UNACIM INJECTABLE 0,5 g/1 g, poudre pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UNACIM INJECTABLE 0,5 g/1 g, poudre pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulbactamsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,615 g

Quantité correspondant àsulbactam...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,500 g

Ampicillineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........1,196 g

Quantité correspondant àampicilline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,000 g

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : sodium (ce médicament contient 115 mg desodium par flacon).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du sulbactam/ampi­cilline. Elles tiennent compte à la foisdes études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa placedans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Traitement :

Traitement des infections dues à des espèces bactériennes connues pourêtre sensibles, notamment dans les localisations suivantes : respiratoires,ORL, rénales et urogénitales (y compris les gonococcies), digestives etbiliaires, gynécologiques, cutanées et sous-cutanées, ostéo-articulaires ;à l'exclusion des méningites.

Prophylaxie :

UNACIM est indiqué en prophylaxie des infections à germes sensibles enchirurgie abdominale et gynécologique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rapport sulbactam/ampi­cilline étant pour toutes les présentationsin­jectables de 1/2, la posologie est exprimée par convention enampicilline.

Adulte (voie intramusculaire et voie intraveineuse)

· Posologie usuelle :

Voie IM : la posologie recommandée est de 1 g d’ampicilline 2 fois parjour en injection intramusculaire profonde.

Voie IV : la posologie recommandée est de 1 à 2 g d’ampicilline suivantle degré de l’infection, 2 à 4 fois par jour.

· Dans les infections sévères en IV : la dose d'ampicilline peut êtreaugmentée jusqu'à 8 g/jour, sans dépasser la dose maximale de sulbactam de4 g/jour.

La dose sera administrée en bolus sur une durée de 3 minutes ou enutilisant des dilutions plus importantes, en perfusion sur une durée de 15 à30 minutes (voir rubrique 6.6).

La durée de traitement va dépendre de la sévérité de l’infection et dela fonction rénale du patient. La durée usuelle est de 5 à 14 jours. Letraitement est en général poursuivi pendant 48 heures après disparition dela fièvre et des autres signes anormaux.

Prophylaxie en chirurgie :

1 à 2 g d’ampicilline au début de l'intervention. Cette même dose peutêtre ré-administrée toutes les 6/8 heures pendant 24 heures.

Insuffisance rénale :

Posologie à ne pas dépasser :

· Chez les patients présentant une clairance de la créatinine compriseentre 10 et 30 ml/min : la dose initiale est de 1 g d’ampicilline, puis500 mg toutes les 12 heures ;

· Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à10 ml/min : la dose initiale est de 1 g d’ampicilline, puis 250 mg toutesles 12 heures.

Population pédiatrique :

Voie intraveineuse exclusivement en fonction du poids :

Voie IV: 100 à 150 mg/kg/jour d’UNACIM exprimé en ampicilline.

Pour les affections sévères, on peut augmenter la dose d'ampicilline­jusqu'à 300 mg/kg/jour.

Il existe une incertitude sur des schémas d’administration optimisés del’ampicilline-sulbactam en pédiatrie.

Les conditions de mise en solution et de reconstitution pourl’adminis­tration intraveineuse ou intramusculaire d’UNACIM sont décritesdans la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux antibiotiques du groupe despénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt dutraitement.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfoisfatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités parles pénicillines A. Leur administration nécessite donc un interrogatoire­préalable.

Devant des antécédents d’allergie typique à ces produits, lacontre-indication est formelle.

Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion,troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et,particulière­ment, en cas de surdosage, ou d’insuffisance rénale.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle imposel’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration­d’ampicilline seule ou associée, et toute nouvelle administration de sesprodrogues, bacampicilline et pivampicilline.

Le risque accru d’éruptions cutanées chez les patients ayantsimultanément une infection virale du groupe Herpès virus dont lamononucléose infectieuse, ou chez les patients atteints de leucémie lymphoïdedevra être considéré.

Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauratio­nimmédiate d’un traitement d’urgence avec de l’adrénaline.

Une oxygénothérapie, une assistance respiratoire incluant l’intubation dupatient, et l’administration de corticoïdes par voie intraveineuse doiventégalement être pratiquées, si nécessaire.

Des réactions cutanées sévères, telles qu’un syndrome de Lyell(nécrolyse épidermique toxique – NET), un syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), un érythème polymorphe et une pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) ont été rapportées chez des patients recevant untraitement par ampicilline/sul­bactam. Si une réaction cutanée sévèreapparaît, le traitement par ampicilline/sul­bactam doit être arrêté et untraitement adapté doit être initié (voir rubrique 4.8).

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avecl’utilisation de nombreux antibiotiques, dont l’association sulbactamsodique-ampicilline sodique. La sévérité de ces diarrhées peut allerjusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital.

Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez les patients quiprésentent une diarrhée pendant ou après la prise d’un antibiotique,pu­isque des cas ont été observés jusqu’à deux mois après l’arrêt dutraitement.

Des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, notamment deshépatites cholestatiques avec ictère, ont été associées à l'utilisation­d'ampicilline/sul­bactam. Les patients doivent être informés de contacterleur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes de maladiehépatique (voir rubrique 4.8).

Il est important de tenir compte du risque d’allergie croisée avec lesantibiotiques de la famille des céphalosporines.

Chez l’insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinineinfé­rieures à 30 ml/min, la posologie devra être adaptée (voirrubrique 4.1).

Interaction médicamenteuse déconseillée avec le méthotrexate (voirrubrique 4.5).

Excipients :

Ce médicament contient 115 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à5,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

La dose quotidienne maximale (c’est-à-dire 8 g d’ampicilline et 4 g desulbactam) (voir rubrique 4.2) entraînerait un apport de 920,8 mg de sodium,ce qui équivaut à 46 % de l’apport quotidien maximal recommandé parl’OMS pour le sodium. Ce médicament est considéré comme riche en sodium. Lateneur en sodium de ce médicament doit être particulièrement prise en comptelorsqu’il est administré à des patients suivant un régime à faible teneuren sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Méthotrexate :

Augmentation des effets de la toxicité hématologique du méthotrexate :inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par lespénicillines.

+ Allopurinol : Risque accru de réactions cutanées.

+ Mycophénolate Mofetil : Diminution des concentrations de l’acidemycophé­nolique d’environ un tiers, avec risque potentiel de baissed’efficacité.

A de très fortes concentrations, l’ampicilline tend à diminuer lesrésultats des dosages de la glycémie, à interférer dans les déterminationsdu taux de protides totaux du sérum par réaction colorée, à donner uneréaction colorée faussement positive dans les dosages de la glycosurie par laméthode semi-quantitative colorimétrique.

De plus, on a observé de fausses réactions positives du test de Coombs.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des antivitamines K ontété rapportés chez les patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines, qui imposent, dans ces conditions, de renforcer lasurveillance de l’INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le sulbactam et l’ampicilline traversent le placenta.

Les études chez l’animal n’ont pas démontré de toxicité pour lareproduction (voir rubrique 5.3).

La sécurité d'emploi de l’ampicilline et du sulbactam au cours de lagrossesse n'a pas été établie. Par conséquent, UNACIM ne devrait pas êtreutilisé au cours de la grossesse à moins que l’état clinique de la femmeenceinte ne requière une prise en charge médicamenteuse et que les bénéficespotentiels attendus soient supérieurs aux risques potentiels.

Le sulbactam sodique/ampicilline sodique est faiblement excrété dans lelait maternel et peut entraîner une sensibilisation ou une diarrhée chezl'enfant allaité. Ces effets peuvent nécessiter l’arrêt del’allaitement.

Le sulbactam sodique/ampicilline sodique peut être utilisé durantl'allaitement qu’après une évaluation positive du rapportbénéfi­ce/risque.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence une altération dela fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines notamment du fait de lasurvenue possible d’encéphalopathie (voir rubriques 4.4, 4.8, 4.9).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l’utilisation de l’ampicillineseule peuvent également être observés lors de l’utilisation de sulbactamsodi­que/d’ampicilli­ne sodique IM/IV.

Tous les effets indésirables sont présentés par systèmes d’organesMedDRA. Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sontclassées par degré de gravité. La gravité des effets indésirables a étédéterminée en fonction de leur importance clinique.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirablesen fonction de leur fréquence : fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 (³ 1 % et< 10 %) ; peu fréquent : ³ 1/1 000 à < 1/100 (³ 0,1 % et <1 %) ; rare : ³ 1/10 000 à < 1/1 000 (³ 0,01 % et < 0,1 %) ;fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

* Ces symptômes sont particulièrement fréquents chez les enfants atteintsde mucoviscidose.

Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion,troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux), et,particulière­ment, en cas de surdosage ou d’insuffisance rénale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu d’informations sont disponibles sur la toxicité aiguë del’ampicilline sodique et du sulbactam sodique. Un surdosage pourraitentraîner des manifestations qui sont principalement des extensions des effetsindésirables rapportés avec ce médicament.

Des encéphalopathies consistant en une confusion, troubles de la conscience,épi­lepsie ou mouvements anormaux peuvent résulter d'un surdosage.

En cas de convulsions, une sédation par du diazépam est recommandée.L’hé­modialyse peut accélérer l’excrétion du sulbactam/ampi­cilline.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ampicilline et inhibiteur d’enzyme, codeATC : J01CR01.

L'ampicilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, dugroupe A des pénicillines.

Le sulbactam est un inhibiteur des pénicillinases : il inhibe rapidement etirréversiblement la plupart des pénicillinases produites par des bactériesGram + et Gram -.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sulbactam et l'ampicilline montrent des caractéristiqu­espharmacociné­tiques très voisines : concentrations maximales après injectionparen­térale, volumes de distribution, clairances d'élimination essentiellemen­trénales, demi-vies d'élimination et biodisponibilités.

Par voie intramusculaire, la biodisponibilité absolue du sulbactam esttotale, comparable à celle de l'ampicilline. La biodisponibilité absolue dechacun des constituants est voisine de 100 % que les produits soientadministrés séparément ou en association.

Le volume apparent de distribution est identique (23 l) pour l'ampicillineet le sulbactam. La fixation aux protéines sériques est de 38 % pour lesulbactam et de 28 % pour l'ampicilline.

Après administration intraveineuse :

· de 0,5 g de sulbactam, le pic sérique est de 30 mg/l.

· de 1 g d'ampicilline, le pic sérique est de 58 mg/l.

Après administration intramusculaire :

· de 0,5 g de sulbactam, le pic sérique est de 13 mg/l.

· de 1 g d'ampicilline, le pic sérique est de 18 mg/l.

Le sulbactam et l'ampicilline diffusent rapidement dans les tissussous-cutanés et le liquide péritonéal. La pénétration au niveau du LCR estfaible, sauf quand les méninges sont inflammées (20 % des concentration­splasmatiques du sulbactam, 25 à 35 % des concentrations plasmatiques del'ampicilline).

Le sulbactam et l'ampicilline traversent la barrière placentaire.

L'ampicilline et le sulbactam ne sont pratiquement pas métabolisés dansl'organisme.

Le sulbactam et l'ampicilline sont excrétés presque totalement dans lesurines sous forme active (75 à 85 % de la dose pour le sulbactam et 80 à85 % pour l'ampicilline). La demi-vie d'élimination de chaque produit estd'environ 1 heure.

Un ralentissement de l'élimination ampicilline/sul­bactam est observé encas d'insuffisance rénale. La demi-vie d'élimination de chaque substanceaugmente de 1 à 20 heures lorsque la clairance de la créatinine diminue de40 à 5 ml /minute.

Un ralentissement de l'excrétion en relation avec la réduction de lafonction rénale du nouveau-né est également observé :

· t ½ sulbactam : 7,9 heures (3–21 heures).

· t ½ ampicilline : 9,4 heures (2–21 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours d’une étude de toxicologie répétée, chez le rat et le chien àdes doses respectives de 60mg/kg par voie parentérale et 200mg/kg par voieorale de sultamicillin (une prodrogue orale qui s’hydrolyse in vivo pourlibérer de l’ampicilline et du sulbactam), un effet de glycogénose a étéobservé. Bien que cela dépendent de la dose, du sexe et de la durée dutraitement, il a également été observée chez les rats que cette glycogénosepouvait s’accompagner d’une augmentation du hypertrophie hépatique ainsique d’une augmentation des enzymes hépatique, avec une réversibilité àl’arrêt du traitement.

Bien que la bibliographie démontre que l’ampicilline n’est pascancérogène, aucune étude chez l’animal n’a été réalisée afind’évaluer le potentiel cancérogène de l’association de celui-ci avec lesulbactam.

Les données bibliographiques n’ont pas mis en évidence d’effetsgenoto­xiques de l’ampicilline et du sultabactam.

Des études réalisées par voie parentérale chez le rat et le lapin avec dusulbactam, et par voie orale chez le rat avec de la sultamicilline (prodroguelibérant de l’ampicilline et du sulbactam) n’ont pas mis en évidenced’alté­ration de la fertilité ou de dommage au fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Stabilité des solutions pour administration parentérale.

Le sulbactam est compatible avec la plupart des solvants pour injectionintra­veineuse mais l’ampicilline et le sulbactam/ampi­cilline sont moinsstables dans les solutions glucosées ou contenant des hydrates de carbone.

Le sulbactam/ampi­cilline ne sera pas mélangé au sang ou succédanés dusang ni aux hydrolysats de protéines.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1,60 g de poudre en flacon (verre)

1,73 g de poudre en flacon (verre)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Conditions de mise en solution :

Pour l’administration intramusculaire, on utilisera de l’eau pourpréparations injectables ou une solution de lidocaïne à 0,5 %. Pourl’adminis­tration intraveineuse directe, on utilisera de l’eau pourpréparations injectables ou du soluté isotonique de chlorure de sodium. Levolume de diluant et la concentration obtenue sont indiqués dans le tableauci-dessous :

La concentration en sulbactam est de moitié.

Pour l’administration en perfusion, on ajoute aux solutions ci-dessus laquantité nécessaire de diluant afin d’obtenir un volume final de 50 ml,ainsi qu’il est indiqué dans le tableau ci-dessous :

La concentration en sulbactam est de moitié.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 521 4 4 : 1,60 g en flacon (verre)

· 34009 329 536 1 5 : 1,73 g en flacon (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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