APOMORPHINE MYLAN 5 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

APOMORPHINE MYLAN 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated’a­pomorphine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5,0 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Une ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorhydrate d’apomorphine.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 0,5 mg demétabisulfite de sodium (E223).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide

pH 2,5–4,0

osmolalité 20–50 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des fluctuations motrices (phénomène on-off) chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson insuffisamment contrôlés par un traitementanti­parkinsonien par voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Perfusion continue

Chez les patients qui ont présenté une bonne réponse sous forme depériode « on » au cours du stade d'instauration du traitement parl'apomorphine mais chez qui le contrôle global demeure insuffisant en recourantà des injections intermittentes ou qui nécessitent des injections nombreuseset fréquentes, on peut débuter immédiatement par un traitement par perfusionsous-cutanée continue au moyen d'une minipompe et/ou d'un pousse-seringue oupasser à cette forme de traitement en procédant comme suit :

Le choix de la minipompe et/ou du pousse-seringue à utiliser et lesparamètres d'administration requis seront déterminés par le médecin enfonction des besoins spécifiques du patient.

La dose seuil pour la perfusion continue doit être déterminée commesuit :

La perfusion continue débutera à raison de 1 mg de chlorhydrated'a­pomorphine (0,2 ml) par heure, après quoi on augmentera chaque jour lavitesse de perfusion en fonction de la réponse individuelle.

L'augmentation de la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 0,5 mg parheure avec des intervalles d'au moins 4 heures.

La perfusion ne doit être administrée que durant les périodesd'éveil.

Une perfusion 24 heures sur 24 est déconseillée, sauf si le patient estconfronté à de graves problèmes pendant la nuit.

Une tolérance au traitement ne semble pas apparaître dans la mesure oùl'on respecte une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures.

Dans tous les cas, il est nécessaire de changer de site de perfusion toutesles 12 heures.

Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue pardes bolus intermittents si nécessaire selon les directives du médecin.

Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peutêtre envisagée pendant la perfusion continue.

Mise en place du traitement

On peut procéder à des ajustements de la posologie en fonction de laréponse du patient.

La dose optimale de chlorhydrate d'apomorphine varie selon les individusmais, une fois établie, elle demeure relativement constante pour chaquepatient.

Précautions pour la poursuite du traitement

Les vitesses de perfusion sont généralement comprises entre 1 et 7 mg/h,avec un maximum de 100 mg par jour.

Dans les études il a été possible de réduire dans une certaine mesure ladose de lévodopa ; cette diminution varie considérablement selon les patientset doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d'un médecinexpérimenté.

Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduireprogres­sivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement,sans vomissements ou hypotension, pour un petit nombre uniquement.

Population pédiatrique

APOMORPHINE MYLAN est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteintsde la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dansles études cliniques d'apomorphine. La prise en charge des patients âgéstraités par apomorphine ne diffère pas de celle des patients plus jeunes. Uneattention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors del'instauration du traitement en raison des risques d'hypotensionor­thostatique.

Insuffisance rénale

Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et lessujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance­rénale.

APOMORPHINE MYLAN est destinée à être utilisée sans dilution sous formede perfusion sous-cutanée à l'aide d'une mini pompe et/ou d'unpousse-seringue.

L’apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre indiqué en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans,

· insuffisance hépatique,

· dépression respiratoire,

· démence,

· confusion mentale,

· manifestations psychotiques,

· association aux neuroleptiques antiémétiques (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un traitement intermittent à l’apomorphine, additionnel à la perfusioncontinue, n’est pas indiqué pour les patients ayant une réaction « on » àla lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et descas d'accès de sommeil d'apparition soudaine lors du traitement par agonistesdopa­minergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie deParkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenuede ces effets (voir section 4.7).

L'apomorphine doit être utilisée avec prudence en cas d'antécédents detroubles psychiques après administration d'antiparkinso­niens, d'affectionscar­diovasculaires récentes et sévères.

Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patientstraités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront êtreréalisés à intervalles réguliers, en cas d’association de lévodopa àl’apomorphine.

L’apomorphine, en particulier à doses élevées, pouvant augmenter lerisque d’allongement de l’intervalle QT, la prudence s’impose lors dutraitement de patients présentant un risque d’arythmie de type torsades depointe.

En cas d’utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs derisque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient. Cela doitêtre fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteursde risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes tellesque l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance hépatique sévèreou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitementayant un effet possible sur l’équilibre électrolytique, le métabolisme parle CYP3A4 ou l’intervalle QT doit être évalué. La surveillance d’un effetsur l’intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé :

· avant le traitement par la dompéridone,

· pendant la phase d’instauration du traitement,

· lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite.

Le patient doit être informé qu’il doit signaler les symptômescardiaques éventuels incluant palpitations, syncope ou lipothymie. Ils doiventégalement signaler les modifications cliniques susceptibles d’entraîner unehypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d’un traitementdiu­rétique.

Lors de chaque consultation, les facteurs de risque doivent êtreréévalués.

Les troubles digestifs et l'hypotension orthostatique seront prévenus parl'administration de dompéridone par voie orale. Il existe une légèreaugmentation du risque d'effets indésirables cardiaques graves liés àl'utilisation de la dompéridone. Ce risque a particulièrement été observéchez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients traités par unedose quotidienne de dompéridone de plus de 30 mg, ou en cas de priseconcomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou d'inhibiteurs ducytochrome P450 3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas de perfusion sous-cutanée continue, une réduction de la posologiedes autres médicaments dopaminergiques doit être prévue.

En raison de la possibilité de survenue de nodules sous-cutanésinflam­matoires chez les patients en perfusion continue, le site de perfusiondoit être changé toutes les 12 heures environ. Les sites d'injectionpos­sibles sont : abdominal antérieur, dorsal sous- ou sub-scapulaire, faceantéro-latérale des cuisses, épaules. L'injection doit être faite ensous-cutanée profonde.

Les patients doivent être contrôlés régulièrement en cas dedéveloppement des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lespersonnes qui les soignent doivent prendre conscience que les symptômes ducomportement dans les troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeupathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenseset achats compulsifs, la frénésie alimentaire, la boulimie peuvent apparaîtrechez des patients traités avec des agonistes de la dopamine et/ou d’autrestraitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’association­lévodopa-bensérazide. Il convient de revoir le traitement en casd’apparition de ces symptômes.

Chez certains patients traités par apomorphine, il a été observé des casde syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome dedysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultanten une utilisation excessive du produit. Aussi, avant l’instauration dutraitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risquepotentiel de survenue de ce type de syndrome.

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium (E223) et peut, dans derares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et desbronchospasmes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

Il est recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec d'autresmédicaments qui allongent l'intervalle QT.

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. Encas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patientparkinsonien traité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminuésprogres­sivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose àun risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).

+ Tétrabenazine

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabenazine.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del'apomorphine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée chez lafemme enceinte, même si l'âge de la population concernée rend la survenued'une grossesse improbable.

Ce médicament passant dans le lait maternel, l'allaitement est à éviterpendant l'utilisation de celui-ci.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules etles utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés àl’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100, <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)

Rare (³1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les principaux effets indésirables sont liés à la stimulation desrécepteurs dopaminergiques.

· Rare : éosinophilie.

· Fréquence indéterminée : des cas d’anémie hémolytique ont étésignalés chez les patients traités à l’apomorphine.

· Rare : en raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque deréactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes(voir rubrique 4.4).

· Très fréquent : hallucinations.

· Fréquent : troubles psychiques (incluant état confusionnel) devant faireréduire la posologie, voire interrompre le traitement.

· Fréquence indéterminée :

o agressivité, agitation,

o troubles du contrôle des impulsions : des jeux pathologiques, uneaugmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achatscompulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentationcom­pulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistesdopa­minergiques, y compris APOMORPHINE MYLAN (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : une somnolence, ainsi que des accès de sommeil ont étérapportés lors du traitement par l'apomorphine.

· Fréquence indéterminée : syncope, maux de tête.

· Peu fréquent : hypotension orthostatique.

· Fréquence indéterminée : pâleur.

· Fréquent : nausées, vomissements.

· Fréquence indéterminée : constipations, hypersalivation.

· réactions au point d'injection :

o Très fréquent : prurit, érythème, nodules.

o Peu fréquent : nécroses cutanées.

· Fréquence indéterminée : asthénie, hyperhidrose.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Dépression respiratoire sévère : traitement par la naloxone.

· Bradycardie : traitement par l'atropine.

· Hypotension : traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC :N04BC07 (N : Système nerveux).

Apomorphine : agoniste dopaminergique stimulant les récepteurs D1et D2.

Au niveau nigrostrié, en stimulant les récepteurs dopaminergiquespost-synaptiques, l'apomorphine exerce une action antiparkinsonienne.

En stimulant les récepteurs dopaminergiques de l'area postrema, elle exerceun puissant effet émétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie parentérale, le délai d'action est rapide (2 à 10 minutes), lademi-vie d'élimination est de 34 minutes. La durée d'action est courte(45 à 90 minutes selon les sujets).

L'apomorphine est métabolisée par conjugaison avec l'acideglucuro­nique.

Elle est excrétée dans l'urine, principalement sous formeglucurono-conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Métabisulfite de sodium (E223), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de solution injectable en ampoule (verre incolore de type I) ; boîtede 10, 20 et 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas utiliser des ampoules présentant une coloration verte.

Ce produit est à manipuler avec précaution car bien qu'incolore, il estsensible à l'oxydation et provoque des taches indélébiles sur les textiles etles revêtements (apparition non-immédiate).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 saint-priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 693 4 6 : 10 ml de solution en ampoule (verre), boîtede 10.

· 34009 301 693 6 0 : 10 ml de solution en ampoule (verre), boîtede 20.

· 34009 301 693 7 7 : 10 ml de solution en ampoule (verre), boîtede 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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