AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion (I.V.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ 500 mg/50 mg, poudre pour solutioninjectable / pour perfusion (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amoxicilline (sous forme d'amoxicilline­sodique).....­.............­.............­.............­.............­..........500 mg

Acide clavulanique (sous forme de clavulanate depotassium).­.............­.............­.............­......... 50 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable / pour perfusion.

Flacons contenant une poudre stérile de couleur blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ est indiqué pour le traitement desinfections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et5.1) :

· infections sévères O.R.L. (telles que mastoïdite, infectionspéri-amygdaliennes, épiglottite et sinusite, lorsqu’elles sont accompagnéesde signes et symptômes systémiques sévères),

· exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façonappropriée),

· pneumonie aiguë communautaire,

· cystite,

· pyélonéphrite,

· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite,morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite,

· infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite,

· infections intra-abdominales,

· infections génitales de la femme.

Prophylaxie des infections post-opératoires chez l’adulteimpli­quant :

· l’appareil digestif,

· la cavité pelvienne,

· la tête et le cou,

· le système biliaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/a­cide clavulanique,sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituantin­dividuel.

La dose d'AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE SANDOZ choisie pour traiter uneinfection particulière doit prendre en compte :

· les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agentsantibac­tériens (voir rubrique 4.4),

· la sévérité et le foyer de l’infection,

· l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voirci-dessous).

L’utilisation d’autres formulations d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUESANDOZ (par exemple, fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et / oudes rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée,si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ fournit une dose quotidienne totale de6 g d’amoxicilline et de 600 mg d’acide clavulanique lorsqu’elle estadministrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dosequotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il estrecommandé de choisir une autre formulation intraveineused’A­MOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE SANDOZ afin d’éviter l’administrati­oninutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement.Cer­taines infections (par exemple, ostéomyélite) imposent un traitementprolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sansavis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).

Il convient de tenir compte des recommandations locales concernant lafréquence des prises d’amoxicilline/a­cide clavulanique.

Doses recommandées pour le traitement des infections, comme indiqué à larubrique 4.1 :

· 1 g/100 mg toutes les 8 à 12 heures ou

· 2 g/200 mg toutes les 12 heures.

En cas d’infection très grave, la dose peut être augmentée jusqu’à unmaximum de 2 g/200 mg administré toutes les 8 heures.

Doses recommandées :

· enfants de 3 mois et plus : 50 mg/5 mg par kg toutes les 8 heures,

· enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 4 kg : 50 mg/5 mgpar kg toutes les 12 heures.

Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire.

Les adaptations posologiques reposent sur la concentration maximalerecommandée d’amoxicilline.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à30 mL/min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à30 mL/min, l’utilisation de formulations d’AMOXICILLINE/A­CIDECLAVULANI­QUE SANDOZ ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de10/1 n’est pas recommandée car aucune adaptation posologique n’estdisponible. Chez ces patients, les formulations d’AMOXICILLINE/A­CIDECLAVULANI­QUE SANDOZ ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de5/1 sont recommandées.

Patients insuffisants hépatiques

Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement(voir rubriques 4.3 et 4.4).

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ est destiné à une administratio­nintraveineuse.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ peut être administré soit parinjection intraveineuse lente sur une période de 3 à 4 minutes directementdans une veine ou en perfusion de 30 à 40 minutes. AMOXICILLINE/A­CIDECLAVULANI­QUE SANDOZ n’est pas adapté à une administratio­nintramuscula­ire.

Chez l’enfant de moins de 3 mois, AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZdoit être administré en perfusion uniquement.

Le traitement par AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ peut être débutépar une formulation intraveineuse et complété par une formulation oraleappropriée, selon le patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (parexemple, anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par exemple, unecéphalosporine, un carbapénème ou un monobactame),

· antécédents d’ictère/atteinte hépatique liés à l’associationa­moxicilline/a­cide clavulanique (voir rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/a­cide clavulanique, uninterrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédentsde réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ouà d’autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois fatales (dont desréactions anaphylactiques et des réactions indésirables cutanées graves) ontété observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue detelles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédentsd’hy­persensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintesd’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt dutraitement par l’amoxicilline/a­cide clavulanique et la mise en œuvre d’unautre traitement adapté.

En cas d’infection avérée par des organismes sensibles àl’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’associationa­moxicilline/a­cide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandation­sofficielles.

Cette formulation d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE SANDOZ peut ne pasconvenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptéssoient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par lesbêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Auxdoses recommandées maximales de 1 g/100 mg toutes les 8 heures, cetteprésentation peut ne pas convenir au traitement de S. pneumoniae résistant àla pénicilline.

Pour couvrir ce pathogène, une dose minimale de 2 g/200 mg toutes les12 heures est nécessaire.

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chezles patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas desuspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruptionmorbi­lliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation­d’amoxicilline.

L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement paramoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanéesaller­giques.

L’utilisation prolongée d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE SANDOZ peutdans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes nonsensibles.

La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, peut être le symptôme d’une pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cetteréaction nécessite l’arrêt du traitement par AMOXICILLINE/A­CIDECLAVULANI­QUE SANDOZ et contre-indique toute future utilisation d’amoxicillinechez le patient.

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).

Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes etles patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé.Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes lespopulations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peude temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenirque plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralementré­versibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ontété signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presquetoujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ouprenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire deseffets hépatiques (voir rubrique 4.8).

Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquementtous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère àmenaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il estimportant d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ouaprès l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de coliteassociée aux antibiotiques, AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ doitimmédiatement être arrêté ; un médecin devra être consulté et untraitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant lepéristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale,hépatique et hématopoïétique.

De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez despatients recevant de l’amoxicilline/a­cide clavulanique. Une surveillanceap­propriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescritssimul­tanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut êtrenécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voirrubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients avec une insuffisance rénale, laposologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voirrubrique 4.2).

De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patientsayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration­parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, ilest conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urineadéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs desondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilitéde la sonde (voir rubrique 4.9).

Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser laméthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de laprésence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuventconduire à des résultats faussement positifs.

La présence d’acide clavulanique dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUESANDOZ peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et del’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test deCoombs faussement positif.

Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatiqueAs­pergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sousamoxicilli­ne/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés parAspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranosesnon-Aspergillus ont été signalées lors du test de dosage immuno-enzymatiqueAs­pergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultatsd’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulaniquedoivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodesdiagnos­tiques.

Ce médicament contient 31,5 mg (1,4 mmol) de sodium par flacon, ce quiéquivaut à 1,57 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec desantibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a étésignalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportéschez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendantl’admi­nistration d’amoxicilline. Si une co-administration est nécessaire,il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors del’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologiquedes anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate etaugmenter ainsi sa toxicité.

L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Leprobénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline­.L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentationpro­longée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acideclavula­nique.

Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminutiond'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l’acidemycophé­nolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le débutdu traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changementde concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dansl'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose demycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s’avérer nécessaire enl’absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, uneétroite surveillance clinique s’impose pendant l’administration del’association, ainsi que peu de temps après la fin du traitementanti­biotique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétèresdirects ou indirects sur la gestation et/ou le développementem­bryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal(voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation del’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinten’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Uneseule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée desmembranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique paramoxicilli­ne/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation durisque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L'éventualitéd'une sensibilisation doit être prise en compte. L’utilisation doit êtreévitée pendant la grossesse, à moins que le médecin ne la considèrenéces­saire.

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets del’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Parconséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sontpossibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt del’allaitement.

L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utiliséependant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque parle médecin traitant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par exemple, réactionsaller­giques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, lesnausées et les vomissements.

Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis lacommercialisation d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE SANDOZ sont mentionnésci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirablesen fonction de leur fréquence :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibrehydro-électrolytique sont possibles.

Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisancerénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4).

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceuxrecevant des doses élevées.

Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondesvésicales, en particulier après administration intraveineuse de dosesimportantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de lasonde (voir rubrique 4.4).

Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et faitintervenir une surveillance particulière de l’équilibrehydro-électrolytique.

L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de lacirculation sanguine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Association de pénicillines, y comprisinhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02 (J : Anti-infectieux).

L’amoxicilline est une pénicilline semi-synthétique (antibiotique de lafamille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souventdésignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie debiosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroicellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes­conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyseet la mort cellulaires.

L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamasesproduites par les bactéries résistantes, son spectre d’activitélor­squ’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisantces enzymes.

L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée auxpénicillines. Il inhibe certaines bêta-lactamases et évite ainsil’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à luiseul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) estconsidéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité del’amoxicilline.

Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/a­cideclavulani­que sont :

· inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées parl’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D,

· modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agentantibac­térien pour la cible.

L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à effluxpeuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez lesbactéries à Gram négatif.

Les concentrations critiques pour l’amoxicilline/a­cide clavulaniquedé­rivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility­Testing).

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, en particulierpour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les résultats pharmacocinétiques d’études dans lesquellesl’as­sociation amoxicilline/acide clavulanique était administrée à desgroupes de volontaires sains sous forme d’une perfusion intraveineuse de2 g/200 mg sur 30 minutes sont présentés ci-dessous.

Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % del’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.

Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 L/kg pourl’amoxicilline et d’environ 0,2 L/kg pour l’acide clavulanique.

Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acideclavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissuabdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial etpéritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans leliquide céphalorachidien de manière adéquate.

Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulairesig­nificative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autreconstituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut êtredétectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sontégalement trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).

Il a été démontré que l'amoxicilline et l'acide clavulanique traversenttous deux la barrière placentaire (voir rubrique 4.6).

L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous formed’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métaboliséchez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme dedioxyde de carbone dans l’air expiré.

La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandisque l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénauxet non rénaux.

L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vied’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenned’environ 25 L/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % del’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivantl’admi­nistration d’une dose unique de 500/100 mg ou une injectionintra­veineuse en bolus unique de 1000/200 mg. Diverses études ont montré quel’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas del’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au coursdes 2 premières heures suivant l’administration.

L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion del’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acideclavulanique (voir rubrique 4.5).

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgésd'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés etdes adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nésprématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit selimiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voied’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue dedétérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient desélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonctionrénale.

La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/a­cideclavulani­que diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale.Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pourl’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportionsupé­rieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En casd’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière àéviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant uneconcentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatiquedoit être surveillée régulièrement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction,n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez lechien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentield’irri­tation gastrique, des vomissements et une décoloration de lalangue.

Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avecl’association amoxicilline/acide clavulanique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ ne doit pas être mélangé avec desproduits sanguins ni avec d’autres liquides protéiques tels que leshydrolysats de protéine ou les émulsions lipidiques intraveineuses. Dans lecas où AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ serait prescrit avec unaminoglycoside, ces deux antibiotiques ne doivent pas être mélangés, ni dansla seringue, ni dans le flacon de perfusion ni dans le nécessaire de perfusion,car cela entraînerait une perte d’activité de l’aminoglycoside.

Les solutions d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE SANDOZ ne doivent pasêtre mélangées avec des perfusions contenant du glucose, du dextran ou dubicarbonate.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 2 ans.

Après reconstitution : le produit doit être utilisé immédiatement. Letemps maximum entre la reconstitution et la fin de l'administration ne doit pasdépasser 15 minutes pour l'injection et 60 minutes pour la perfusion.

Solution diluée pour perfusion intraveineuse : d'un point de vuemicrobiologique, la solution reconstituée et diluée (1 flacon reconstitué,dilué dans un liquide de perfusion d'un volume de 50 ml minimum) doit êtreutilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon de verre transparent (type II) fermé par un bouchon encaoutchouc (halobutyle) et une capsule (aluminium) type « flip-off » ; boîtede 1, 10 ou 25.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique seulement. Toute solution non utilisée doit êtreéliminée.

La reconstitution/di­lution doit être faite dans des conditions aseptiques.Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement afin des’assurer qu’elle ne contient aucune particule et ne présente aucunealtération de la couleur. La solution ne doit être utilisée que si elle estlimpide et qu'aucune particule n’est visible.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Préparation des solutions pour injection intraveineuse

L’eau pour préparations injectables Ph.Eur. est le solvant à utiliser.AMOXI­CILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ 500 mg/50 mg doit être dissous dans10 ml de solvant, ce qui conduit à la préparation d’environ 10,5 ml desolution pour administration en dose unique. Une coloration rose transitoirepeut se développer ou non pendant la reconstitution. Les solutionsrecon­stituées sont normalement incolores ou jaune paille clair.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ IV, lorsqu’il est utilisé eninjection en bolus, doit être administré dans les 15 minutes suivant lareconstitution.

Préparation des solutions pour perfusion intraveineuse

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE SANDOZ IV doit être reconstitué commedécrit ci-dessus pour l’injection. La solution reconstituée doit êtreimmédiatement ajoutée à 50 ml de liquide de perfusion en utilisant unepetite poche ou un perfuseur à burette.

Les flacons d’AMOXICILLINE/A­CIDE CLAVULANIQUE SANDOZ IV ne sont pasadaptés à une administration multidose.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 609 9 4 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 37 8610 7 6 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 10.

· 34009 570 526 0 7 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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