Résumé des caractéristiques - ANASTROZOLE ISOMED 1 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ANASTROZOLE ISOMED 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Anastrozole....................................................................................................................................1,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient: contient 93 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l'inscription « ANA »et « 1 » sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
L'anastrozole est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé àrécepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée d’anastrozole chez les adultes, y compris lesujet âgé, est de un comprimé à 1 mg une fois par jour.
Populations particulières
Population pédiatrique
L'anastrozole n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfantset les adolescents en raison de données de tolérance et d’efficacitéinsuffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l’administrationd’anastrozole devra s’effectuer avec précaution ((voir rubriques4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4)
Mode d’administration
L'anastrozole doit être pris par voie orale.
4.3. Contre-indications
L'anastrozole est contre-indiqué chez :
· Les femmes enceintes ou allaitantes.
· Les patientes ayant une hypersensibilité connue à l’anastrozole ou àl’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralités
L'anastrozole ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées.La ménopause doit être biologiquement confirmée (taux d’hormonelutéinisante [LH], taux d’hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou tauxd’estradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statut ménopausique.Il n’existe pas de données supportant l’utilisation d’anastrozole enassociation aux analogues de la LHRH.
L’administration concomitante d’anastrozole avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5.1).
Effet sur la densité minérale osseuse
L'anastrozole abaissant les taux des estrogènes circulants, il peutentraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec commeconséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).
Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d’ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriésde l’ostéoporose doit être instauré et surveillé attentivement.L’utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à l'anastrozole chez la femmeménopausée et peut être envisagée (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
L'anastrozole n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancer dusein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.L’exposition à l’anastrozole peut être augmentée chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l’administrationd'anastrozole chez les patientes présentant une insuffisance hépatiquemodérée et sévère doit être effectuée avec précaution (voir rubrique4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapport bénéficerisque pour chaque patiente individuellement.
Insuffisance rénale
L'anastrozole n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancer dusein et présentant une insuffisance rénale sévère. L’exposition àl’anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren’est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d'anastrozole doit être effectuée avecprécaution (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
L'anastrozole n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents carsa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dans cegroupe de patients (voir rubrique 5.1).
L'anastrozole ne doit pas être administré en association à un traitementpar hormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormonede croissance. Dans l’étude clinique pivot, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1). L’anastrozoleréduisant les taux d’estradiol, L'anastrozole ne doit pas être administréen association à un traitement par hormone de croissance chez les fillesprésentant un déficit en hormone de croissance. Aucune donnée de sécuritéd’emploi à long terme chez l’enfant et l’adolescent n’estdisponible.
Hypersensibilité au lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
In vitro l’anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré quel’anastrozole à la dose de 1 mg n’inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l’antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration d’anastrozole avec d’autres médicamentsentraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayantpour origine les cytochromes CYP.
Les enzymes responsables du métabolisme de l’anastrozole n’ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiquesd’anastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP estinconnu.
Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous anastrozole recevant également d’autres médicaments fréquemmentprescrits. Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative avec lesbisphosphonates (voir rubrique 5.1).
L’administration concomittante d’anastrozole avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.4 et 5.1).
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’anastrozole chez lesfemmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité dereproduction (voir rubrique 5.3). L'anastrozole est contre-indiqué pendant lagrossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’anastrozole pendantl’allaitement. L'anastrozole est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).
Fécondité
Les effets de l’anastrozole sur la fécondité dans l’espèce humainen’ont pas été étudiés. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
L'anastrozole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associés àl'utilisation d’anastrozole. La prudence est donc recommandée lors de laconduite d'automobiles ou de l'utilisation de machines tant que ce type desymptômes persiste.
4.8. Effets indésirables
Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).
Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effetsindésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur,nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite etasthénie.
Tableau 1. Effets indésirables par classe de systèmes d’organes etfréquence
Effets indésirables par SOC et fréquence | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Anorexie Hypercholestérolémie |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées |
Fréquent | Somnolence Syndrome du canal carpien* | |
Affections vasculaires | Très fréquent | Bouffées de chaleur |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausées |
Fréquent | Diarrhées Vomissements | |
Affections hépatobiliaires | Fréquent | Augmentations des taux de phosphatases alcalines, d’alanineaminotransférase et d’aspartate aminotransférase |
Peu fréquent | Augmentations des taux de gamma-GT et de bilirubine Hépatite | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | Éruption cutanée |
Fréquent | Raréfaction des cheveux (alopécie) Réactions allergiques | |
Peu fréquent | Urticaire | |
Rare | Érythème polymorphe Réaction anaphylactoïde Vascularite cutanée (incluant quelques cas de purpura deHenoch-Schönlein) | |
Très rare | Syndrome de Stevens-Johnson Angio-oedème | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Très fréquent | Arthralgie /raideur articulaire Arthrite Ostéoporose |
Fréquent | Douleur osseuse | |
Peu fréquent | Doigt à ressort | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquent | Sécheresse vaginale Saignement vaginal |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Asthénie |
* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par anastrozole dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l’apparition de ces événements.
Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces événementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.
Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment,principalement chez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours destoutes premières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant paranastrozole. En cas de persistance des saignements, il convient d’envisagerdes explorations complémentaires.
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépendamment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu’à 14 jours après l’arrêtdu traitement de l’étude.
Tableau 2. Evénements indésirables pré-spécifiés dansl’étude ATAC
Effets indésirables | Anastrozole (N=3 092) | Tamoxifène (N=3 094) |
Bouffées de chaleur | 1 104 (35,7%) | 1 264 (40,9%) |
Douleur/raideur articulaire | 1 100 (35,6%) | 911 (29,4%) |
Trouble de l’humeur | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) |
Fatigue/asthénie | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) |
Nausées et vomissements | 393 (12,7%) | 384 (12,4%) |
Fractures | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) |
Fractures du rachis, de la hanche ou du poignet (Pouteau-Colles) | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
Fractures du poignet/Pouteau-Colles | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
Fractures du rachis | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
Fractures de la hanche | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
Cataractes | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
Saignement vaginal | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
Maladie cardiovasculaire ischémique | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
Angine de poitrine | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
Infarctus du myocarde | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
Coronaropathie | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
Ischémie myocardique | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
Pertes vaginales | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
Tout événement thrombo-embolique veineux | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) |
Événement thrombo-embolique veineux profond, y compris emboliepulmonaire | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
Événements vasculaires cérébraux ischémiques | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
Cancer de l’endomètre | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour1 000 patientes-années dans les groupes anastrozole et tamoxifène. Le tauxde fractures observé sous anastrozole est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d’âges correspondants. L’incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par anastrozole,et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.
Il n’a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporoseobservés dans l'étude ATAC chez les patientes sous anastrozole traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d’anastrozole, oules deux.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
L’expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l’animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd’anastrozole jusqu’à une dose maximale de 60 mg en administration uniqueà des volontaires sains de sexe masculin et jusqu’à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d’uncancer du sein à un stade avancé; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d’anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronosticvital n’a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement doit être symptomatique.
La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, l’anastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Lesmesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctionsvitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs enzymatiques, code ATC:L02BG03.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulteprincipalement de la conversion, dans les tissus périphériques, del'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'estrone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'uneréduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez lafemme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, l’anastrozole,à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80% laproduction de l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautementsensible.
L’anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ouestrogénique.
Des doses journalières d'anastrozole jusqu'à 10 mg par jour n’ont euaucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ouaprès test standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique(ACTH). Une supplémentation en corticoïde n’est donc pas nécessaire.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer du sein à un stade avancé Traitement de première ligne du cancer dusein à un stade avancé chezdes femmes ménopauséesDeux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl’efficacité de l’anastrozole à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd’anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour.Les critères principaux des deux essais étaient le temps jusqu’àprogression tumorale, le taux de réponse objective tumorale et latolérance.
Pour les critères principaux, l’étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatistiquement significatif pour l’anastrozole comparativement au tamoxifèneen terme de temps jusqu’à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11 ; 1,82], temps médian jusqu’àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour l’anastrozole et le tamoxifènerespectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Dans l’étude 1033IL/0027,les taux de réponse objective tumorale et les temps jusqu’à progressiontumorale ont été similaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Lesrésultats sur les critères secondaires ont conforté les résultats sur lescritères principaux d’efficacité. Le nombre des décès survenus dansl’ensemble des groupes de traitement des deux essais était trop faible pourpermettre des conclusions quant à une différence sur la survie globale.
Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées
L’anastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés(étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancerdu sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d’un traitement parle tamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d’anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d’efficacité étaient le tempsjusqu’à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladiestable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survieont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a eu aucunedifférence significative entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d’efficacité.
Densité minérale osseuse (DMO)
Dans l’étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate) , 234 patientes ménopausées atteintes d’uncancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles autraitement par anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans desgroupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risqueexistant de fragilité fracturaire. Le paramètre principal d’efficacitéanalysé était la densité minérale osseuse du rachis lombaire déterminéepar DEXA scan. Toutes les patientes ont reçu un traitement par vitamine D etcalcium. Les patientes du groupe à faible risque ont reçu anastrozole seul (n= 42), celles du groupe à risque modéré ont été randomisées pour recevoiranastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ouanastrozole plus un placebo (n = 77) et celles du groupe à risque élevé ontreçu anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Lecritère principal était la modification de la densité minérale osseuse durachis lombaire à 12 mois par rapport à l’entrée dans l’étude.
L’analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjàexposées à un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n’avaientprésenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée aurachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par anastrozole 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminutionnon statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe àfaible risque traité par anastrozole 1 mg/jour seul. La modification de la DMOtotale de la hanche à 12 mois par rapport à l’inclusion dans l’étude(critère secondaire d’efficacité) a été en accord avec ces résultats.
Cette étude a apporté les preuves que l’administration de bisphosphonatespourrait être envisagée dans la prise en charge d’une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par anastrozole.
Population pédiatrique
L’anastrozole n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants etles adolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populationspédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traitésétait trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plande la sécurité d’emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d’untraitement à long terme par anastrozole chez les enfants et les adolescentsn’est disponible (voir également la rubrique 5.3).
L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec l’anastrozole dansun ou plusieurs sous-groupes d’enfants présentant une petite taille en raisond’un déficit en hormone de croissance, d’une testotoxicose, d’unegynécomastie ou d’un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).
Petite taille due à un déficit en hormone de croissance
Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d’anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.
Aucune différence statistiquement significative n’a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n’étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d’emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités paranastrozole, par rapport à ceux sous placebo.
Testotoxicose
Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl’association anastrozole et bicalutamide. L’objectif principal de cetteétude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi decette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l’étude,13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l’association (1 patient aété perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différencesignificative sur le taux de croissance n’a été observée en comparaison aux6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.
Études portant sur la gynécomastie
L’essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitanastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le groupe traité paranastrozole 1 mg et le groupe placebo en terme de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.
L’essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesrépétées d’anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubère présentant unegynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd’évaluer la proportion de patients présentant une réduction d’au moins50 % du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jourd’inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la toléranceet la sécurité d’emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus duvolume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après6 mois.
Étude dans le syndrome de McCune Albright
L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique,en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par anastrozole. L’objectifprincipal était d’évaluer la tolérance et l’efficacité del’anastrozole 1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA.L’efficacité du traitement de l'étude a été déterminée sur la base de laproportion de patientes satisfaisant à des critères prédéfinis ayant traitaux saignements vaginaux, à l’âge osseux et à la vitesse de la croissance.Aucune modification statistiquement significative de la fréquence du nombrejours de saignements vaginaux n’a été observée sous traitement. Aucunemodification cliniquement significative du stade de Tanner, du volume ovarienmoyen ou du volume utérin moyen n’a été constatée. Aucune modificationstatistiquement significative du taux d’augmentation de l’âge osseux soustraitement comparativement à la période initiale n’a été observée. Letaux de croissance (en cm/année) a significativement diminué (p < 0,05) dumois 0 au mois 12 et pendant la seconde période de 6 mois (du mois 7 aumois 12) par rapport à sa valeur avant traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesatteignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'administration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentrationsplasmatiques à l’état d’équilibre au cours d’un traitement par descomprimés d’anastrozole à raison d’une prise par jour. Les concentrationsplasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l’accumulationest de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinétiquescaractérisant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.
La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.
La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %environ.
L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'éliminationplasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urinesous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation etglucuronoconjugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase.
Insuffisance rénale ou hépatique
Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans lesessais cliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec uneinsuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentrationsplasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sans insuffisancehépatique.
Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’était pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans l’étude1033IL/0018, ce qui est cohérent avec le fait que l’anastrozole estmajoritairement éliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiquesd’anastrozole observées dans les essais cliniques d’efficacité à longterme chez des patientes avec une insuffisance rénale étaient dans lafourchette des concentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez despatientes sans insuffisance rénale. Chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale sévère, l’administration d’anastrozole devras’effectuer avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique
Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anastrozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anastrozole présente une distribution importante et uneélimination lente.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentielcarcinogène, et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.
Toxicité aiguë
Dans les études chez l’animal, la toxicité n’a été observée qu’àdes doses élevées. Chez les rongeurs, lors d’études de toxicité aiguë, ladose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, parvoie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude dela toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.
Toxicité chronique
Dans les études chez l’animal, des effets indésirables n’ont étéobservés qu’à des doses élevées. Les études de toxicité paradministration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Aucours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pourl'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles(1 mg/kg/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour; rat : 5 mg/kg/jour)étaient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétésd’induction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés demodification toxique ou dégénérative significative.
Mutagénicité
Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.
Etude toxicologique de la reproduction
Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d’anastrozole dans leureau d’alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesuréesétaient respectivement de 44,4 (±14,7) ng/ml et de 165 (±90) ng/ml. Lesindicateurs d’accouplement étaient affectés négativement dans les deuxgroupes de traitement, une diminution de la fertilité était observéeuniquement à la dose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère caraprès une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous lesparamètres d’accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeursdu groupe témoin.
L’administration orale d’anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l’infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de lanidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des dosescliniquement significatives. Un effet chez l’homme ne peut être exclu. Ceseffets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalementréversibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.
L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.
La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jourd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.
Cancérogénicité
Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation del’incidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveaude l'utérus de rates et de l’incidence des adénomes thyroïdiens chez lesrats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à100 fois l'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles nesont pas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement depatientes par anastrozole.
Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l’apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate demagnésium.
Pelliculage: hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 492 775–1 ou 34009 492 775 1 3: 30 comprimés sous plaquettesthermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 492 776–8 ou 34009 492 776 8 1: 90 comprimés sous plaquettesthermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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