ARICEPT 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARICEPT 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de donépézil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........10,00 mg

(Correspondant à 9,12 mg de donépézil base)

Pour un comprimé orodispersible.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune sur lequel est gravé „10“ sur une face et „ARICEPT“sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ARICEPT, comprimé orodispersible est indiqué dans le traitementsym­ptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères àmodérément sévères

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes – Sujets âgés

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en priseunique). La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois,durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques autraitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentration­splasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois detraitement à la dose de 5 mg/jour, la dose d’ARICEPT pourra être augmentéeà 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximalerecommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pasété étudiées dans les études cliniques.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladied'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur(par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit êtreentrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de laprise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut êtrepoursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, lebénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. La réponseindividuelle au traitement n'est pas prévisible.

A l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive deseffets bénéfiques produits par ARICEPT.

Population pédiatrique

L'utilisation d’ARICEPT chez l'enfant et l’adolescent de moins de 18 ansn'est pas recommandée.

Insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance duchlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaired'adapter la posologie.

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'unepossible augmentation de l'exposition au donépézil (voir rubrique 5.2),l'augmen­tation posologique devra être adaptée en fonction de la toléranceindi­viduelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique sévère.

ARICEPT doit être administré par voie orale, le soir, juste avant lecoucher. Placer le comprimé sur la langue et laisser se désintégrer avantd’avaler avec ou sans eau, selon la préférence du patient.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de lapipéridine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation d’ARICEPT chez des patients au stade sévère de la maladied'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence ou d'autres formes detroubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l'âge) n'a pasété étudiée.

ARICEPT, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer larelaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lorsd'anesthésies.

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de lacholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque(par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevéechez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de laconduction supra-ventriculaire telles qu’un bloc sino-auriculaire ouauriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examende ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusalesprolongées doit être envisagée.

Des cas d'allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes ont étérapportés après commercialisation (voir rubriques 4.5 et 4.8). La prudenceest recommandée chez les patients ayant un allongement de l'intervalle QTcpréexistant ou des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QTc,chez les patients traités par des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QTc ou chez les patients présentant une pathologie cardiaqueprée­xistante pertinente (par exemple, une insuffisance cardiaque noncompensée, un infarctus du myocarde récent, des bradyarythmies) ou destroubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie). Une surveillancecli­nique (ECG) peut être nécessaire.

Les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme par exempleceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitementcon­comitant par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), doivent fairel'objet d'une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les étudescliniques conduites avec ARICEPT n'ont pas montré d'augmentation de l'incidencedes ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativement auplacebo.

Bien que non observée lors des études conduites avec ARICEPT, lescholinomimé­tiques peuvent induire une rétention urinaire.

Convulsions: les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellemen­tresponsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsionspeuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induiredes symptômes extra-pyramidaux.

Le SMN, syndrome potentiellement mortel caractérisé par une hyperthermie,une rigidité musculaire, une instabilité neurovégétative, une altération dela conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase,a été très rarement rapporté avec le donépézil, en particulier chez lespatients recevant également des antipsychotiques de manière concomitante.D’au­tres signes peuvent s’ajouter, tels qu’une myoglobinurie(rhab­domyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe dessignes ou symptômes évoquant un SMN, ou présente une hyperthermiei­nexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, le traitement doit êtreinterrompu.

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de lacholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les maladesprésentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaireobstruc­tive.

L'administration concomitante d’ARICEPT et d'autres inhibiteurs del'acétylcho­linestérase, d'agonistes ou d'antagonistes du systèmecholiner­gique est à éviter.

Il n’existe pas de données chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère.

Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez despatients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa)probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier lespatients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires etexclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer.

Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1, 0%) souschlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate dedonépézil 10 mg et 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, lestaux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil5 mg, 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate donépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %)sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0 %) sousplacebo. Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plusélevé dans le groupe donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %);cette différence n'était toutefois pas statistiquement significative. Ilapparaît que la majorité des décès chez les patients recevant soit ledonépézil soit le placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce quiétait prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologiesvas­culaires préexistantes. Une analyse de tous les événements vasculairesgraves ayant ou non entraîné un décès n'a pas montré de différence surleur taux de survenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo.

Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladied'Alzheimer d'une part (n = 4146) et dans l'ensemble des démences, y comprisles démences vasculaires d'autre part (n total = 6888), le taux de mortalitédans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupesdonépézil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas le métabolisme de lathéophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chezl'homme. Le métabolisme du donépézil n'est pas modifié par l'administrati­onconcomitante de digoxine ou de cimétidine. Les études in vitro ont montré quele système du cytochrome P450 (isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6)est impliqué dans le métabolisme du donépézil.

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont montré que lekétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivemen­t,inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence ceux -ci et les autresinhibiteurs du CYP3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, et lesinhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolismedu donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentration­smoyennes en donépézil ont été augmentées de 30 % environ par lekétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrationsde donépézil. En l'absence de données quant à l'amplitude de ces effetsinducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont àutiliser avec précaution. Le donépézil peut modifier l'activité d'autrestraitements anticholinergiques.

Il peut également se produire une potentialisation de l'activitécho­linergique lors de la prise concomitante de produits tels que lasuccinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuro-musculaire oud'agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur laconduction cardiaque.

Des cas d'allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes ont étérapportés avec le donépézil. La prudence est recommandée lorsque ledonépézil est utilisé en association avec d'autres médicaments connus pourallonger l'intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut êtrenécessaire. Les exemples comprennent :

· Les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine)

· Les antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol)

· Certains antidépresseurs (par exemple, citalopram, escitalopram,a­mitriptyline)

· Autres antipsychotiques (par exemple dérivés de la phénothiazine,ser­tindole, pimozide, ziprasidone)

· Certains antibiotiques (par exemple clarithromycine, érythromycine,lé­vofloxacine, moxifloxacine)

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données sur l'administration du donépézil chez lafemme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effettératogène mais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

ARICEPT ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moins d'êtreclairement nécessaire.

Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage dudonépézil dans le lait maternel n'est pas documenté et il n'y a pas d'étudechez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoivent dudonépézil ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ARICEPT a une influence mineure à modérée sur la capacité à la conduiteautomobile et à utiliser des machines.

La maladie d'Alzheimer peut être à l'origine d'une altération del'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus ledonépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires,no­tamment lors de l'instauration ou de l'augmentation posologique. L'aptitude àpoursuivre la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes despatients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par donépézil doit êtrerégulièrement évaluée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été: diarrhées,crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sontclassés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définiesci-après: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000 à 1/100), rares (≥ 1/10 000 à 1/1 000), trèsrares (< 1/10 000), et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

*Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, lapossibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

**Les cas rapportés d'hallucinations, d’agitation, d’agressivité, derêves anormaux, de cauchemars ont régressé lors de la réduction de la doseou de l'arrêt du traitement.

En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt d’ARICEPT doit êtreenvisagé.

****La rhabdomyolyse a été rapportée comme se produisant indépendammentdu Syndrome Malin des Neuroleptiques et en relation temporelle étroite avecl’initiation ou l’augmentation de dose du donépézil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administratio­nunique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée,respec­tivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologiemaximale recommandée chez l'homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants destimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réductionde la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, unlarmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, unesalivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la températurecor­porelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu àdes crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, desvomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, unehypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Unefaiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si lesmuscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Desanticholiner­giques tertiaires tels l'atropine peuvent être utilisés commeantidote lors d'un surdosage par ARICEPT. L'administration intraveineuse desulfate d'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mg parvoie intraveineuse, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonctionde la réponse clinique.

Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythmecardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lorsd'adminis­tration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme leglycopyrrolate. L'élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéaleou hémofiltration) du donépézil et/ou de ses métabolites n'est pasdocumentée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: médicaments de la démence –anti-cholinestérasique, Code ATC: N06DA02.

Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible del'acétylcho­linestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Ilprésente, in vitro, une activité inhibitrice sur l'acétylcholi­nestérase1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholines­térase,cholines­térase prédominante hors du système nerveux central.

Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclusdans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de5 ou 10 mg d’ARICEPT a produit une inhibition de l'activité del'acétylcho­linestérase (mesurée dans les membranes des hématies)respec­tivement de 63,6% et de 77,3%, mesurées à l'état d'équilibre justeavant la prise suivante. Il a été montré que l'inhibition del'acétylcho­linestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézilest corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible de mesure decertains paramètres de la cognition. La possibilité que le donépézil modifiele cours de l'affection neuropathologique sous-jacente n'a pas été étudiée.En conséquence, ARICEPT ne peut être considéré comme ayant un effet sur laprogression de la maladie.

L'efficacité du traitement par ARICEPT a été étudiée lors de 4 essaiscliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d'une durée de 6 mois et2 essais d'une durée de 1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique detraitement par le donépézil sur une combinaison de trois critèresd'effi­cacité: ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive),l'im­pression clinique globale de changement évalué par un clinicien etl'entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonction globale) et lasous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesuredes activités du patient liées à la vie en société, aux activitésdomes­tiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considéréscomme répondeurs au traitement:

Répondeurs :

Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,

Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,

Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la viequotidienne de la CDR.

p < 0,05

p < 0,01

ARICEPT conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquemen­tsignificative du pourcentage des patients considérés comme répondeurs autraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heuresenviron après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'airesous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vied'élimination terminale (t½) est d'environ 70 heures et l'état d'équilibreest donc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniquesquotidi­ennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ aprèsl'instauration du traitement. A l'état d'équilibre, les concentration­splasmatiques de donépézil et l'activité pharmacologique qui lui est associéeprésentent une faible variabilité au cours de la journée.

L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate dedonépézil.

Le donépézil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du donépézil dansles différents tissus de l'organisme n'est pas complètement documentée.Ce­pendant au cours d'une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ28 % d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au 14C, n'est pasretrouvée 240 heures après administration unique, ce qui suggère lapersistance, au-delà de 10 jours, du donépézil et/ou de ses métabolitesdans l'organisme.

Le donépézil est excrété dans les urines, à la fois sous formeinchangée et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochrome P450qui n'ont pas tous été identifiés.

Après administration d'une dose unique de 5 mg de chlorhydrate dedonépézil marqué au 14C, la radioactivité plasmatique, exprimée enpourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous formede chlorhydrate de donépézil inchangé (30 %), de 6-O-déméthyl-donépézil(11 %, seul métabolite présentant une activité similaire à celle dudonépézil), de dérivé oxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé5-O-déméthyl-donépézil (7 %) et de forme glucuronoconjugée du dérivé5-O-déméthyl-donépézil (3 %). Environ 57 % de la radioactivité totale aété retrouvée dans les urines (17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dansles fèces, ce qui suggère que la voie d'élimination principale se fonde surla biotransformation et l'excrétion urinaire. Il n'y a pas d'arguments enfaveur d'un second cycle entéro-hépatique du chlorhydrate de donépézil et/oud'un de ses métabolites.

Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heuresenviron.

Le sexe, la race et le tabagisme n'ont pas d'influence clinique significativesur les concentrations plasmatiques du donépézil. La pharmacocinétique dudonépézil n'a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgéou chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ou de démencevasculaire. Toutefois les taux plasmatiques moyens chez ces patients concordentétro­itement à ceux observés chez le volontaire sain jeune.

Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'Aire Sous la Courbe (ASC)moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibrepeuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l'animal ont démontré que ledonépézil provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiqu­esattendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique (voirrubrique 4.9). Le donépézil n'est pas mutagène sur les tests sur bactérie etsur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ont été observés in vitroà des concentrations très fortement toxiques pour la cellule elle-même etplus de 3000 fois supérieures à la concentration plasmatique à l'étatd'équilibre. Le donépézil n'a pas montré d'effet clastogène ou d'autreseffets génotoxiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Lesétudes de carcinogenèse à long terme n'ont pas révélé de potentielcarci­nogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n'a pas d'effet sur la fertilité chez le ratet ne présente pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin, mais a unléger effet sur le nombre d'embryons mort -nés et le taux de survie desnouveau-nés lorsqu'il est administré à des rates gravides à une dose50 fois supérieure à la posologie chez l'homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, silice colloïdale anhydre, k-carraghénine, alcool polyvinylique,oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 ou 120 comprimés orodispersibles sousplaquettes (PVC/PVDC/PE/­PVDC/PVC/Alumi­nium ou PVC/PE/PVDC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigence particulière.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EISAI SAS

5/6 PLACE DE L'IRIS

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 373 064 4 7 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium)

· 34009 373 065 0 8 : 30 comprimés orodispersibles sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium)

· 34009 567 679 4 6 : 56 comprimés orodispersibles sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium)

· 34009 567 680 2 8 : 60 comprimés orodispersibles sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium)

· 34009 567 681 9 6 : 120 comprimés orodispersibles sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium)

· 34009 269 286 4 3 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 584 321 7 0 : 50 comprimés orodispersibles sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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