AMISULPRIDE ARROW 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMISULPRIDE ARROW 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amisulpride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : Un comprimé contient 5,25 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la schizophrénie.

4.2. Posologie et mode d'administration

De façon générale :

· si la dose quotidienne est ≤ 400 mg, l'administration se fera en uneprise ;

· au-delà de 400 mg, l'administration se fera en 2 prises par jour.

Episodes psychotiques aigus

Il est possible de commencer par la voie IM pendant quelques jours à unedose maximale de 400 mg/jour puis relais par la voie orale.

La posologie recommandée par voie orale est de 400 à 800 mg/jour, laposologie maximale ne devra pas dépasser 1200 mg/jour. La tolérance des dosessupérieures à 1200 mg/jour n'a pas été largement évaluée. Parconséquent, ces doses ne devront pas être utilisées.

La posologie sera ensuite maintenue ou adaptée en fonction de la réponseindividuelle du patient.

Dans tous les cas, le traitement d'entretien sera établi individuellemen­tavec la dose minimale efficace.

Episodes négatifs prédominants

La posologie recommandée est de 50 à 300 mg/jour. Les posologies serontadaptées individuellement. La posologie optimale se situe autour de 100 mgpar jour.

Enfant et adolescent

L'efficacité et la tolérance de l'amisulpride de la puberté à l'âge de18 ans n'ont pas été établies : les données disponibles sur l'utilisationde l'amisulpride dans la schizophrénie chez les adolescents sont limitées. Parconséquent, l'utilisation de l'amisulpride n'est pas recommandée de lapuberté jusqu'à l'âge de 18 ans. Chez les enfants de moins de 15 ans,l'amisul­pride est contre-indiqué, sa tolérance n’ayant pas été établie(voir rubrique 4.3).

Personne âgée

La tolérance de l’amisulpride a été étudiée chez un nombre limité depersonnes âgées. L'amisulpride devra être utilisé avec une précautionpar­ticulière dans cette population en raison du risque d'hypotension et desédation. Une diminution de la dose peut aussi être nécessaire en casd’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

En raison de l'élimination rénale de l'amisulpride, la posologie chezl'insuffisant rénal devra être réduite de moitié chez les patients dont laclairance de la créatinine (CICR) est comprise entre 30 et 60 ml/min et autiers chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre10 et 30 ml/min.

En l'absence de donnée chez les patients présentant une insuffisancerénale grave (CICR < 10 ml/min), une surveillance particulière estrecommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologien'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à l'amisulpride ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1 ;

· des accidents hypertensifs graves ont été signalés chez les porteurs dephéochromocytome avec des médicaments antidopaminergiques dont certainsbenzamides; il est donc prudent de s'abstenir de prescrire ce produit chez lesporteurs, connus ou suspectés, de phéochromocytome ;

· enfants de moins de 15 ans, en l'absence de données cliniques ;

· tumeur prolactino-dépendante connue ou suspectée par exemple adénomehypophysaire à prolactine et cancer du sein (voir rubriques 4.4 et 4.8) ;

· en association avec :

o les dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide) ;

o le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine, lapipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec les autres neuroleptiques, la survenue d'un syndrome malin desneuroleptiques potentiellement fatal (hyperthermie, rigidité musculaire,troubles neurovégétatifs, altération de la conscience, augmentation des CPK)est possible. En cas d'hyperthermie, en particulier avec des doses journalièresé­levées, tout traitement antipsychotique, dont l'amisulpride, doit êtreinterrompu.

L'amisulpride prolonge de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effet,connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes est majoré parl'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ouacquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QTc) (voirrubrique 4.8).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avanttoute administration de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue dece trouble du rythme :

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l'intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner unebradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, unralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalleQTc (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patientsdevant être traités au long cours par un neuroleptique.

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez despatients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiqu­esatypiques, il a été observé un risque 3 fois plus élevé d'accidentvas­culaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telleaugmentation de risque n'est pas connue. Une élévation du risque avec d'autresantip­sychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue.Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantdes facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints depsychose associée à une démence et traités par antipsychotiques.

Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement desantipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicamentscom­parativement au placebo.

A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque demortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec lesantipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décèssemblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisancecar­diaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec lesantipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiquespeut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patientsdans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'estpas claire.

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec lesantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par desantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et aucours du traitement par AMISULPRIDE ARROW et des mesures préventives doiventêtre prises le cas échéant (voir rubrique 4.8).

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et de survenue oud'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités parcertains antipsychotiques atypiques, dont l'amisulpride (voirrubrique 4.8).

Les patients traités par AMISULPRIDE ARROW, doivent faire l'objet d'unesurveillance clinique et biologique conforme aux recommandations en vigueur. Ilest recommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiquesou ayant des facteurs de risque de diabète.

L'amisulpride peut diminuer le seuil épileptogène. Les patients ayant desantécédents de crises convulsives doivent donc être étroitement surveilléslors du traitement par AMISULPRIDE ARROW.

En raison de l'élimination rénale du produit, il est recommandé deréduire la posologie chez l'insuffisant rénal ou un autre traitement peutêtre envisagé (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas de donnée chez l'insuffisantrénal grave (voir rubrique 4.2).

Comme tout antipsychotique, l'amisulpride doit être utilisé avec uneprécaution particulière chez les sujets âgés, en raison d'un risquepotentiel de sédation et d'hypotension. Une diminution de la dose chez lessujets âgés peut aussi être nécessaire en cas d’insuffisance rénale (voirrubrique 4.2).

Comme tout autre antidopaminergique, l'amisulpride doit être utilisé avecprécaution chez les parkinsoniens, en raison d'un risque de détérioration dela maladie. L'amisulpride ne devra être utilisé que si le traitementneu­roleptique est indispensable.

Des symptômes de sevrage incluant des nausées, des vomissements et uneinsomnie ont été décrits après un arrêt brutal de doses élevéesd'antip­sychotiques. Une réapparition des symptômes psychotiques peutégalement survenir et la survenue de mouvements involontaires (tels queakathisie, dystonie et dyskinésie) ont été rapportés avec l'amisulpride. Parconséquent, un arrêt progressif de l'amisulpride est conseillé.

L'amisulpride peut augmenter les taux de prolactine (voir rubrique 4.8). Lespatients ayant des antécédents d’hyperprolac­tinémie et/ou de tumeurpotenti­ellement prolactinodépen­dante doivent être étroitement surveilléspendant le traitement par amisulpride (voir rubrique 4.3).

L’amisulpride peut augmenter les taux de prolactine. Des cas de tumeursbénignes hypophysaires tels que prolactinome ont été observés pendant untraitement par amisulpride (voir rubrique 4.8). En cas de taux très élevés deprolactine ou de signes cliniques de tumeur hypophysaire (tels que troubles duchamp visuel et céphalées), une investigation par imagerie médicale doitêtre réalisée. Si le diagnostic de tumeur hypophysaire est confirmé, letraitement par amisulpride doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Une toxicité hépatique sévère a été rapportée avec l’utilisation­d’amisulpride. Les patients doivent être informés de la nécessité designaler immédiatement à un médecin les signes tels que l'asthénie,l'a­norexie, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales oul'ictère. Des investigations comprenant un examen clinique et une évaluationbio­logique de la fonction hépatique doivent être entreprises immédiatement(voir rubrique 4.8).

Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportésavec les antipsychotiques dont l’amisulpride. Des infections inexpliquées oude la fièvre inexpliquée peuvent être révélateurs d’une leucopénie (voirrubrique 4.8) et nécessiter la réalisation de bilans sanguins immédiats.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool,les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles dedonner des torsades de pointes, la méthadone, la lévodopa et d'autresneuro­leptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes,l’oxybate de sodium et l’hydroxychlo­roquine (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, anti-arythmiques ou non. L'hypokaliémie (voirmédicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistantde l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment desanti-arythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

D’autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également encause. Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées parcette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractèreincon­tournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillésavec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, del’hydroxychlo­roquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine,lu­méfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzineet la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiquésavec tous les torsadogènes.

+ Dopaminergiques, hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

+ Citalopram, escitalopram, dompéridone, hydroxyzine, pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade depointes.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(chloro­quine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible interrompre l’un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine,en­tacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline,ro­pinirole, rotigotine, sélégiline, tolcapone)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. Encas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patientparkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminuésprogres­sivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), etautres médicaments tels qu’arsénieux, diphémanil, dolasétron IV,érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, prucalopride,vin­camine IV, moxifloxacine, spiramycine IV, torémifène, vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes(chlor­promazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, fluphénazine,ha­lopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride,sul­topride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser des doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Azithromycine, ciprofloxacine, clarithromycine, lévofloxacine,nor­floxacine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

De plus, effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notammentorthos­tatique (effet additif).

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants,certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium,digita­liques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B parvoie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Lithium

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium. Surveillancecli­nique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation de l’amisulpride chez la femme enceintesont limitées. La sécurité de l’emploi de l’amisulpride au cours de lagrossesse n'a pas été établie.

L'amisulpride traverse le placenta.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la fonction dereproduction (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de l’amisulpride n’est pas recommandée pendant lagrossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception efficace, sauf si les bénéfices attendus justifient les risquespotentiels encourus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont AMISULPRIDE ARROW) aucours du troisième trimestre de la grossesse, présentent un risqued’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou dessymptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de duréeaprès la naissance (voir rubrique 4.8). Les réactions suivantes ont étérapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence,détresse respiratoire, troubles de l’alimentation. En conséquence, lesnouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

L'amisulpride est excrété dans le lait maternel en quantité assezimportante, dépassant dans certains cas la valeur acceptée de 10 % de laposologie ajustée en fonction du poids de la mère, mais les concentrationsdans le sang chez les nourrissons nourris au sein n'ont pas été évaluées.Les informations sur les effets de l’amisulpride chez lesnouveau-nés/nourrissons sont insuffisantes.

Il faut décider d'interrompre l'allaitement ou de ne pas prendred'amisul­pride en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant etdu bénéfice du traitement pour la femme.

Une diminution de la fertilité liée aux effets pharmacologiques dumédicament (effet dépendant de la prolactine) a été observée chez lesanimaux traités.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence et de vision troubleattachés à l'emploi de ce médicament (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence enutilisant la convention suivante : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10000, <1/1000 ; très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée avec les données disponibles).

Peu fréquent

Leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4).

Rare

Agranulocytose (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent

Réactions allergiques.

Fréquent

Augmentation de la prolactinémie réversible à l'arrêt du traitement,pouvant entraîner au plan clinique : galactorrhée, aménorrhée,gy­nécomastie, tension mammaire, dysérection.

Rare

Tumeur hypophysaire bénigne tel que prolactinome (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Peu fréquent

Hyperglycémie (voir rubrique 4.4), hypertriglycé­ridémie ethypercholes­térolémie.

Rare

Hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormoneanti-diurétique (SIADH).

Fréquent

Insomnie, anxiété, agitation, frigidité.

Peu fréquent

Confusion.

Très fréquent

Des symptômes extrapyramidaux (tremblements, hypertonie, hypersalivati­on,akathisie, hypokinésie, dyskinésies) peuvent apparaître. Ces symptômes sontgénéralement modérés aux posologies optimales et partiellement réversibles,sans arrêt de l'amisulpride, avec un traitement anti-parkinsonienan­ticholinergiqu­e.

La fréquence des symptômes extrapyramidaux qui sont dose-dépendants, esttrès faible chez les patients recevant des doses entre 50 et 300 mg/j dans letraitement des symptômes déficitaires prédominants.

Fréquent

Une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus…)peut apparaître. Elle est réversible sans arrêt du traitement sous l'effetd'un anti-parkinsonien anticholinergique.

Somnolence.

Peu fréquent

Des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires dela langue et/ou du visage ont été rapportées, surtout après administration­prolongée.

Les anti-parkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuventprovoquer une aggravation.

Des cas de crises convulsives.

Rare

Syndrome malin des neuroleptiques potentiellement fatal (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée

Syndrome des jambes sans repos.

Fréquent

Vision trouble (voir rubrique 4.7).

Peu fréquent

Bradycardie.

Rare

Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires telles que torsadesde pointes, tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillationven­triculaire ou un arrêt cardiaque, mort subite (voir rubrique 4.4).

Fréquent

Hypotension.

Peu fréquent

Augmentation de la pression artérielle.

Rare

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'emboliespul­monaires, parfois fatales, ainsi que de thromboses veineuses profondes ontété rapportés avec les antipsychotiques (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent

Congestion nasale, pneumonie d’inhalation (principalement en associationavec les autres antipsychotiques et les médicaments dépresseurs du systèmenerveux central).

Fréquent

Constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Peu fréquent

Lésion hépatocellulaire.

Rare

Angio-œdème, urticaire.

Fréquence indéterminée

Réaction de photosensibilité.

Peu fréquent

Ostéopénie, ostéoporose.

Peu fréquent

Rétention urinaire.

Fréquence indéterminée

Syndrome de sevrage néonatal (voir rubrique 4.6).

Fréquent

Prise de poids.

Peu fréquent

Elévations des enzymes hépatiques, principalement des transaminases.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, les données concernant le surdosage aigu avec l'amisulpride sontlimitées. Les signes et symptômes qui ont été rapportés résultaientgé­néralement d'une augmentation des effets pharmacologiques du médicament, setraduisant au plan clinique par : somnolence, sédation, coma, hypotension etsymptômes extrapyramidaux. Des issues fatales ont été rapportéesprin­cipalement lors d'association avec d'autres antipsychotiques.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'amisulpride. En cas desurdosage aigu, l'association à d'autres médicaments doit être recherchée etdes mesures appropriées doivent être mises en œuvre :

· surveillance étroite des fonctions vitales ;

· surveillance cardiaque sous monitorage (risque d'allongement del'intervalle Q.T.) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement dupatient ;

· en cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitementanticho­linergique doit être administré ;

· l'amisulpride étant faiblement dialysable, l'hémodialyse a un intérêtlimité pour éliminer le produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antipsychotiques, Code ATC : N05AL05.

L'amisulpride est un antipsychotique, de la classe des benzamidessub­stitués.

Son profil pharmacodynamique se caractérise par une affinité sélective etprédominante sur les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 du système limbique.L'ami­sulpride n'a pas d'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques etpour d'autres neurorécepteurs de type histaminiques, cholinergiques etadrénergiques.

A fortes doses, dans les études effectuées chez l'animal, l'amisulpridebloque préférentiellement les neurones dopaminergiques du systèmeméso-limbique comparé à ceux du système striatal. Cette affinitéspécifique pourrait expliquer les effets antipsychotiques prédominants del'amisulpride comparés à ses effets extrapyramidaux.

A faibles doses, l'amisulpride bloque préférentiellement les récepteurspré­synaptiques dopaminergiques D2/D3, qui pourrait expliquer son action sur lessymptômes négatifs.

Dans une étude contrôlée en double aveugle versus halopéridol incluant191 patients schizophrènes aigus, l'amisulpride a été associé à uneamélioration de la symptomatologie négative secondaire significative­mentsupérieure au comparateur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l'homme, l'amisulpride présente deux pics d'absorption : un premieratteint rapidement une heure après la prise et un second atteint trois ouquatre heures après l'administration.

Les taux plasmatiques correspondants sont respectivement de 39 ± 3 et54 ± 4 ng/ml après l'administration d'une dose de 50 mg.

Le volume de distribution est de 5,8 l/kg. Le taux de fixation auxprotéines est faible (16 %) et ne laisse pas envisager d'interaction­smédicamenteu­ses, au niveau de la fixation aux protéines plasmatiques. Labiodisponibilité absolue est de 48 %.

L'amisulpride est faiblement métabolisé : deux métabolites inactifs ontété identifiés et représentent 4 % de la quantité totale éliminée.

Après administration répétée, l'amisulpride ne s'accumule pas et lesparamètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.

La demi-vie d'élimination est d'environ 12 heures après uneadministra­tion orale.

L'amisulpride est éliminée sous forme inchangée dans les urines. 50 % dela dose administrée par voie I.V. est éliminée dans les urines,princi­palement au cours des premières 24 heures (90 % de l'excrétionuri­naire).

La clairance rénale est de l'ordre de 330 ml/min.

Un repas riche en glucides abaisse significativement l'AUC, le Tmax et laCmax de l'amisulpride, tandis qu'un repas riche en graisses ne modifie pas cesparamètres, l'influence de ces résultats lors du traitement par amisulpriden'est pas connue.

L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologien'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients insuffisantsrénaux tandis que la clairance totale est réduite d'un facteur 2,5 à 3.

L'AUC de l'amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère et de presque 10 fois en cas d'insuffisance­rénale modérée.

L'expérience est toutefois limitée et il n'existe pas de donnée disponiblepour des doses supérieures à 50 mg.

L'amisulpride est faiblement dialysable.

Les données de pharmacocinétique disponibles chez le sujet âgé de plus de65 ans montrent une augmentation de 10 à 30 % de Cmax, T½ et AUC après uneprise unique de 50 mg.

Aucune donnée n'est disponible après des prises répétées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique de l'amisulpride est dominé par les effetspharmaco­logiques de la molécule. Aucun organe cible ne semble être révélépar les études de toxicité après administration répétée. Lors d’essaissur l’animal, l'amisulpride a eu un effet sur la croissance et ledéveloppement du fœtus à des doses correspondant à la dose équivalente chezl'homme de 2 000 mg/jour et plus chez un patient de 50 kg. Il n'y a eu aucunepreuve d'un potentiel de tératogénicité de l'amisulpride. Les études surl'impact de l'amisulpride sur le comportement de la progéniture n'ont pas étémenées.

Les études de cancérogénèse mettent en évidence des tumeurshormono­dépendantes chez les rongeurs. Elles sont sans pertinence clinique chezl'homme.

Une diminution de la fertilité liée aux propriétés pharmacologiques duproduit (effets médiés par la prolactine) a été observée chez l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, méthylcellulose, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 30, 60 ou 150 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 105 3 4 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 363 810 5 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 363 811 1 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 565 486 4 4 : 150 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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