AMIODARONE ZENTIVA 200 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIODARONE ZENTIVA 200 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated’a­miodarone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200,0 mg

Pour un comprimé sécable

Excipient(s) à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des récidives des :

· tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital: le traitementdoit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage;

· tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques etinvalidantes;

· tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'untraitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autresthérape­utiques;

· fibrillations ventriculaires.

Traitement des tachycardies supraventriculaires :

Ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutterauriculaire.

L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronarienneet/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement d'attaque

Le schéma posologique habituel est de 3 comprimés par jour, pendant 8 à10 jours. Dans certains cas le traitement d'attaque a pu faire appel à desposologies supérieures (4 à 5 comprimés par jour), toujours sur despériodes brèves et sous surveillance électrocardio­graphique.

Traitement d'entretien

Rechercher la dose minimale efficace, variable selon les patients, de ½comprimé par jour (1 comprimé tous les deux jours) à 2 comprimés tousles jours.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ontpas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dansles rubriques 5.1 et 5.2.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires non appareillés ;

· maladie du sinus non appareillée (risque d'arrêt sinusal) ;

· troubles conductifs auriculoventri­culaires de haut degré nonappareillés ;

· hyperthyroïdie en raison de sa possible aggravation parl'amiodarone ;

· hypersensibilité connue à l'iode ou à l’amiodarone ou à l'un desexcipients;

· les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse ;

· allaitement ;

· en association avec :

o les médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques etméthadone) :

§ les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

§ les antiarythmiques de classe III (sotalol, dofétilide, ibutilide),

§ autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride,cita­lopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone,dro­nédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine,mo­xifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV (voirrubrique 4.5)

o le télaprévir

o le cobicistat.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets cardiaques

· Un ECG doit être pratiqué avant l'initiation du traitement.

· Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentuéchez les malades âgés.

· Sous amiodarone, l'électrocardi­ogramme est modifié. Cette modification„cor­daronique“ consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement dela repolarisation, avec éventuellement l'apparition d'une onde U ; c'est unsigne d'imprégnation thérapeutique et non de toxicité.

· La survenue sous traitement d'un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou3ème degré, d'un bloc sino-auriculaire ou d'un bloc bifasciculaire doit fairearrêter le traitement. Un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré doit fairerenforcer la surveillance.

· La survenue d'un nouveau trouble du rythme ou l'aggravation d'un troubledu rythme préexistant et traité, a été rapportée (voir rubrique 4.8).

· Un tel effet arythmogène est possible en particulier en présence defacteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QT tels que certainesasso­ciations médicamenteuses et/ou l'existence d'une hypokaliémie (voirrubriques 4.5 et 4.8). Le risque d'induire des torsades de pointes sousamiodarone apparaît moindre à degré égal d'allongement de l'intervallequ'avec d'autre anti-arythmiques.

Manifestations thyroïdiennes

· La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens(fi­xation de l'iode radioactif, PBI) ; néanmoins, un bilan thyroïdien esttoujours possible (T3, T4, TSHus).

· L'amiodarone peut entraîner des anomalies thyroïdiennes,par­ticulièrement chez les patients ayant des antécédents de troublesthyroïdi­ens. Un dosage de la TSH est recommandé chez tous les patients avantle début du traitement puis régulièrement au cours du traitement et plusieursmois après son arrêt et en cas de suspicion clinique de dysthyroïdie (voirrubrique 4.8).

Manifestations pulmonaires

L’apparition d’une dyspnée ou d’une toux sèche isolée ou associéeà une altération de l’état général, doit faire évoquer une toxicitépulmonaire telle qu'une pneumopathie interstitielle et impose un contrôleradio­logique (voir rubrique 4.8).

Manifestations hépatiques

La surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée endébut de traitement puis de façon régulière au cours du traitement parl'amiodarone (voir rubrique 4.8).

Manifestations neuromusculaires

L'amiodarone peut provoquer des neuropathies périphériques sensitives,motrices ou mixtes et des myopathies (voir rubrique 4.8).

Manifestations oculaires

En cas de vision trouble ou de baisse de l'acuité visuelle, un examenophtalmo­logique complet incluant un fond d'œil doit être rapidement pratiqué.L'arrêt de l'amiodarone est requis en cas d'apparition d'une neuropathie ounévrite optique due à l'amiodarone en raison d'un risque potentield'évo­lution vers la cécité (voir rubrique 4.8)

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndromede Lyell (nécrolyse épidermique toxique) pouvant mettre en jeu le pronosticvital ou pouvant être d’évolution fatale peuvent survenir. Si des symptômesou signes évocateurs de ces syndromes apparaissent (comme une éruptioncutanée évolutive avec des bulles ou des lésions des muqueuses), letraitement par l’amiodarone doit être immédiatement arrêté.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant enjeu le pronostic vital ont été observés quand l’amiodarone est utilisée enassociation avec le sofosbuvir en association avec un autre antiviral (DAA)agissant directement sur le virus de l’hépatite C (HCV), tels quedaclatasvir, simeprevir ou ledipasvir.

La bradycardie s’est généralement produite dans un délai de quelquesheures à quelques jours, mais des cas avec un délai d’apparition plus longont été observés, pour la plupart jusqu’à 2 semaines aprèsl’initiation du traitement anti-VHC.

L’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par desmédicaments contenant du sofosbuvir qu’en cas d’intolérance ou decontre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, ilest recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque enmilieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à lasuite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillancedu rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillancecar­diaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez lespatients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et quidoivent débuter un traitement par des médicaments contenant du sofosbuvir seulou en association avec d’autres DAA.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé del’amiodarone en association avec des médicaments contenant du sofosbuvirdoivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de laconduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter unmédecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.

Liées à l’amiodarone

L'association (voir rubrique 4.5) avec :

· les bêta-bloquants autres que le sotalol (association contre-indiquée),et l’esmolol (association nécessitant des précautions d'emploi),

· le vérapamil et le diltiazem,

ne sera envisagée que dans la prévention des troubles du rythmeventriculaire menaçant le pronostic vital.

La prise d’amiodarone est déconseillée avec la ciclosporine, le diltiazem(voie injectable) et le vérapamil (voie injectable), certains antiparasitai­res(halofantri­ne, luméfantrine et pentamidine), certains neuroleptiques(a­misulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol,flup­hénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone,pi­potiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), lesfluoroquinolones (autres que lévofloxacine et moxifloxacine), les laxatifsstimulants, la méthadone, et le fingolimod (voir rubrique 4.5).

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

· Perturbations électrolytiques, en particulier hypokaliémie : il estimportant de prendre en compte les situations pouvant être associées à unehypokaliémie, cette dernière pouvant favoriser la survenue d’effetsproaryt­hmiques.

o L’hypokaliémie sera corrigée avant l’administrati­ond’amiodarone.

· Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont liés le plus souventà une surcharge médicamenteuse ; on les évitera ou on minimisera leurimportance en recherchant avec soin la posologie minimum d'entretien.

· On conseillera, pendant le traitement, de ne pas s'exposer au soleil ou des'en protéger.

· Chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de l'amiodarone n'ont pasété évaluées par des essais cliniques contrôlés.

· En raison de l’augmentation possible du seuil de défibrillation et/oude stimulation des défibrillateurs cardiaques implantables ou des pacemakers,il est recommandé de contrôler ce seuil avant et à plusieurs reprises aprèsla mise en route d’un traitement par amiodarone ainsi que lors de toutemodification de la posologie.

Anesthésie

Avant chirurgie, l’anesthésiste doit être informé que le patient esttraité par amiodarone.

Le traitement chronique par amiodarone est susceptible de s’additionner, entermes d’effets indésirables, au risque hémodynamique des anesthésiques­généraux ou locaux. Ils concernent, en particulier, les effets bradycardisantset hypotenseurs, la baisse du débit cardiaque et des troubles de laconduction.

Par ailleurs, quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont étéobservés dans les suites immédiates d’interventions chirurgicales chez lespatients traités par amiodarone. En conséquence, une surveillance étroite estrecommandée lors de la ventilation artificielle de ces patients (voirrubrique 4.8).

Transplantation

Dans les études rétrospectives, l'utilisation d'amiodarone chez le receveurde greffe avant la transplantation cardiaque a été associée à un risqueaccru de dysfonctionnement primaire du greffon (DPI).

Le DPI est une complication potentiellement mortelle de la transplantati­oncardiaque qui se manifeste par un dysfonctionnement gauche, droit oubiventriculaire survenant dans les 24 premières heures de la greffe et pourlequel il n’y a pas de cause secondaire identifiable (voir rubrique 4.8). UnDPI grave peut être irréversible.

Pour les patients figurant sur la liste d'attente d'une transplantati­oncardiaque, il convient d'utiliser un autre médicament antiarythmique dès quepossible avant la greffe.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle del’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, saufcas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirablescar­diaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l’ECG.

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf.médicaments hypokaliémants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant del'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, certains neuroleptiques.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées parcette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractèreincon­tournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillésavec les torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, des antiparasitai­res(halofantri­ne, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques…etc.

Effets de l’amiodarone sur d’autres médicaments :

L’amiodarone et/ou son métabolite, la deséthylamiodarone, inhibe leCYP1A, le CYP1A2, le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine P, etpeut augmenter l’exposition de leurs substrats.

En raison de la longue durée d’action de l’amiodarone, ces interactionspeuvent être observées pendant plusieurs mois après l’arrêt del’amiodarone.

Les inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C8 peuvent potentiellement inhiber lemétabolisme de l’amiodarone et augmenter son exposition.

Il est recommandé d’éviter les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le jusde pamplemousse et certains médicaments) au cours d’un traitement paramiodarone.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (saufantipara­sitaires, neuroleptiques et méthadone, voir associationsdé­conseillées),

+ Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

+ Antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol),

+ Autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride,cita­lopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone,dro­nédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine,mo­xifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Télaprévir

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque debradycardie excessive.

+ Cobicistat

Risque de majoration des effets indésirables de l’amiodarone pardiminution de son métabolisme.

+ Sofosbuvir

La co-administration d’amiodarone avec des traitements contenant dusofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. N’utiliser quesi aucun traitement alternatif n’est disponible.

Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de cesmédicaments (voir rubrique 4.4).

+ Substrats du CYP3A4

L’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentration­splasmatiques des substrats du CYP3A4, pouvant conduire à une possibleaugmen­tation de leur toxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine, par diminution deson métabolisme hépatique, avec risque d'effets néphrotoxiques.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie de la ciclosporine pendant le traitementpar l'amiodarone.

+ Diltiazem injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculoventri­culaire.

Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroiteet ECG continue.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Vérapamil injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculoventri­culaire.

Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroiteet ECG continue.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillanceECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine,ha­lopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine,ser­tindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Fluoroquinolones autres que lévofloxacine et moxifloxacine (associationscontre indiquées)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Laxatifs stimulants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

Associations faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Substrats de la P-gp

L’amiodarone est un inhibiteur de la P-gp. La co-administration avec dessubstrats de la P-gp peut entraîner une augmentation de leur exposition.

+ Digitaliques

Dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de laconduction auriculoventri­culaire.

En cas d'utilisation de la digoxine, augmentation de la digoxinémie pardiminution de la clairance de la digoxine.

Surveillance clinique et ECG, et s'il y a lieu, contrôler la digoxinémie etadapter la posologie de la digoxine.

+ Dabigatran

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majorationdu risque de saignement.

Dans l’indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptationde la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.

+ Substrats du CYP2C9

L’amiodarone augmente les concentrations des substrats du CYP2C9 tels queles antivitamines K et la phénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par l'amiodarone et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signesde surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolismehé­patique de la phénytoïne).

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Substrats du CYP2D6

· Flécaïnide

L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de la flécaïnidepar inhibition du cytochrome CYP2D6. La posologie de la flécaïnide doit êtreajustée.

+ Substrats du CYP3A4

L’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentration­splasmatiques des substrats de ce cytochrome, pouvant conduire à une possibleaugmen­tation de leur toxicité.

· Statines (simvastatine, atorvastatine, lovastatine)

Le risque de toxicité musculaire (ex. rhabdomyolyse) est augmenté lors del’administration concomitante d’amiodarone avec les statines métaboliséespar le CYP3A4. Il est recommandé d’utiliser une autre statine non concernéepar ce type d’interaction.

+ Autres molécules métabolisées par le CYP3A4 (lidocaïne, sirolimus,tacro­limus, sildénafil, midazolam, dihydroergotamine, ergotamine, colchicine,tri­azolam)

L’amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentration­splasmatiques de ces molécules pouvant conduire à une possible augmentation deleur toxicité.

+ Lidocaïne

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avecpossibilité d’effets indésirables neurologiques et cardiaques, pardiminution de son métabolisme hépatique par l’amiodarone.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentration­splasmatiques de lidocaïne. Si besoin, adaptation de la posologie de lalidocaïne pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par inhibition de sonmétabolisme par l’amiodarone.

Dosage des concentrations sanguines de tacrolimus, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie de tacrolimus pendant l’association età l’arrêt de l’amiodarone.

+ Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol)

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismessym­pathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque debradycardie excessive.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Esmolol

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Diltiazem per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventri­culaire, notamment chez lespersonnes âgées.

Surveillance clinique et ECG.

+ Vérapamil per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventri­culaire, notamment chez lespersonnes âgées. Surveillance clinique et ECG.

+ Certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés),ampho­téricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale),tétra­cosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Orlistat

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'amiodarone et deson métabolite actif.

Surveillance clinique et, si besoin, ECG.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendantle traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le caséchéant.

+ Voriconazole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes, par possible diminution du métabolisme de l’amiodarone.

Surveillance clinique et ECG, et adaptation éventuelle de la posologie del’amiodarone.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l’amiodaronelor­squ’elle est administrée au premier trimestre de la grossesse.

La thyroïde fœtale commençant à fixer l’iode à partir de 14 semainesd’a­ménorrhée, aucun retentissement sur la thyroïde fœtale n’est attenduen cas d’administrations préalables.

Une surcharge iodée avec l’utilisation de ce produit passé ce terme, peutentraîner une hypothyroïdie fœtale, biologique ou même clinique(goitre).

En conséquence, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée àpartir du 2ème trimestre.

L’amiodarone et son métabolite, ainsi que l’iode, passent dans le laità des concentrations supérieures au plasma maternel. En raison du risqued’hypot­hyroïdie chez le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué encas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par système-organe et parfréquence selon les conventions suivantes :

Très fréquemment (≥10%) ; fréquemment (≥1%, <10%) ; peufréquemment (≥0,1%, <1%) ; rarement (≥0,01%, <0,1%) ; très rarement(<0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Très fréquemment

Micro-dépôts cornéens, quasiment constants chez l'adulte, restanthabitu­ellement localisés à l'aire sous-pupillaire et ne contre-indiquant pasla poursuite du traitement. Exceptionnellement, ils peuvent s'accompagner deperception de halos colorés en lumière éblouissante, ou de sensation debrouillard.

Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéenssont toujours entièrement réversibles à l'arrêt du traitement.

Très rarement

Neuropathies optiques (névrite optique) avec flou visuel et baisse de lavision et œdème papillaire au fond d’œil. L’évolution peut se faire versune réduction plus ou moins sévère de l’acuité visuelle. La relation avecl’amiodarone n’apparaît pas actuellement établie. Il est cependantrecom­mandé, en l’absence d’autre étiologie manifeste, de suspendre letraitement.

Très fréquemment

Photosensibili­sation. Il est conseillé de ne pas s'exposer au soleil (et,de façon générale, aux rayons ultraviolets) en cours de traitement.

Fréquemment

Pigmentations cutanées, liliacées ou gris ardoisé, survenant pour desposologies quotidiennes élevées, prescrites pendant une longue période ;après arrêt du traitement, la disparition de ces pigmentations est lente(10 à 24 mois).

Très rarement

· Erythème au cours de radiothérapies,

· Rashs cutanés, généralement peu spécifiques,

· Dermatite exfoliatrice, sans que la relation avec le produit paraissenettement établie,

· Alopécie.

Fréquence indéterminée

· Eczéma,

· Réactions cutanées sévères parfois fatales comme la nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson,

· Dermatites bulleuses,

· Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

· Manifestations thyroïdiennes

Très fréquemment

En dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémiethy­roïdienne „dissociée“ (augmentation de T4, T3 normale ou légèrementabaissée) ne justifie pas l'arrêt du traitement.

Fréquemment

Les hypothyroïdies revêtent une forme classique : prise de poids,frilosité, apathie, somnolence ; l'élévation franche de la TSH signe lediagnostic. L'arrêt de l'administration entraîne le retour progressif àl'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois ; cet arrêt n'est pas impératif: si l'indication le justifie, l'amiodarone peut être poursuivie en associantune opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, la TSH constituant unguide posologique.

Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses : pauci-symptomatiques (légeramaigris­sement inexpliqué, atténuation de l'efficacité antiangoreuse et/ouantiaryt­hmique) ; formes psychiatriques du sujet âgé, voirethyréoto­xicose.

L'effondrement de la TSH ultrasensible permet d'affirmer le diagnostic.L'arrêt de l'amiodarone est impératif : il suffit habituellement à amorcer,dans un délai de 3–4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves pouvantentraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgenced’un traitement adapté.

Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de sonretentissement sur un équilibre myocardique précaire, l'efficacitéin­constante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser unecorticothérapie franche (1 mg/kg) et suffisamment prolongée (3 mois). Descas d’hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu’à plusieurs mois aprèsl’arrêt de l’amiodarone.

· Autres affections endocriniennes

Très rares cas de SIADH (sécrétion inappropriée d’hormoneanti­diurétique) particulièrement en cas d’association avec des médicamentspo­tentiellement inducteur d’hyponatrémie. Voir également la rubrique «investigations ».

Fréquemment

Des cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire diffuse et debronchiolite oblitérante organisée (BOOP), d’évolution parfois fatale, ontété rapportés. L'apparition d'une dyspnée d'effort ou d’une toux sèche,isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue,amai­grissement, fébricule) impose un contrôle radiologique et, le caséchéant, l’arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent en effet évolueren fibrose pulmonaire.

L'arrêt précoce de l'amiodarone, associé ou non à une corticothérapi­e,entraîne la régression des troubles. Les signes cliniques disparaissentha­bituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique etfonctionnelle est plus lente (plusieurs mois).

Quelques cas de pleurésie, en règle générale associés aux pneumopathiesin­terstitielles, ont été rapportés.

Très rarement

· Bronchospasme plus particulièrement chez les patients asthmatiques.

· Syndromes de détresse respiratoire aiguë, d’évolution parfois fatale,parfois immédiatement au décours d’un acte chirurgical (une possibleinteraction avec de fortes doses d’oxygène a été évoquée) (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Des cas d’hémorragie pulmonaire se manifestant parfois par deshémoptysies ont été rapportés. Ces manifestations pulmonaires apparaissentsouvent associées à une pneumopathie à l’amiodarone.

Fréquemment

· Tremblements ou autres symptômes extra-pyramidaux,

· Troubles du sommeil dont cauchemars,

· Neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes.

Peu fréquemment

· Myopathies.

· Les neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes etmyopathies peuvent survenir seulement après quelques mois de traitement maisparfois après plusieurs années de traitement. Elles sont généralementré­versibles à l'arrêt du traitement. Cependant cette récupération peutêtre incomplète, très lente et ne se manifester que plusieurs mois aprèsl'arrêt du traitement.

Très rarement

· Ataxie cérébelleuse,

· Hypertension intracrânienne bénigne, céphalées. L'apparition decéphalées isolées impose la recherche d'une pathologie sous-jacente.

Fréquence indéterminée

Syndrome parkinsonien, parosmie.

Des cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés ; ces cas ont étédiagnostiqués par l’élévation des transaminases sériques. En effet, ontété rapportés :

Très fréquemment

Elévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 foisà 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voirespontanément.

Fréquemment

Atteinte hépatique aiguë avec hypertransami­nasémie et/ou ictère,d’évolution parfois fatale, nécessitant l’arrêt du traitement.

Très rarement

Atteinte hépatique chronique lors de traitements prolongés.

L'histologie est celle d'une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétion dutableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante,hy­pertransamina­sémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie lasurveillance régulière de la fonction hépatique.

Une hypertransami­nasémie, même modérée, survenant après un traitementde plus de 6 mois doit faire évoquer le diagnostic d’atteinte hépatiquechronique. Les troubles cliniques et biologiques régressent habituellementaprès arrêt du traitement. Quelques cas d'évolution irréversible ont étérapportés.

Fréquemment

Bradycardie généralement modérée, dose-dépendante.

Peu fréquemment

Troubles de la conduction (blocs sino-auriculaires, blocsauriculo­ventriculaires de différents degrés).

Très rarement

Bradycardie marquée, plus exceptionnellement arrêt sinusal, rapportés danscertains cas (dysfonctionnement sinusal, sujets âgés).

Fréquence indéterminée

Torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Très fréquemment

Troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, dysgueusie)ha­bituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec laréduction de posologie.

Fréquence indéterminée

Pancréatite/ pancréatite aiguë, sécheresse de la bouche, constipation

Très rarement

Epididymite. La relation avec le produit n'apparaît pas établie.

Fréquence indéterminée

Baisse de la libido

Très rarement

Vascularite.

Investigations

Rarement

Rares hyponatrémies pouvant faire évoquer un SIADH.

Très rarement

Atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine.

Très rarement

Thrombopénie.

Fréquence indéterminée

Neutropénie, agranulocytose.

Fréquence indéterminée

Des cas d’angioedème et/ou d’urticaire ont été rapportés.

Réaction anaphylactiqu­e/anaphylactoïde, voire choc.

Fréquence indéterminée

Granulome, essentiellement rapporté au niveau de la moelle osseuse.

Fréquence indéterminée

Diminution de l’appétit

Fréquent

Diminution de la libido

Fréquence indéterminée

Etat confusionnel, délire, hallucination

Fréquence indéterminée

Syndrome lupique.

Fréquence indéterminée

Dysfonctionnement primaire du greffon potentiellement mortel aprèstransplan­tation cardiaque (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'ingestion aiguë de fortes doses d'amiodarone est peu documentée. Quelquescas de bradycardie sinusale, de troubles du rythme ventriculaires, notamment detorsades de pointe et d'atteinte hépatique ont été rapportés. Le traitementdoit être symptomatique. Compte tenu de la cinétique du produit, unesurveillance suffisamment prolongée, notamment cardiaque, est recommandée.

L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIARYTHMIQUE CLASSE III, code ATC :C01BD01.

· allongement de la phase 3 du potentiel d'action de la fibre cardiaquerésultant essentiellement d'une diminution du courant potassique (classe III deVaughan Williams);

· effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal. Cet effetn'est pas antagonisé par l'atropine;

· propriétés antagonistes non compétitives alpha et bêtaadrénergiques;

· ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodaled'autant plus marqué que le rythme est plus rapide;

· pas de modification de la conduction au niveau intra-ventriculaire;

· augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité­myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire;

· ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractairesdans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.

· diminution de la consommation d'oxygène par chute modérée desrésistances périphériques et réduction de la fréquence cardiaque;

· augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lissedes artères myocardiques et maintien du débit cardiaque par diminution de lapression et des résistances périphériques et absence d'effet inotropenégatif.

Une méta-analyse regroupant treize études prospectives randomisées,con­trôlées, incluant 6553 patients ayant un infarctus du myocarde récent(78%) ou une insuffisance cardiaque chronique (22%) a été pratiquée.

Le suivi moyen des patients variait entre 0,4 et 2,5 années. La posologiejourna­lière d'entretien était en moyenne comprise entre 200 et 400 mg.

Cette méta-analyse a montré une réduction significative en faveur del'amiodarone, de 13 % de la mortalité totale (IC95% 0,78 – 0,99; P = 0,030)et de 29 % de la mortalité rythmique (IC95% 0,59 – 0,85; P = 0,0003).

Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence enprenant en compte l'hétérogénéité des études incluses (hétérogénéitéliée principalement à la population sélectionnée, à la durée des suivis,à la méthodologie utilisée et aux résultats des études).

Le pourcentage d'arrêts de traitement a été plus élevé dans le groupeamiodarone (41 %) que dans le groupe placebo (27 %).

Sept pour cent des patients sous amiodarone ont eu une hypothyroïdie, contre1 % dans le groupe placebo. Une hyperthyroïdie a été dépistée chez 1,4 %des patients sous amiodarone contre 0,5 % dans le groupe placebo.

Une pneumopathie interstitielle est survenue chez 1,6 % des malades sousamiodarone contre 0,5 % dans le groupe placebo.

Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée chez l’enfant.Dans les études publiées, la tolérance de l’amiodarone a été évaluéechez 1118 enfants présentant des arythmies variées.

Dans des essais cliniques pédiatriques, les doses suivantes ont étéutilisées :

· traitement d’attaque : 10 à 20 mg/kg/jour pendant 7 à 10 jours (ou500 mg/m2/jour si la dose est exprimée en surface corporelle)

· traitement d’entretien : la dose minimale efficace doit être utilisée; selon la réponse individuelle, celle-ci peut varier entre 5 et10 mg/kg/jour (ou 250 mg/m2/jour si la dose est exprimée en surfacecorporelle).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'amiodarone est une molécule à transit lent et à forte affinitétissulaire.

Sa biodisponibilité par voie orale varie selon les individus de 30 à 80 %(valeur moyenne 50 %). Après prise unique, les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes en 3 à 7 heures. L'activité thérapeutique estobtenue, en moyenne, en une semaine (quelques jours à deux semaines).

La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variabilitéinter-individuelle (20 à 100 jours). Pendant les premiers jours detraitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme,par­ticulièrement dans le tissu adipeux. L'élimination apparaît au bout dequelques jours et le bilan entrée/sortie s'équilibre au bout d'une périoded'un à quelques mois selon les individus.

Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créerrapidement l'imprégnation tissulaire nécessaire à l'activitéthé­rapeutique.

Une partie de l'iode se détache de la molécule et on la retrouve dans lesurines sous forme d'iodure; elle correspond à 6 mg/24 heures pour une prisequotidienne de 200 mg d'amiodarone. Le reste de la molécule, donc la plusgrande partie de l'iode, est éliminée par voie fécale après passage parle foie.

L'élimination urinaire négligeable autorise l'utilisation du produit auxposologies usuelles chez l'insuffisant ré­nal.

Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieursmois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un moisdoit être prise en considération.

L’amiodarone est principalement métabolisée par le cytochrome CYP3A4,mais également par le CYP2C8. L’amiodarone et son métabolite, ladeséthylami­odarone, sont des inhibiteurs potentiels in vitro des cytochromesCYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 et CYP2C8.L’amiodarone et la deséthylamiodarone peuvent aussi inhiber les protéines detransport telles que la P-gp et l’OCT2 (protéine de transporteur de cationorganique). Une étude a en effet montré une augmentation de 1,1 % de laconcentration en créatinine (un substrat de l’OCT2).

Les données in vivo décrivent une interaction de l’amiodarone avec lessubstrats des CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, et de la P-gp.

Population pédiatrique :

Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée chezl’enfant.

Selon les données publiées disponibles et limitées, aucune différence surles paramètres pharmacocinétiques n’a été mise en évidence entre lesadultes et les enfants.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, l’amiodarone aentraîné une augmentation du nombre des tumeurs folliculaires de la thyroïde(adénomes et/ou carcinomes) chez les rats des 2 sexes pour des expositionscli­niquement pertinentes.

Les résultats des études de mutagénicité étant négatifs, l’hypothèsed’un mécanisme épigénétique plutôt que génotoxique est proposée pourexpliquer l’induction de ce type de tumeur.

Chez la souris, si aucun carcinome n’a été observé, une hyperplasiedose-dépendante des follicules thyroïdiens a été cependant mise enévidence. Ces effets sur la thyroïde du rat et de la souris sont probablementdus aux effets de l’amiodarone sur la synthèse et/ou la libération deshormones thyroïdiennes. La pertinence de ces résultats pour l’homme estfaible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, povidone, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 360 4 7 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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