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ANASTROZOLE ZYDUS 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - ANASTROZOLE ZYDUS 1 mg, comprimé pelliculé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANASTROZOLE ZYDUS 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Anastrozole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ANASTROZOLE ZYDUS est indiqué dans le :

· Traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifschez la femme ménopausée ;

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ;

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée de ANASTROZOLE ZYDUS chez les adultes, y compris lesujet âgé, est d’un comprimé de 1 mg une fois par jour.

Dans le cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs au stadeprécoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitementhormonal adjuvant est de 5 ans.

Populations spéciales
Population pédiatrique

ANASTROZOLE ZYDUS n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfantset les adolescents en raison de données de tolérance et d'efficacitéin­suffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l'administration de ANASTROZOLEZYDUS devra s'effectuer avec précaution (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

ANASTROZOLE ZYDUS doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

ANASTROZOLE ZYDUS est contre-indiqué chez :

· Les femmes enceintes ou allaitantes,

· Les patientes ayant une hypersensibilité connue à l'anastrozole ou àl'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

ANASTROZOLE ZYDUS ne doit pas être utilisé chez les femmespréméno­pausées. La ménopause doit être biologiquement confirmée (tauxd'hormone lutéinisante [LH], taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et/outaux d'estradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statutménopausique. Il n'existe pas de données supportant l'utilisation deANASTROZOLE ZYDUS en association aux analogues de la LHRH.

L'administration concomitante de ANASTROZOLE ZYDUS avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Effet sur la densité minérale osseuse

ANASTROZOLE ZYDUS abaissant les taux des estrogènes circulants, il peutentraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec commeconséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).

Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d'ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriésde l'ostéoporose doit être instauré et surveillé attentivement­.L'utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à ANASTROZOLE ZYDUS chez la femmeménopausée et peut être envisagée (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

ANASTROZOLE ZYDUS n'a pas été évalué chez des patientes ayant un cancerdu sein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.L'exposition à l'anastrozole peut être augmentée chez les sujets présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l'administration deANASTROZOLE ZYDUS chez les patientes présentant une insuffisance hépatiquemodérée et sévère doit être effectuée avec précaution (voir rubrique4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapportbénéfi­ce/risque pour chaque patiente individuellement.

Insuffisance rénale

ANASTROZOLE ZYDUS n'a pas été évalué chez des patientes ayant un cancerdu sein et présentant une insuffisance rénale sévère. L'exposition àl'anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren'est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l'administration de ANASTROZOLE ZYDUS doit être effectuée avecprécaution (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

ANASTROZOLE ZYDUS n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescentscar sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cegroupe de patients (voir rubrique 5.1).

ANASTROZOLE ZYDUS ne doit pas être administré en association à untraitement par hormone de croissance chez les garçons présentant un déficiten hormone de croissance. Dans l'étude clinique pivot, l'efficacité et lasécurité d'emploi n'ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1).L'anastrozole réduisant les taux d'estradiol, ANASTROZOLE ZYDUS ne doit pasêtre administré en association à un traitement par hormone de croissance chezles filles présentant un déficit en hormone de croissance. Aucune donnée desécurité d'emploi à long terme chez l'enfant et l'adolescent n'estdisponible.

Hypersensibilité au lactose

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, l'anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l'antipyrine et la warfarine ont montré quel'anastrozole à la dose de 1 mg n'inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l'antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration de ANASTROZOLE ZYDUS avec d'autresmédicaments entraîne des interactions médicamenteuses cliniquementsig­nificatives ayant pour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l'anastrozole n'ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n'a pas modifié les concentrations plasmatiques d'anastrozole­.L'effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP est inconnu.

Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous ANASTROZOLE ZYDUS recevant également d'autres médicaments fréquemmentpres­crits. Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative avec lesbisphosphonates (voir rubrique 5.1).

L'administration concomitante de ANASTROZOLE ZYDUS avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.4 et 5­.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de ANASTROZOLE ZYDUS chez lesfemmes enceintes. Les études chez l'animal ont montré une toxicité dereproduction (voir rubrique 5.3). ANASTROZOLE ZYDUS est contre-indiqué pendantla grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de ANASTROZOLE ZYDUS pendantl'alla­itement. ANASTROZOLE ZYDUS est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.3).

Fertilité

Les effets de ANASTROZOLE ZYDUS sur la fécondité dans l'espèce humainen'ont pas été étudiés. Les études chez l'animal ont montré une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ANASTROZOLE ZYDUS n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il a étésignalé des cas d'asthénie et de somnolence associés à l'utilisation deANASTROZOLE ZYDUS. La prudence est donc recommandée lors de la conduited'auto­mobiles ou de l'utilisation de machines tant que ce type de symptômespersiste.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d'événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d'organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définisselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000,<1­/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plusfréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur, nausées, éruptionscutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite et asthénie.

Tableau 1 : Effets indésirables par classe de systèmes d'organes etfréquence.

Effets indésirables par SOC et fréquence

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie

Hypercholesté­rolémie

Peu fréquent

Hypercalcémie (avec ou sans augmentation de l’hormoneparat­hyroïdienne)

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Fréquent

Somnolence

Syndrome du canal carpien*

Troubles sensoriels (dont paresthésie, perte et perversion du goût)

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Diarrhées

Vomissements

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Augmentations des taux de phosphatases alcalines, d'alanine aminotransféraseet d'aspartate aminotransférase

Peu fréquent

Augmentations des taux de gamma-GT et de bilirubine

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Éruption cutanée

Fréquent

Raréfaction des cheveux (alopécie)

Réactions allergiques

Peu fréquent

Urticaire

Rare

Érythème polymorphe

Réaction anaphylactoïde

Vascularite cutanée (incluant quelques cas de purpura deHenoch-Schönlein)

Très rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Angio-œdème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Arthralgie /raideur articulaire

Arthrite

Ostéoporose

Fréquent

Douleur osseuse

Myalgie

Peu fréquent

Doigt à ressort

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Sécheresse vaginale

Saignement vaginal<em></em>

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Asthénie

Affections psychiatriques

Très fréquent

Dépression

* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par anastrozole dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l'apparition de ces événements.

Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d'Henoch-Schönlein n'ayantété observé dans l'étude ATAC, la fréquence de ces événements peut doncêtre considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) sur la base del'estimation la moins favorable.

Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalementchez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutespremières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant parANASTROZOLE. En cas de persistance des saignements, il convient d'envisager desexplorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l'étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépen­damment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l'étude et jusqu'à 14 jours après l'arrêt dutraitement de l'étude.

Tableau 2 : Evénements indésirables pré-spécifiés dansl'étude ATAC

Effets indésirables

ANASTROZOLE (N=3 092)

Tamoxifène (N=3 094)

Bouffées de chaleur

1 104 (35,7 %)

1 264 (40,9 %)

Douleur/raideur articulaire

1 100 (35,6 %)

911 (29,4 %)

Troubles de l'humeur

597 (19,3 %)

554 (17,9 %)

Fatigue/asthénie

575 (18,6 %)

544 (17,6 %)

Nausées et vomissements

393 (12,7 %)

384 (12,4 %)

Fractures

315 (10,2 %)

209 (6,8 %)

Fractures du rachis, de la hanche ou du poignet (Pouteau-Colles)

133 (4,3 %)

91 (2,9 %)

Fractures du poignet/Pouteau-Colles

67 (2,2 %)

50 (1,6 %)

Fractures du rachis

43 (1,4 %)

22 (0,7 %)

Fractures de la hanche

28 (0,9 %)

26 (0,8 %)

Cataractes

182 (5,9 %)

213 (6,9 %)

Saignement vaginal

167 (5,4 %)

317 (10,2 %)

Maladie cardiovasculaire ischémique

127 (4,1 %)

104 (3,4 %)

Angine de poitrine

71 (2,3 %)

51 (1,6 %)

Infarctus du myocarde

37 (1,2 %)

34 (1,1 %)

Coronaropathie

25 (0,8 %)

23 (0,7 %)

Ischémie myocardique

22 (0,7 %)

14 (0,5 %)

Pertes vaginales

109 (3,5 %)

408 (13,2 %)

Tout événement thrombo-embolique veineux

87 (2,8 %)

140 (4,5 %)

Événement thrombo-embolique veineux profond, y compris emboliepulmonaire

48 (1,6 %)

74 (2,4 %)

Événements vasculaires cérébraux ischémiques

62 (2,0 %)

88 (2,8 %)

Cancer de l'endomètre

4 (0,2 %)

13 (0,6 %)

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour1 000 pa­tientes-années dans les groupes ANASTROZOLE et tamoxifène. Le tauxde fractures observé sous ANASTROZOLE est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d'âges correspondants. L'incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par ANASTROZOLE,et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n'a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose­observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous ANASTROZOLE traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d'ANASTROZOLE, oules deux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l'animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosages deANASTROZOLE ZYDUS jusqu'à une dose maximale de 60 mg en administration uniqueà des volontaires sains de sexe masculin et jusqu'à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d'uncancer du sein à un stade avancé; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique de ANASTROZOLE ZYDUS entraînant des symptômes engageant lepronostic vital n'a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique encas de surdosage et le traitement doit être symptomatique.

La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, ANASTROZOLE ZYDUS n'étant pas fortement lié aux protéines.Les mesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance desfonctions vitales et la surveillance attentive de la patiente sontindiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs enzymatiques, code ATC :L02B G03.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

ANASTROZOLE ZYDUS est un puissant et hautement sélectif inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulteprinci­palement de la conversion, dans les tissus périphériques, del'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'es­trone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'uneréduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez lafemme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, ANASTROZOLE, àraison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80 % laproduction de l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautementsensible.

ANASTROZOLE ZYDUS est dénué de toute activité progestative, androgéniqueou estrogénique.

Des doses journalières de ANASTROZOLE ZYDUS jusqu'à 10 mg par jour n'onteu aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avantou après test standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique(ACTH). Une supplémentation en corticoïde n'est donc pas nécessaire.

Efficacité et sécurité clinique
Cancer du sein à un stade avancé

· Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chezdes femmes ménopausées

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl'effi­cacité d'ANASTROZOLE à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd'ANASTROZOLE une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Lescritères principaux des deux essais étaient le temps jusqu'à progressiontu­morale, le taux de réponse objective tumorale et la tolérance.

Pour les critères principaux, l'étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatis­tiquement significatif pour ANASTROZOLE comparativement au tamoxifène entermes de temps jusqu'à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11; 1,82], temps médian jusqu'àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour ANASTROZOLE et le tamoxifèneres­pectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour ANASTROZOLE et le tamoxifène. Dans l'étude 1033IL/0027, lestaux de réponse objective tumorale et les temps jusqu'à progression tumoraleont été similaires pour ANASTROZOLE et le tamoxifène. Les résultats sur lescritères secondaires ont conforté les résultats sur les critères principauxd'ef­ficacité. Le nombre des décès survenus dans l'ensemble des groupes detraitement des deux essais était trop faible pour permettre des conclusionsquant à une différence sur la survie globale.

· Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chezdes femmes ménopausées

ANASTROZOLE a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés (étude0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancer du seinà un stade avancé ayant progressé à la suite d'un traitement par letamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d'ANASTROZOLE ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d'efficacité étaient le temps jusqu'àprogression et le taux de réponse objective. Le taux de maladie stableprolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ontégalement été calculés. Dans les deux études, il n'y a eu aucunedifférence significative entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d'efficacité.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lespatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs

Dans une large étude de phase III réalisée chez 9 366 patientes­ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant5 ans (voir ci-dessous), anastrozole s’est montré statistiquement supérieurau tamoxifène en termes de survie sans maladie. Un bénéfice encore plusimportant a été observé en termes de survie sans maladie en faveurd’anastrozole versus tamoxifène dans la population de patientes, possédantdes récepteurs hormonaux positifs, définie prospectivement.

Tableau 3 Résumé des critères d’évaluation d’ATAC : Analyse aprèsréalisation de 5 ans de traitement

Critères d’efficacité

Nombre d’événements (fréquence)

Population en ITT (intention de traitement)

Population à récepteurs hormonaux positifs

Anastrozole (N=3 125)

Tamoxifène (N=3 116)

Anastrozole (N=2 618)

Tamoxifène (N=2 598)

Survie sans maladiea

575 (18,4)

651 (20,9)

424 (16,2)

497 (19,1)

Hazard ratio

0,87

0,83

IC à 95% bilatéral

0,78 à 0,97

0,73 à 0,94

Valeur de p

0,0127

0,0049

Survie sans récidive à distanceb

500 (16,0)

530 (17,0)

370 (14,1)

394 (15,2)

Hazard ratio

0,94

0,93

IC à 95% bilatéral

0,83 à 1,06

0,80 à 1,07

Valeur de p

0,2850

0,2838

Temps jusqu’à récidivec

402 (12,9)

498 (16,0)

282 (10,8)

370 (14,2)

Hazard ratio

0,79

0,74

IC à 95% bilatéral

0,70 à 0,90

0,64 à 0,87

Valeur de p

0,0005

0,0002

Temps jusqu’à récidive à distanced

324 (10,4)

375 (12,0)

226 (8,6)

265 (10,2)

Hazard ratio

0,86

0,84

IC à 95% bilatéral

0,74 à 0,99

0,70 à 1,00

Valeur de p

0,0427

0,0559

Cancer du sein primitif controlatéral

35 (1,1)

59 (1,9)

26 (1,0)

54 (2,1)

Odds ratio

0,59

0,47

IC à 95% bilatéral

0,39 à 0,89

0,30 à 0,76

Valeur de p

0,0131

0,0018

Survie globalee

411 (13,2)

420 (13,5)

296 (11,3)

301 (11,6)

Hazard ratio

0,97

0,97

IC à 95% bilatéral

0,85 à 1,12

0,83 à 1,14

Valeur de p

0,7142

0,7339

a La survie sans maladie inclut toutes les récidives et est défini comme lapremière survenue d’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer dusein controlatéral, d’une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).

b La survie sans maladie à distance est définie comme la première survenued’une récidive à distance ou le décès (toutes causes confondues).

c Le temps jusqu’à récidive est défini comme la première survenued’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer du sein controlatéral,d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

d Le temps jusqu’à récidive à distance est défini comme la premièresurvenue d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

e Nombre de patientes (%) qui sont décédées.

L’association anastrozole et tamoxifène n’a démontré aucun bénéficeen termes d’efficacité en comparaison au tamoxifène chez l’ensemble despatientes comme dans la population possédant des récepteurs hormonauxpositifs. Ce bras de traitement a été arrêté lors de cette étude.

Avec une mise à jour des résultats à 10 ans de suivi médian, lacomparaison à long terme des effets du traitement d’anastrozole par rapportau tamoxifène sont en accord avec ceux des analyses précédentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez despatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs et ayant été traitéespar le tamoxifène en adjuvant

Dans une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer StudyGroup 8 – ABCSG 8) conduite chez 2 579 femmes ménopausées avec cancer dusein précoce à récepteurs hormonaux positifs ayant été traitées parchirurgie avec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voir ci-dessous),le passage sous anastrozole après 2 ans d’un traitement adjuvant partamoxifène était statistiquement supérieur pour la survie sans maladiecompara­tivement à celles poursuivant le traitement par tamoxifène, après unsuivi médian de 24 mois.

Tableau 4 Critères d’évaluation de l’étude ABCSG 8 et résumé desrésultats

Critères d’efficacité

Nombre d’événements (fréquence)

Anastrozole (N=1 297)

Tamoxifène (N=1 282)

Survie sans maladie

65 (5,0)

93 (7,3)

Hazard ratio

0,67

IC à 95% bilatéral

0,49 à 0,92

Valeur de p

0,014

Temps jusqu’à récidive (toutes causes)

36 (2,8)

66 (5,1)

Hazard ratio

0,53

IC à 95% bilatéral

0,35 à 0,79

Valeur de p

0,002

Temps jusqu’à récidive à distance

22 (1,7)

41 (3,2)

Hazard ratio

0,52

IC à 95% bilatéral

0,31 à 0,88

Valeur de p

0,015

Nouveau cancer du sein controlatéral

7 (0,5)

15 (1,2)

Odds ratio

0,46

IC à 95% bilatéral

0,19 à 1,13

Valeur de p

0,090

Survie globale

43 (3,3)

45 (3,5)

Hazard ratio

0,96

IC à 95% bilatéral

0,63 à 1,46

Valeur de p

0,840

Deux autres études similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont pour l’une lespatientes avaient été traitées par chirurgie et par chimiothérapie, ainsiqu’une analyse combinée des études ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 ont confirméces résultats.

Dans ces 3 études, le profil de sécurité d’emploi d’anastrozoleétait cohérent avec le profil de sécurité d’emploi connu, établi chez lafemme ménopausée atteinte d’un cancer du sein précoce à récepteurshormonaux positifs.

Densité minérale osseuse (DMO)

Dans l'étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d'un cancerdu sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles au traitementpar anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans des groupes à risquefaible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fragilitéfrac­turaire. Le paramètre principal d'efficacité analysé était la densitéminérale osseuse du rachis lombaire déterminée par DEXA scan. Toutes lespatientes ont reçu un traitement par vitamine D et calcium. Les patientes dugroupe à faible risque ont reçu anastrozole seul (n = 42), celles du groupe àrisque modéré ont été randomisées pour recevoir ANASTROZOLE plusrisédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ou anastrozole plus un placebo(n = 77) et celles du groupe à risque élevé ont reçu anastrozole plusrisédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Le critère principal étaitla modification de la densité minérale osseuse du rachis lombaire à 12 moispar rapport à l'entrée dans l'étude.

L'analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjà exposéesà un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n'avaient présentéaucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée au rachislombaire par DEXA scan) lorsque traitées par anastrozole 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminutionnon statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe àfaible risque traité par anastrozole 1 mg/jour seul. La modification de la DMOtotale de la hanche à 12 mois par rapport à l'inclusion dans l'étude(critère secondaire d'efficacité) a été en accord avec ces résultats.

Cette étude a apporté les preuves que l'administration de bisphosphonates­pourrait être envisagée dans la prise en charge d'une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par anastrozole.

Population pédiatrique

ANASTROZOLE ZYDUS n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants etles adolescents. L'efficacité n'a pas été établie dans les populationspé­diatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d'enfants traités étaittrop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plan de lasécurité d'emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d'un traitement àlong terme par anastrozole chez les enfants et les adolescents n'est disponible(voir rubrique 5.3).

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études avec anastrozole dans un ouplusieurs sous-groupes d'enfants présentant une petite taille en raison d'undéficit en hormone de croissance, d'une testotoxicose, d'une gynécomastie oud'un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).

· Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d'anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n'étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d'enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités paranastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

· Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl'association anastrozole et bicalutamide. L'objectif principal de cette étudeconsistait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de cetteassociation pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l'étude, 13 ontterminé le traitement de 12 mois avec l'association (1 patient a été perdude vue). Après 12 mois de traitement, aucune différence significative sur letaux de croissance n'a été observée en comparaison aux 6 mois précédantl'in­clusion dans l'étude.

· Etudes portant sur la gynécomastie

L'essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitanastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n'a été observée entre le groupe traité paranastrozole 1 mg et le groupe placebo en termes de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.

L'essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesrépétées d'anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubère présentant unegynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd'évaluer la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50 %du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jour d'inclusion etle sixième mois de traitement et de déterminer la tolérance et la sécuritéd'emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus du volume total desseins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après 6 mois.

· Étude dans le syndrome de McCune Albright

L'essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique, enouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par anastrozole. L'objectifprincipal était d'évaluer la tolérance et l'efficacité d'ANASTROZOLE1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA. L'efficacité du traitement del'étude a été déterminée sur la base de la proportion de patientessatis­faisant à des critères prédéfinis ayant trait aux saignements vaginaux,à l'âge osseux et à la vitesse de la croissance. Aucune modificationsta­tistiquement significative de la fréquence du nombre jours de saignementsvaginaux n'a été observée sous traitement. Aucune modification cliniquementsig­nificative du stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérinmoyen n'a été constatée. Aucune modification statistiquement significative dutaux d'augmentation de l'âge osseux sous traitement comparativement à lapériode initiale n'a été observée. Le taux de croissance (en cm/année) asignificativement diminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant laseconde période de 6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeuravant traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesat­teignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'admi­nistration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d'absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre au cours d'un traitement par des comprimésde ANASTROZOLE ZYDUS à raison d'une prise par jour. Les concentration­splasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l'accumulation estde 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinéti­quescaractéri­sant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.

Distribution

La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %environ.

Elimination

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination­plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urinesous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation etglucuronocon­jugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l'anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d'anastrozole chez lesvolontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans la fourchettedes concentrations observées chez les sujets sains dans les autres essais. Lesconcentrations plasmatiques d'anastrozole observées dans les essais cliniquesd'ef­ficacité à long terme chez des patientes avec une insuffisance hépatiqueétaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques d'anastrozole­observées chez des patientes sans insuffisance hépatique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l'anastrozolen'é­tait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans l'étude1033IL/0018, en accord avec le fait que l'anastrozole est majoritairemen­téliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole­observées dans les essais cliniques d'efficacité à long terme chez despatientes avec une insuffisance rénale étaient dans la fourchette desconcentrations plasmatiques d'anastrozole observées chez des patientes sansinsuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l'administration de ANASTROZOLE ZYDUS devra s'effectuer avecprécaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l'anas­trozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d'environ 2 jours. La clairance del'anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez les garçonsplus âgés et l'exposition plus élevée. Chez les filles, l'anastrozole­présente une distribution importante et une élimination lente.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentiel carcinogène,et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.

Toxicité aiguë

Dans les études chez l'animal, la toxicité n'a été observée qu'à desdoses élevées. Chez les rongeurs, lors d'études de toxicité aiguë, la doselétale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, par voieorale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de latoxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.

Toxicité chronique

Dans les études chez l'animal, des effets indésirables n'ont étéobservés qu'à des doses élevées. Les études de toxicité par administration­réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Au cours des étudesde toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pour l'anastrozole,mais les effets qui ont été observés aux doses faibles (1 mg/kg/jour) etmoyennes (chien: 3 mg/kg/jour; rat: 5 mg/kg/jour) étaient liés soit auxpropriétés pharmacologiques, soit aux propriétés d'induction enzymatique del'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés de modification toxique oudégénérative significative.

Mutagénicité

Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.

Etude toxicologique de la reproduction

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d'anastrozole dans leur eaud'alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées étaientrespec­tivement de 44,4 (±14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Les indicateursd'ac­couplement étaient affectés négativement dans les deux groupes detraitement, une diminution de la fertilité était observée uniquement à ladose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère car après une période derécupération de 9 semaines sans traitement, tous les paramètresd'ac­couplement et de fertilité étaient comparables aux valeurs du groupetémoin.

L'administration orale d'anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l'infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de la nidationà 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des doses cliniquementsig­nificatives. Un effet chez l'homme ne peut être exclu. Ces effets étaientliés à la pharmacologie du produit et étaient totalement réversibles5 semaines après l'arrêt de son administration.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/­kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.

La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jou­rd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.

Cancérogénicité

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation de l'incidencede néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveau de l'utérus derates et de l'incidence des adénomes thyroïdiens chez les rats mâles. Cesmodifications se sont produites avec une dose correspondant à 100 foisl'expo­sition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles ne sont pasconsidérées comme cliniquement significatives pour le traitement de patientespar anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l'apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, povidone K 30, carboxyméthylamidon sodique type A,stéarate de magnésium, hypromellose 3 cps, macrogol 6000, dioxyde detitane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 429 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 389 430 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 219 975 0 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 389 431 1 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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