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AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE CRISTERS 100 mg/12,5 mg par ml NOURRISSONS, poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1) - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE CRISTERS 100 mg/12,5 mg par ml NOURRISSONS, poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE CRISTERS 100 mg/12,5 mg par ml NOURRISSONS,poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/a­cideclavulani­que : 8/1)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amoxicilline…………………………­………………….……………………………­………………100,00 mg

Sous forme d’amoxicilline trihydratée

AcideClavulani­que……………………………­……………………………………………………­...12,50 mg

Sous forme de clavulanate de potassium

Pour 1 ml de suspension reconstituée.

Un flacon de 7 g de poudre correspond à 30 ml de suspension buvablereconsti­tuée, soit 112 doses-graduation (1 dose = 1 kg).

Excipients à effet notoire : maltodextrine (source de glucose), sodium etpotassium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE CRISTERS est indiqué pour le traitement desinfections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et5.1) :

· sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée),

· otite moyenne aiguë,

· exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façonappropriée),

· pneumonie aiguë communautaire,

· cystite,

· pyélonéphrite,

· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite,morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite,

· infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/a­cide clavulanique,sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituantin­dividuel.

La dose d'AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE CRISTERS choisie pour traiter uneinfection particulière doit prendre en compte :

· les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agentsantibac­tériens (voir rubrique 4.4),

· la sévérité et le foyer de l’infection,

· l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voirci-dessous).

L’utilisation d’autres formulations d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUEC­RISTERS (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et –ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit êtreenvisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Pour l’adulte et l’enfant ³ 40 kg, cette formulationd’A­MOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE CRISTERS fournit une dose quotidiennetotale de 2000 mg d’amoxicilline/250 mg d’acide clavulanique, en deuxprises quotidiennes, et 3000 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique,en trois prises quotidiennes, lorsqu’elle est administrée conformément auxrecommandations ci-dessous. Pour l’enfant < 40 kg, cette formulationd’A­MOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE CRISTERS fournit une dose quotidiennemaximale de 1600–3000 mg d’amoxicilline/200–400 mg d’acide clavulanique,lor­squ’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Siune dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il estrecommandé de choisir une autre formulation d’AMOXICILLINE/A­CIDECLAVULANI­QUE CRISTERS afin d’éviter l’administration inutile de fortesdoses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement.Cer­taines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé.Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avismédical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).

Adultes et enfants ³ 40 kg

Doses recommandées :

· dose standard (pour toutes les indications) : 1000 mg/125 mg trois foispar jour ;

· dose plus faible – (en particulier pour les infections de la peau etdes tissus mous, et les sinusites non sévères) : 1000 mg/125 mg deux foispar jour.

Enfants < 40 kg

Chez l’enfant, utiliser l’amoxicilline/a­cide clavulanique en comprimé,suspension ou sachet pédiatrique.

Dose recommandée :

· de 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser3000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité del’infection.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire.

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à30 ml/min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à30 ml/min, l’utilisation de formulations d’AMOXICILLINE/A­CIDECLAVULANI­QUE CRISTERS ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulaniquede 8/1 n’est pas recommandée, car aucune recommandation d’adaptationpo­sologique n’est disponible.

Patients insuffisants hépatiques

Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d’administration

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE CRISTERS est destiné à uneadministra­tion orale.

Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum lerisque d’intolérance gastro-intestinale et d’améliorer l’absorption del’amoxicilli­ne/acide clavulanique.

Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de laformulation IV et poursuivi avec une formulation pouradministra­tion orale.

Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément auxinstructions, retourner et agiter.

Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’undes excipients.

· Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (parex., anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par ex., une céphalosporine, uncarbapénème ou un monobactame).

· Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés àl’amoxicilli­ne/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/a­cide clavulanique, uninterrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédentsde réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ouà d’autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois fatales (dont desréactions anaphylactiques et des réactions indésirables cutanées graves) ontété observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue detelles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédentsd’hy­persensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintesd’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt dutraitement par l’amoxicilline/a­cide clavulanique et la mise en œuvre d’unautre traitement adapté.

En cas d’infection avérée par des organismes sensibles àl’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’associationa­moxicilline/a­cide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandation­sofficielles.

Cette présentation d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE CRISTERS peut nepas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènesescomptés soient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par lesbêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cetteformulation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à lapénicilline.

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chezles patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas desuspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruptionmorbi­lliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation­d’amoxicilline.

L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement paramoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanéesaller­giques.

L’utilisation prolongée d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE CRISTERSpeut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes nonsensibles.

La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, peut être le symptôme d’une pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cetteréaction nécessite l’arrêt du traitement par AMOXICILLINE/A­CIDECLAVULANI­QUE CRISTERS, et contre-indique toute future utilisationd’a­moxicilline chez le patient.

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).

Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes etles patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé.Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes lespopulations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peude temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenirque plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralementré­versibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ontété signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presquetoujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ouprenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire deseffets hépatiques (voir rubrique 4.8).

Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquementtous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère àmenaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il estimportant d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ouaprès l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de coliteassociée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulaniquedoit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et untraitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant lepéristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale,hépatique et hématopoïétique.

De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez despatients recevant de l’amoxicilline/a­cide clavulanique. Une surveillanceap­propriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescritssimul­tanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut êtrenécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit êtreadaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).

De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patientsayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration­parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, ilest conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urineadéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs desondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité(voir rubrique 4.9).

Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser laméthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de laprésence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuventconduire à des résultats faussement positifs.

La présence d’acide clavulanique dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUEC­RISTERS peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et del’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test deCoombs faussement positif.

Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatiqueAs­pergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sousamoxicilli­ne/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés parAspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranosesnon- Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatiqueAs­pergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultatsd’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulaniquedoivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodesdiagnos­tiques.

Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anticoagulants oraux

Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec desantibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a étésignalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportéschez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendantl’admi­nistration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, ilconvient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors del’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologiquedes anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Methotrexate

Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate etaugmenter ainsi sa toxicité.

Probénécide

L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Leprobénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline­.L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentationpro­longée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acideclavula­nique.

Mycophénolate mofétil

Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminutiond'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l’acidemycophé­nolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le débutdu traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changementde concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dansl'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose demycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s’avérer nécessaire enl’absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, uneétroite surveillance clinique s’impose pendant l’administration del’association, ainsi que peu de temps après la fin du traitementanti­biotique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétèresdirects ou indirects sur la gestation et/ou le développementem­bryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal(voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation del’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinten’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Uneseule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée desmembranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique paramoxicilli­ne/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation durisque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doitêtre évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considèrenéces­saire.

Allaitement

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets del’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Parconséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sontpossibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt del’allaitement.

L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utiliséependant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque parle médecin traitant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactionsaller­giques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, lesnausées et les vomissements.

Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis lacommercialisation de l’amoxicilline/a­cide clavulanique sont mentionnésci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirablesen fonction de leur fréquence :

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100 à <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100)

Rare (³1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Infections et infestations

Candidose cutanéo-muqueuse

Fréquent

Développement excessif d’organismes non sensibles

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie réversible (y compris neutropénie)

Rare

Thrombocytopénie

Rare

Agranulocytose réversible

Fréquence indéterminée

Anémie hémolytique

Fréquence indéterminée

Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick1

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire10

Œdème de Quincke

Fréquence indéterminée

Anaphylaxie

Fréquence indéterminée

Maladie sérique

Fréquence indéterminée

Vascularite d’hypersensibilité

Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Étourdissements

Peu fréquent

Céphalées

Peu fréquent

Hyperactivité réversible

Fréquence indéterminée

Convulsions2

Fréquence indéterminée

Méningite aseptique

Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Fréquent

Nausée3

Fréquent

Vomissements

Fréquent

Indigestion

Peu fréquent

Colite associée aux antibiotiques4

Fréquence indéterminée

Glossophytie

Fréquence indéterminée

Colorations dentaires11

Fréquence indéterminée

Affections hépatobiliaires

Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5

Peu fréquent

Hépatite6

Fréquence indéterminée

Ictère cholestatique6

Fréquence indéterminée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané7

Éruption cutanée

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Urticaire

Peu fréquent

Érythème polymorphe

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence indéterminée

Épidermolyse nécrosante suraiguë

Fréquence indéterminée

Dermatite bulleuse ou exfoliatrice

Fréquence indéterminée

Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)9

Fréquence indéterminée

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)

Fréquence indéterminée

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrite interstitielle

Fréquence indéterminée

Cristallurie8

Fréquence indéterminée

1 Voir rubrique 4.4

2 Voir rubrique 4.4

3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Lesmanifestations gastro-intestinales peuvent être atténuées en prenantAMOXICIL­LINE/ACIDE CLAVULANIQUE CRISTERS au début d’un repas.

4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voirrubrique 4.4)

5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notéechez des patients traités par des antibiotiques de la famille desbêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue.

6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines etcéphalosporines (voir rubrique 4.4).

7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doitêtre interrompu (voir rubrique 4.4).

8 Voir rubrique 4.9

9 Voir rubrique 4.4

10 Voir rubriques 4.3 et 4.4

11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarementconstatées chez des enfants.

Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, carcelles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes de surdosage

Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibrehydro-électrolytique sont possibles.

Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisancerénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4).

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceuxrecevant des doses élevées.

Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondesvésicales, en particulier après administration intraveineuse de dosesimportantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de lasonde (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’intoxication

Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et faitintervenir une surveillance particulière de l’équilibrehydro-électrolytique.

L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de lacirculation sanguine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Association de pénicillines, y comprisinhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02.

Mode d’action

L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de lafamille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souventdésignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie debiosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroicellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes­conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyseet la mort cellulaires.

L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamasesproduites par les bactéries résistantes, son spectre d’activitélor­squ’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisantces enzymes.

L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée auxpénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsil’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à luiseul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) estconsidéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité del’amoxicilline.

Mécanismes de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/a­cideclavulani­que sont :

· Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées parl’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D ;

· Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agentantibac­térien pour la cible.

L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à effluxpeuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez lesbactéries à Gram négatif.

Valeurs critiques

Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/a­cide clavulaniquedé­rivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility­Testing).

Organisme

Valeurs critiques de sensibilité (μg/ml)

Sensible

Sensibilité intermédiaire

Résistant

Haemophilus influenzae1

≤ 1

> 1

Moraxella catarrhalis1

≤ 1

> 1

Staphylococcus aureus2

≤ 2

> 2

Staphylocoques négatifs pour la coagulase2

≤ 0,25

> 0,25

Enterococcus1

≤ 4

8

> 8

Streptocoque des groupes A, B, C, G5

≤ 0,25

> 0,25

Streptococcus pneumoniae3

≤ 0,5

1–2

> 2

Entérobactéries1,4

> 8

Anaérobies à Gram négatif1

≤ 4

8

> 8

Anaérobies à Gram positif1

≤ 4

8

> 8

Concentrations critiques indépendantes de l’espèce1

≤ 2

4–8

> 8

1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline.Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique estfixée à 2 mg/l.

2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentration­sd’oxacilline.

3 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur lesconcentrations critiques de l’ampicilline.

4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit que tousles isolats ayant des mécanismes de résistance sont signalés commerésistants.

5 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur lesconcentrations critiques de la benzylpénicilline.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, en particulierpour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Classes

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)£

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques

Groupe des Streptococcus viridans

Aérobies à Gram négatif

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaérobies

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Espèces inconstamment sensibles

(Résistance acquise >10%)

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium$

Aérobies à Gram négatif

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Autres

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

$ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis derésistance.

£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistantsà l’association amoxicilline/acide clavulanique.

1 Il est possible que cette formulation de l’associationa­moxicilline/a­cide clavulanique ne convienne pas au traitement de Streptococcus­pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4).

2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminuée a étérapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquencesupérieure à 10%.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés ensolution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidementabsorbés après administration o­rale.

L’absorption de l’amoxicilline/a­cide clavulanique est amélioréelorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale,l’amoxi­cilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibili­téd’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sontsimilaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale(Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas.

Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquellel’asso­ciation amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvableen sachet 1000 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun àdes groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS)

Substances actives administrées

Dose

Cmax

Tmax*

ASC(0-∞)

T1/2

(mg)

(μg/ml)

(h)

(μg.h/ml)

(h)

Amoxicilline

AMX/AC

1000

14,4

1,5

38,2

1,1

1000 mg/125 mg

±3,1

(0,75–2,0)

± 8,0

±0,2

Acide clavulanique

AMX/AC

125

3,2

1,0

6,3

0,91

1000/125 mg

±0,85

(0,75–1,0)

±1,8

±0,09

AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique

* Médiane (intervalle)

Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulaniqueob­tenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires àcelles obtenues après administration orale de doses équivalentesd’a­moxicilline ou d’acide clavulanique seuls.

Distribution

Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % del’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.

Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pourl’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique.

Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acideclavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissuabdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial etpéritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans leliquide céphalorachidien de manière adéquate.

Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulairesig­nificative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autreconstituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut êtredétectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sontégalement trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).

Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversentla barrière placentaire (voir rubrique 4.6).

Biotransformation

L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous formed’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métaboliséchez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme dedioxyde de carbone dans l’air expiré.

Elimination

La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandisque l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénauxet non rénaux.

L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vied’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenned’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % del’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivantl’admi­nistration de comprimés uniques d’amoxicilline/a­cide clavulanique250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré quel’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas del’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au coursdes 2 premières heures suivant l’administration.

L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion del’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acideclavulanique (voir rubrique 4.5).

Age

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgésd'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés etdes adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nésprématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit selimiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voied’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue dedétérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient desélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonctionrénale.

Sexe

Après administration orale d’amoxicilline/a­cide clavulanique à deshommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative surles caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acideclavula­nique.

Patients insuffisants rénaux

La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/a­cideclavulani­que diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale.Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pourl’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportionsupé­rieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En casd’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière àéviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant uneconcentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).

Patients insuffisants hépatiques

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatiquedoit être surveillée régulièrement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction,n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez lechien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentield’irri­tation gastrique, des vomissements et une décoloration de lalangue.

Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avecl’amoxici­lline/acide clavulanique ou ses constituants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose (E464), silice précipitée anhydre, silice colloïdale anhydre,gomme xanthane, acésulfame potassique, Gesweet (saccharine sodique, gluconatede sodium, glucono delta lactone), arôme caramel/tropical (contient notammentde la maltodextrine : source de glucose).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 2 ans

Après reconstitution : la suspension se conserve 7 jours à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, conserver le flaconsoigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 g de poudre en flacon (verre brun de type III) de 60 ml correspondent à30 ml de suspension buvable reconstituée, fermé par un bouchon à vis(Polyéthylène/Po­lypropylène) avec une capsule d’étanchéité (aluminium)avec une seringue pour administration orale (PEBD/ Polystyrène) de 6 mlgraduée en kg.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation.Agiter le flacon pour détacher la poudre. Remplir le flacon d’eau ens’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon,retourner le flacon et bien l’agiter, puis compléter par de l’eaujusqu’à la marque précisément, retourner et bien agiter de nouveau.

Bien agiter le flacon avant chaque utilisation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 375 952–4 ou 34009 375 952 4 7 : 7 g de poudre en flacon (verre) +seringue pour administration orale (PEBD/Polystyrène). Boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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