement être perfusée sur une durée de 30 à 60 minutes.Chez les nourrissons, le contenu du flacon sera perfusé en 1 à 2 heures.

Cette solution est une formulation prête à l’emploi qui ne doit pas êtrediluée avant l’administration et est destinée à un usage unique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'amikacine ou à d'autres aminoglycosides ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Des antécédents d’hypersensibilité ou de réactions toxiquessévères aux aminoglycosides peuvent contre-indiquer l’utilisation de toutaminoglycoside en raison des allergies croisées connues aux médicaments decette classe.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence s'impose lors de l'administration à des patientssouffrant :

· d'insuffisance rénale,

· de dommages auditifs ou vestibulaires,

· de troubles neuromusculaires (par ex : myasthénie grave, syndromesparkin­soniens, car la faiblesse musculaire peut être aggravée en raison dupotentiel effet curarisant des aminoglycosides sur la jonctionneuro­musculaire),

· chez les patients traités par un autre aminoglycoside immédiatementavant l'amikacine.

Les patients traités par aminoglycosides par voie parentérale doivent êtreplacés sous observation clinique étroite en raison de l’ototoxicité et dela néphrotoxicité potentielles associées à leur utilisation.

Les effets toxiques des aminoglycosides, y compris l'amikacine, sont plusfréquents chez les patients insuffisants rénaux, si des doses élevées sontadministrées et si la durée de traitement est prolongée.

La sécurité du traitement pendant une période de plus de 14 jours n'a pasété établie. Un âge avancé et une déshydratation accroissent également lerisque de toxicité des aminoglycosides.

La neurotoxicité, qui se présente sous la forme d’une ototoxicitéves­tibulaire et/ou bilatérale, peut survenir chez les patients traités paraminoglycosides. Le risque d’ototoxicité induite par les aminoglycosides estplus élevé chez les patients insuffisants rénaux ou chez ceux dont letraitement est prolongé au-delà de 5 à 7 jours, même chez les patientssains. Une perte significative de la détection des hautes fréquences estgénéralement le premier signe d’ototoxicité et ne peut être détectée quepar un audiogramme. Les patients peuvent souffrir de vertiges, signe d’uneatteinte vestibulaire. Engourdissements, picotements, contractions musculaireset convulsions sont d’autres manifestations de la neurotoxicité. Les patientsdéveloppant des troubles cochléaires ou vestibulaires peuvent ne présenteraucun symptôme au cours du traitement les prévenant du développement d’unetoxicité du huitième nerf et d’une surdité bilatérale partielle ou totaleirréversible, ou de vertiges handicapants susceptibles de survenir aprèsl’arrêt du traitement. Voir également rubrique 4.8. L’ototoxicité­induite par les aminoglycosides est généralement irréversible.

Un blocage neuromusculaire et une paralysie respiratoire ont été rapportésà la suite d’une injection parentérale, d’une instillation topique (dansle cas d’une irrigation orthopédique et abdominale ou dans le traitementlocal de l’empyème) et à la suite de l’utilisation d’aminoglycosides parvoie orale. La possibilité de paralysie respiratoire doit être prise en compteen cas d’administration d’aminoglycosides, quel que soit la voied’adminis­tration, surtout chez les patients recevant simultanément untraitement médicamenteux exerçant des blocages neuromusculaires. Voirégalement rubrique 4.5.

En cas de blocage neuromusculaire, les sels calciques peuvent permettre desupprimer la paralysie respiratoire mais une assistance respiratoirear­tificielle peut s’avérer nécessaire. Un blocage neuromusculaire et uneparalysie musculaire ont été démontrés chez les animaux de laboratoire ayantreçu des doses élevées d’amikacine.

Les aminoglycosides sont potentiellement néphrotoxiques. La toxicitérénale est indépendante du plasma obtenu au pic (Cmax). Le risque denéphrotoxicité est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux et chezceux recevant des doses élevées ou dont le traitement est prolongé.

Les patients doivent être bien hydratés pendant le traitement et lafonction rénale doit être évaluée à l’aide des méthodes traditionnelle­savant de débuter le traitement. Elle doit également être vérifiéequoti­diennement pendant le traitement. Voir rubrique 4.2.

Les doses quotidiennes doivent être réduites et/ou l’intervalle entre lesdoses doit être allongé en cas de signes de troubles rénaux tels que :cylindrurie, présence de leucocytes ou d’érythrocytes, albuminurie,di­minution de la clairance de la créatinine, diminution de la densité del’urine, hyperazotémie, augmentation de l’azote uréique sanguin,élévation de la créatinine sérique et oligurie. Le traitement doit êtreinterrompu si l’azotémie augmente ou si le volume des urines diminueprogres­sivement.

La fonction rénale et celle du huitième nerf crânien doivent êtresoigneusement contrôlées, notamment chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale suspectée ou connue au début du traitement maiségalement chez ceux dont la fonction rénale est normale initialement mais quiprésentent des signes d’insuffisance rénale au cours du traitement. Lesconcentrations sériques d’amikacine doivent être contrôlées quand cela estpossible pour assurer des taux adéquats et éviter d’atteindre des tauxpotentiellement toxiques. Les urines doivent être examinées en vue de décelerune diminution de la densité de l’urine, une augmentation de l’excrétionpro­téique, et la présence de cellules ou de cylindres urinaires. L’azoteuréique sanguin, la créatinine sérique ou la clairance de la créatininedoivent être régulièrement mesurés. Si possible, des audiogrammes en sériedoivent être effectués chez les patients suffisamment âgés pour êtretestés, particulièrement chez les patients à haut risque. La preuve d’uneototoxicité (étourdissements, vertiges, acouphènes, bourdonnements dans lesoreilles et perte d’audition) ou d’une néphrotoxicité nécessitel’arrêt du médicament ou un ajustement de la dose. Voir rubrique 4.8.

Le traitement par amikacine doit être arrêté si des acouphènes ou uneperte d’audition subjective apparaissent ou si les audiogrammes de suivimontrent une perte significative de la détection des hautes fréquences.

Comme avec d’autres antibiotiques, le recours à l’amikacine peutentraîner la prolifération d’organismes résistants. Si cela se produit, untraitement approprié devra être initié. Appliqués localement dans le cadred’une procédure chirurgicale, les aminoglycosides sont absorbés rapidementet presque complètement (à l’exception de la vessie). Des cas de surditéirréver­sible, d’insuffisance rénale et de décès ont été signalés à lasuite d’un blocage neuromusculaire lié à l’irrigation du champ opératoireavec des préparations à base d’aminoglycosides (quelle que soit lasurface).

Un infarctus maculaire entraînant parfois une perte irréversible de lavision a été rapporté à la suite de l’administration intravitréenne(in­jection dans l’œil) d’amikacine.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent souffrir d’insuffisance rénale susceptible depasser inaperçue lors des tests de dépistage de routine comme l’azoteuréique sanguin ou la créatinine sérique. Une détermination de la clairancede la créatinine peut s’avérer plus utile. Le contrôle de la fonctionrénale chez les patients âgés au cours du traitement par aminoglycosides estparticulièrement important.

Patients pédiatriques

Les aminoglycosides doivent être utilisés avec prudence chez lesprématurés et les nouveau-nés, en raison de l'immaturité rénale de cespatients qui allonge la demi-vie sérique de ces médicaments.

Avertissements/pré­cautions spécifiques relatifs aux excipients

Ce médicament contient 354 mg de sodium par flacon de 100 ml, équivalentà 17,7% de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS de 2 g desodium pour un adulte.

Interférences avec les tests de laboratoire

Les dosages de la créatinine sérique peuvent donner des valeurs faussementélevées quand les céphalosporines sont administrées de façon concomitante.L’i­nactivation mutuelle de l’amikacine et des bêta-lactamines peut sepoursuivre dans les échantillons (par ex : sérum, liquide céphalo-rachidien,etc.) prélevés en vue de doser les aminoglycosides, aboutissant ainsi à desrésultats incorrects. Les échantillons doivent donc être soit immédiatementa­nalysés après prélèvement, soit réfrigérés ou encore l’antibiotiquebêta-lactamine doit être inactivé par l’ajout de bêta-lactamase.L’i­nactivation de l’aminoglycoside n’est cliniquement pertinente que chezles patients atteints d’une insuffisance rénale sévère.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une réduction de l’activité sérique peut survenir lorsque desmédicaments de la famille des aminoglycosides ou de la pénicilline sontadministrés simultanément à l’amikacine in vivo par des voiesd’adminis­tration séparées.

L'administration concomitante ou subséquente, à la fois systémique oulocale, d'autres substances neurotoxiques, ototoxiques ou néphrotoxiques­doivent être évitées en raison des effets additionnels possibles.

La toxicité de l'amikacine peut être augmentée par les substancesneu­rotoxiques et/ou ototoxiques et/ou néphrotoxiques suivantes :

· Autres aminoglycosides par voie parentérale (par ex : kanamycine,pa­romomycine).

· Autres produits chimiothérape­utiques anti-infectieux, commebacitracine, amphotéricine B, céphalosporines (céphaloridine), vancomycine,po­lymyxines (polymyxine B, colistine), viomycine.

· Cytostatiques à base de platine: carboplatine (à haute dose),cisplatine, oxaliplatine (particulièrement en cas d'insuffisance rénalepréexis­tante).

· Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus.

· Diurétiques à action rapide, comme furosémide ou acide éthacrynique(o­totoxicité intrinsèque potentielle, toxicité additionnelle desaminoglycosides peut être accrue à cause de l’effet de déshydratation desdiurétiques et une élévation de la concentration des aminoglycosides dans lesérum et les tissus).

· Amikacine/anes­thésie au méthoxyflurane

Les aminoglycosides peuvent accroître les effets néfastes duméthoxyflurane sur les reins. En cas d'usage simultané, des neuropathiesex­trêmement sévères sont possibles.

Lorsque l’amikacine est associée à un agent potentiellemen­tnéphrotoxique ou ototoxique, les fonctions auditive et rénale doivent êtresurveillées de très près. En cas d’utilisation concomitante avec undiurétique à action rapide, l’hydratation du patient doit êtrecontrôlée.

En cas de traitement concomitant par amikacine et un myorelaxant (par ex :succinylcholine, décaméthonium, atracurium, rocuronium, vencuronium), degrandes quantités de sang citraté ou un anesthésique, il faut s’attendre àce que le blocage musculaire induit par ces produits soit accru et puisseconduire à une paralysie respiratoire. En cas de chirurgie, l'anesthésistedoit être informé de l'administration de ce médicament au patient. Uneinjection de sels de calcium peut faire disparaître le blocage neuromusculairedû aux aminoglycosides (voir rubrique 4.9).

Chez les nouveau-nés, l'indométacine peut accroître la concentration­d'amikacine dans le plasma.

Le risque d’hypocalcémie est accru quand les aminoglycosides sontadministrés avec des bisphosphonates.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles concernant l'emploi d'aminoglycosides chez lesfemmes enceintes sont limitées. Les aminoglycosides peuvent être nocifs pourle fœtus. Ils traversent la barrière placentaire et des cas de surditécongénitale bilatérale totale irréversible ont été signalés chez desenfants dont les mères ont reçu de la streptomycine durant leur grossesse.Bien qu'aucun effet indésirable sur le fœtus ou le nouveau-né n'ait étésignalé chez des femmes enceintes traitées au moyen d'autres aminoglycosides,il existe une nocivité potentielle. Si l'amikacine est utilisée durant lagrossesse ou si la patiente entame une grossesse alors qu'elle prend cemédicament, la patiente doit être informée des risques potentiels pourle fœtus.

AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion ne doit pas êtreadministrée pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patientene requière un traitement par amikacine. Si le traitement est jugénécessaire, il doit uniquement avoir lieu sous surveillance médicale (voirrubrique 4.4).

Aucune donnée n'est disponible sur l'éventuelle excrétion de l'amikacineou de ses métabolites dans le lait maternel. La décision d'interromprel'a­llaitement ou d'interrompre l’administration ou de ne pas entamerl'admi­nistration d'AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion doitêtre prise en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et desbénéfices du traitement pour la mère.

Des études de toxicité reproductive chez la souris et le rat n'ont montréaucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude consacrée aux effets sur la conduite de véhicules etl'utilisation de machines n’a été réalisée.

En cas d'administration à des patients non hospitalisés, la prudences'impose lors de la conduite et de l'utilisation de machines, compte tenu deseffets indésirables possibles tels que des troubles de l'équilibre (voirrubrique 4.8), pouvant altérer l’aptitude à conduire des véhicules etutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Tous les aminoglycosides peuvent potentiellement induire une ototoxicité,une néphrotoxicité et un blocage neuromusculaire. Ces toxicités surviennentplus souvent chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients traitéspar d’autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques, et chez les patientstraités sur de longues périodes et/ou avec des doses supérieures à cellesrecommandées (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables considérés comme pouvant au moins être liés autraitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et parfréquence absolue.

Information sur les effets indésirables particuliers :

a Voir section 4.4

b L’amikacine n’est pas formulée pour un usage intravitréen. Unecécité et un infarctus rétinien ont été rapportés à la suited’adminis­trations intravitréennes (injection dans l’œil)d’amikacine.

Les modifications de la fonction rénale sont généralement réversibles àl’arrêt du médicament. Les effets toxiques sur le huitième nerf crânienpeuvent entraîner une perte d’audition, une perte d’équilibre, ou lesdeux. L’amikacine touche principalement la fonction auditive. Les dommagescochléaires comprennent la perte significative de la détection des hautesfréquences et surviennent généralement avant que la perte d’auditionclinique ne puisse être détectée par les tests audiométriques (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner une néphrotoxicité, une ototoxicité ou uneffet curarisant (blocage neuromusculaire).

En cas de surdosage ou de réaction toxique, la perfusion d'amikacine doitêtre interrompue et une dialyse péritonéale ou une hémodialyse peuvent êtrepratiquées afin d'accélérer l'élimination de l'amikacine du sang.

L’hémofiltration artérioveineuse continue peut également favoriserl’éli­mination de l’amikacine qui s’est accumulée dans le sang.

Chez le nouveau-né, une exsanguino-transfusion peut être envisagée,cependant le conseil d'un expert doit être demandé avant qu'une telle mesurene soit mise en œuvre.

Un blocage neuromusculaire avec arrêt respiratoire nécessite un traitementappro­prié, comprenant l’application de calcium ionisé (par ex : gluconate oulactobionate en solution à 10 ou 20 %). En cas de paralysie respiratoire, uneventilation artificielle peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres aminoglycosides, code ATC :J01GB06

L’amikacine est un antibiotique aminoglycoside semi-synthétique dérivéde la kanamycine. Elle est obtenue par acylation avec un acideamino-hydroxybutyrique au niveau du groupe aminé C-1 de la fraction2-déoxystreptamine.

L’amikacine agit en inhibant la synthèse des protéines au niveau duribosome bactérien grâce à une interaction avec l’ARN ribosomique, laquelleentraîne une inhibition de la traduction chez les micro-organismes sensibles.Il en résulte une action bactéricide.

Liens pharmacocinéti­ques/pharmaco­dynamiques

Le principal paramètre pharmacocinéti­que/pharmacody­namique permettantde prédire l’effet bactéricide de l’amikacine est le rapport de laconcentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimaleinhibitrice (CMI) de l’agent pathogène concerné. Un ratio Cmax/CMI de 8:1 ou10:1 est considéré comme permettant l’élimination efficace des bactérieset la prévention d’une nouvelle prolifération bactérienne.

L’amikacine a démontré un effet post-antibiotique in vitro et in vivo.L’effet post-antibiotique permet d’allonger l’intervalle de dosage sansperte d’efficacité contre la plupart des bacilles Gram-négatifs.

Mécanisme(s) de résistance

Une résistance à l’amikacine peut résulter des mécanismessui­vants :

· Inactivation enzymatique : la modification enzymatique des molécules del’aminoglycoside est le mécanisme de résistance le plus courant. Elle estmédiée par des acétyltransférases, des phosphotransférases ou desnucléotidyl­transférases, qui sont généralement codés par des plasmides.L’a­mikacine a démontré une efficacité contre de nombreuses souchesrésistantes aux aminoglycosides, en raison de sa capacité à résister à unedégradation par des enzymes qui inactivent les aminoglycosides.

· Pénétration réduite et efflux actif : ces mécanismes de résistancesont observés chez Pseudomonas aeruginosa. Des données récentes indiquentl’émer­gence de mécanismes de résistance similaires chezAcinetobac­ter spp.

· Altération de la structure cible : occasionnellement, des modificationsà l’intérieur des ribosomes sont identifiées comme la cause de larésistance.

Une résistance croisée partielle entre l’amikacine et d’autresantibi­otiques aminoglycosides est possible.

Valeurs critiques

D’après EUCAST, les valeurs limites suivantes sont d’application en cequi concerne l’amikacine :

Se basent essentiellement sur la pharmacocinétique sérique.

1 Les valeurs critiques correspondent à l’administration d’une doseintraveineuse d’amikacine de 15 mg/kg par jour.

Spectre d’activité de l’amikacine

La prévalence de la résistance acquise peut varier dans l’espace et dansle temps pour certaines espèces. Des données locales au sujet de larésistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infectionssévères. Si nécessaire, un expert peut être consulté lorsque la prévalencelocale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent est remise enquestion, tout au moins pour certains types d’infections.

0 Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée à journ’était disponible. Dans la littérature primaire, les ouvrages deréférence standard et les recommandations thérapeutiques, la sensibilité estsupposée.

1 Le taux de résistance des isolats provenant de groupes de patientsparti­culiers, par exemple de patients atteints de mucoviscidose, est≥ 10%.

Autres informations

Les aminoglycosides peuvent être combinés à d’autres antibiotiques afinde lutter contre les cocci Gram-positives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Concentrations plasmatiques

En cas d'administration orale, l'amikacine n'est pratiquement pas absorbée.Elle ne peut être utilisée que dans le cadre d'une administration­parentérale. Le pic sérique est atteint de 1 à 2 heures après laperfusion. La demi-vie sérique varie de 2,2 à 2,4 heures. Une demi-vie pluslongue est prévisible chez les patients atteints d'insuffisance rénale ainsique chez les prématurés ou les nouveau-nés.

L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg par perfusion intraveineuse­continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à lafin de la perfusion. Chez des volontaires en bonne santé, l'administrati­ond'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutesentraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/ml à la fin de laperfusion, de 47 µg/ml 1 heure après la fin de la perfusion et de 1 µg/ml12 heures après la fin de la perfusion.

Chez les personnes âgées ayant une clairance de la créatinine moyenne de64 ml/min, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineusede 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin dela perfusion, de 5,4 µg/ml 12 heures après la fin de la perfusion et de1,3 µg/ml 24 heures après la fin de la perfusion.

Lors d'études portant sur des doses multiples, aucun effet d'accumulationn'a été démontré chez les personnes ayant une fonction rénale normale etrecevant une dose quotidienne unique de 15 à 20 mg/kg.

Le volume de distribution apparent de l'amikacine est d'environ 24 litres(28 % du poids corporel). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de4 à 10 %.

Après administration de la dose recommandée, une concentration­thérapeutique d'amikacine est présente dans les os, le cœur, la vésiculebiliaire, les tissus pulmonaires, l'urine, la bile, les sécrétionsbron­chiques, les expectorations, le liquide interstitiel, le liquide pleural etla synovie.

Le produit se diffuse suffisamment dans le liquide des méninges enflammées.Environ 10 à 20 % de la concentration sérique traverse les méninges saines.Ce chiffre peut atteindre 50 % si les méninges sont enflammées.

La substance s'accumule dans le cortex rénal et le liquide de l'oreilleinterne et ne s'élimine que lentement de ces compartiments profonds.

L'amikacine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le laitmaternel. Une concentration atteignant 20 % de celle mesurée chez la mère aété retrouvée dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.

L'amikacine n'est pas métabolisée par le corps humain.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la clairance sériquemoyenne de l'amikacine est de 100 ml/min tandis que la clairance rénale est de94 ml/min. L'amikacine est éliminée essentiellement par filtrationglo­mérulaire. La plus grande partie du volume (60 %-82 %) est excrétée sousforme inchangée dans l'urine au cours des 6 premières heures. Seules de trèspetites quantités sont excrétées dans la bile. Chez les patients dont lafonction rénale est normale, 91 % de la dose d'amikacine (I.M.) sontexcrétés dans l'urine sous une forme inchangée après 8 heures et 95 %après 24 heures.

L’amikacine peut être éliminée à hauteur de 90 % par hémodialyse en4 heures.

Des données provenant d'essais cinétiques portant sur des dosesquotidiennes différentes montrent que chez les nourrissons bien portants, laconcentration de produit dans le liquide cérébro-spinal équivaut à 10 à20 % environ de la concentration sérique et peut atteindre 50 % en cas deméningite.

Chez les nouveau-nés et plus particulièrement les prématurés,l'é­limination rénale de l'amikacine est réduite. Lors d'une étude uniquechez des nouveau-nés (1 à 6 jours d'âge post-natal), regroupés selon leurpoids de naissance (< 2 000, 2 000–3 000 et > 3 000 g), del'amikacine a été administrée par voie intramusculaire et/ou intraveineuse,à raison de 7,5 mg/kg. Chez les nouveau-nés de plus de 3 000 g, laclairance était de 0,84 ml/min/kg et la demi-vie terminale de 7 heuresenviron. Dans ce groupe, le volume de distribution initial et le volume dedistribution à l'état d'équilibre étaient, respectivement, de 0,3 ml/kg et0,5 ml/kg. Dans les groupes de bébés ayant un poids de naissance plus faible,la clairance par kilogramme était inférieure et la demi-vie plus longue. Undosage répété toutes les 12 heures dans tous les groupes précités n'a pasmis en évidence d'accumulation après 5 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le blocage neuromusculaire et la paralysie musculaire ont été mis enévidence chez les animaux de laboratoire ayant reçu des doses élevéesd’amikacine.

Lors d'études de toxicologie en administration répétée, les principauxeffets ont été une néphrotoxicité et une ototoxicité.

Aucune étude n'a été menée en ce qui concerne le potentiel mutagène oucarcinogène de l'amikacine.

Lors d'études sur la toxicité de la reproduction, l'amikacine a entraînéune néphrotoxicité liée à la dose chez des rates gestantes et leurs fœtus.Des études sur la toxicité de la reproduction chez les progénitures desouris, de rats et de lapins ont révélé un taux de mortalité fœtale accru.Il existe un risque potentiel de détérioration de l'oreille interne et desreins chez le fœtus, comme cela a été observé pour la classe desaminoglycosides.

Aucune donnée n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml est une formulation prête à l'emploi qui nedoit pas être mélangée avec d'autres médicaments mais administréesé­parément, aux doses et selon la méthode d'administration recommandées.

Les aminoglycosides ne peuvent en aucun cas être mélangés à une solutionde perfusion contenant des antibiotiques bêta-lactames (pénicillines oucéphalosporines, par exemple), car cela pourrait entraîner une inactivationphysico-chimique de l'autre produit.

Des incompatibilités chimiques sont connues avec l'amphotéricine, leschlorothiazides, l'érythromycine, l'héparine, la nitrofurantoïne, lanovobiocine, la phénytoïne, la sulfadiazine, le thiopentone, lachlortétracy­cline, la vitamine B et la vitamine C. L'amikacine ne peut pasêtre prémélangée avec ces produits.

L'inactivation qui se produit lorsque des aminoglycosides et desantibiotiques bêta-lactames sont mélangés peut également persister lorsquedes échantillons sont prélevés afin de mesurer la concentration­d'antibiotiqu­es dans le sérum, ce qui peut entraîner une sous-estimationcon­sidérable et par conséquent, des erreurs de dosage et des risques detoxicité. Les prélèvements doivent être traités rapidement. Ils doivent enoutre être placés dans de la glace ou de la bêta-lactamase doit y êtreajoutée.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture

3 ans.

Après première ouverture du récipient

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène basse densité de 100 ml, disponibles en boîtesde :

· 10 × 100 ml

· 20 × 100 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale en vigueur, immédiatement après usage.

Pour usage intraveineux uniquement.

A usage unique exclusivement.

Toute solution non utilisée doit être jetée.

Avant d'être administrée, la solution doit être inspectée visuellementafin de s'assurer qu'elle ne contient pas de particules et ne présente aucunchangement de couleur.

Seules les solutions limpides et incolores ne contenant aucune particuledoivent être utilisées.

La solution doit être administrée à l'aide d'un équipement stérile etsuivant une technique aseptique. L'équipement doit être amorcé avec lasolution afin d'éviter toute entrée d'air dans le système.

Pour de plus amples informations, reportez-vous à la rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B. BRAUN MELSUNGEN AG

CARL BRAUN STRASSE 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 535–2 ou 34009 579 535 2 2 : 100 ml en flacon (PEBD). Boîtede 10.

· 300 557–6 ou 34009 300 557 6 2 : 100 ml en flacon (PEBD). Boîtede 10.

· 579 536–9 ou 34009 579 536 9 0 : 100 ml en flacon (PEBD). Boîtede 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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