ARIPIPRAZOLE EG 15 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARIPIPRAZOLE EG 15 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aripiprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......15 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 3,087 mg de lactose et 0,74 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond (diamètre de 10 mm), plat, de couleur jaune pâle avec depetites taches dispersées.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’aripiprazole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chezles adultes et les adolescents âgés de 15 ans ou plus.

L’aripiprazole est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la préventionde récidives d’épisodes maniaques chez l'adulte ayant présenté desépisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ontrépondu à un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

L’aripiprazole est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères des troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusqu’à 12 semaines (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie : la posologie initiale recommandée est de 10 ou 15 mgd’aripipra­zole/jour avec une posologie d’entretien de 15 mg/jour, en uneseule prise, pendant ou en dehors des repas. L’aripiprazole est efficace dansun intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/jour. Une augmentation del'efficacité pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de15 mg n'a pas été démontrée, toutefois certains patients peuventbénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pasdépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologieinitiale recommandée est de 15 mg d’aripiprazole une fois par jour pendantou en dehors des repas, en monothérapie ou en association (voir. rubrique 5.1).Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose quotidiennemaximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troublesbipolaires de type I : pour la prévention des récidives d’épisodesmaniaques chez des patients traités par aripiprazole en monothérapie ou enassociation, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologiequoti­dienne peut être adaptée, une réduction de dose pourra êtreconsidérée en fonction de l’état clinique du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique

La schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus : la doserecommandée est de 10 mg d’aripiprazole/jour administré en une seule prisependant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (enutilisant une solution buvable d’aripiprazole 1 mg/ml) pendant deux jours,titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires afin d'atteindre laposologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentationspo­sologiques suivantes sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasserla posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).L’aripipra­zole est efficace entre 10 et 30 mg/jour. Une efficacité accrueà des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas étédémontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à une dose plusélevée.

L'utilisation d’aripiprazole n'est pas recommandée chez les patientsschizop­hrènes de moins de 15 ans car les données disponibles sur lasécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans ou plus : la dose recommandée est de 10 mgd’aripipra­zole/jour administrée en une seule prise pendant ou en dehors desrepas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant une solutionbuvable d’aripiprazole 1 mg/ml) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant2 jours supplémentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandéede 10 mg.

La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin decontrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacitéaccrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas étédémontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à uneaugmentation substantielle de l'incidence des effets indésirables significatifsin­cluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la somnolence, la fatigue et laprise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à10 mg/jour doivent être utilisées pour des cas exceptionnels et associées àune surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développerdes événements indésirables associés à l'aripiprazole. Par conséquent,l'u­tilisation de l’aripiprazole n'est pas recommandée chez les patients demoins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique : la sécurité etl'efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et adolescents âgés demoins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation­posologique ne peut être donnée.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette : la sécurité etl’efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et les adolescents âgésde 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation­posologique ne peut être faite.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sontinsuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faireavec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance rénale.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de laschizophrénie et des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de typeI chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raisond'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plusfaible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voirrubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport àl'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu dumétabolisme de l'aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou duCYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsquel'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alorsêtre augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avecl'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsquel'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors êtreramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

Les comprimés d’ARIPIPRAZOLE EG sont à utiliser par voie orale.

Les comprimés orodispersibles ou une solution buvable peuvent êtreutilisés comme une alternative aux comprimés chez les patients ayant desdifficultés à avaler les comprimés d’aripiprazole (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration de l’étatclinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines.Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cettepériode.

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et auxtroubles de l’humeur et dans certains cas a été rapportée rapidement aprèsl'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec untraitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapprochéedes patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec unepathologie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou demaladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de laconduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriserune hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement par desmédicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée oumaligne.

Des cas d’évènements thromboemboliques veineux (ETEV) ont étérapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d’ETEV, tous lesfacteurs de risque possibles d’ETEV doivent être identifiés avant et pendantle traitement par l’aripiprazole et des mesures préventives doivent êtreprises.

Allongement de l’intervalle QT

Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence del’allongement du QT était comparable au placebo. L’aripiprazole doit êtreutilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiauxd’allon­gement du QT (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, menéespréalablement à la mise sur le marché, les cas rapportés de dyskinésiesurvenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont été peu fréquents. Encas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez unpatient traité par l’aripiprazole, la réduction de la dose voire l'arrêt dutraitement doivent être envisagés (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuventproviso­irement s’aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l’aripiprazole, dessymptômes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont été observés. Sid'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un patienttraité par l’aripiprazole, une diminution de la posologie et une surveillancecli­nique étroite doivent être envisagées.

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux antipsychotiqu­es.Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, derares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole.Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire,l'al­tération des facultés mentales et des signes d’instabilité­neurovégétati­ve (instabilité du pouls ou de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouterdes signes comme une augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase(CPK), une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.Cependant, des cas d’élévation des créatines phosphokinases et derhabdomyolyse n’étant pas nécessairement liées au SMN ont également étérapportés. Lorsqu’un patient présente des signes et symptômes évoquant unSMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN,tous les antipsychotiques, y compris l’aripiprazole, doivent êtrearrêtés.

Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché,des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours dutraitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit êtreutilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsionsou présentant une pathologie comportant des convulsions associées (voirrubrique 4.8).

Augmentation de la mortalité

Dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n =938 ; âge moyen : 82,4 ans ; intervalle : 56–99 ans), chez des patientsâgés présentant un état psychotique associé à une maladie d'Alzheimer, lespatients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevécomparati­vement au placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patientstraités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupeplacebo. Bien que les causes de décès fussent variées, la plupart de cesdécès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exempleinsuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemplepneumonie) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirablescé­rébrovasculai­res (par exemple accident vasculaire cérébral, accidentischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont étérapportés chez ces patients (âge moyen : 84 ans ; intervalle : 78–88 ans).Dans ces études, les effets indésirables cérébrovasculaires ont étérapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazole comparativement à0,6 % des patients traités par placebo. Cette différence n'était passtatistiquement significative. Néanmoins, dans l'étude à dose fixe, un effetdose-dépendant significatif a été observé dans la survenue des effetsindésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par aripiprazole(voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole n'est pas indiqué dans le traitement des patientsprésentant des états psychotiques associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ouun coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés chez lespatients traités par des antipsychotiques atypiques, y comprisl’aripi­prazole. L’obésité et les antécédents familiaux de diabète sontdes facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les étudescliniques menées avec l’aripiprazole, il n'a pas été observé dedifférence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernantl'in­cidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont lediabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Les donnéesnécessaires à une estimation précise du risque de survenue d'effetsindési­rables liés à une hyperglycémie chez les patients traités parl’aripiprazole et par tout autre antipsychotique atypique, permettant unecomparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptômesd'hy­perglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doiventêtre recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, ycompris l’aripiprazole. Une surveillance régulière est recommandée afin dedétecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayantdes facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète (voirrubrique 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité à type de symptômes allergiquespeuvent survenir avec l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes etles patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison decomorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entrainer desprises de poids et d’une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à descomplications graves. La prise de poids a été rapportée chez les patientstraités par l’aripiprazole depuis sa commercialisation. Lorsqu’une prise depoids a été observée, il s’agissait généralement de patients quiprésentaient des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent dediabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les étudescliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids cliniquementsig­nificative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chezdes patients adolescents bipolaires au décours d'un épisode maniaque, uneprise de poids a été associée à l'utilisation d'aripiprazole après4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez lespatients adolescents bipolaires lors d'épisodes maniaques. Si la prise de poidsest cliniquement significative, une diminution de la posologie doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.8).

Des troubles de la motilité œsophagienne et des aspirations ont étéassociés à l’utilisation d’antipsychotiques, y compris l’aripiprazole­.L’aripiprazo­le doit être utilisé avec prudence chez les patients à risquede pneumonie de déglutition.

Les patients peuvent éprouver des impulsions accrues, en particulier pour lejeu, et l'incapacité de contrôler ces impulsions tout en prenant del'aripiprazole. D'autres impulsions signalées comprennent : des pulsionssexuelles accrues, des achats compulsifs, une hyperphagie boulimique ou unealimentation compulsive et d'autres comportements impulsifs et compulsifs. Ilest important pour les prescripteurs d’interroger spécifiquement les patientsou leurs soignants sur le développement de nouvelles impulsions, ou leuraugmentation, pour le jeu, des pulsions sexuelles, des achats compulsifs, del’alimentation excessive ou compulsive ou d'autres impulsions lorsqu'ils sontsous traitement par aripiprazole. Il convient de noter que les symptômes dutrouble du contrôle des impulsions peuvent être associés au troublesous-jacent ; cependant, dans certains cas, des impulsions ont disparu lorsquela dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu. Les troublesdu contrôle des impulsions peuvent nuire au patient et à d'autres personness’ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire la dose ou d'arrêter lemédicament si un patient développe de telles impulsions alors qu’il prend del'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associésà un TDAH, les données cliniques de sécurité sont très limitées concernantl'u­tilisation concomitante d'aripiprazole et de psychostimulants ; ainsi, uneextrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sontco-administrés.

L’aripiprazole peut provoquer somnolence, hypotension orthostatique,in­stabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Desprécautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque,et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple, patientsâgés ou débilités, voir rubrique 4.2).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques,l'a­ripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveuxcentral, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool oud'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui sesurajoutent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voirrubrique 4.8).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante del’aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement duQT ou un déséquilibre électrolytique.

Interactions potentielles ayant un effet sur l’aripiprazole

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acidegastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'estpas considéré comme cliniquement significatif.

L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant lesenzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucuneadaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors quela Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. Ladose prescrite d’aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors del'administration concomitante d’aripiprazole avec la quinidine. D'autresinhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sontsusceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmesréductions de dose s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole­respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ontété augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurslents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole,com­parativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administrati­onconcomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avecl’aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sontsupérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d’aripiprazole doit êtreréduite de moitié environ lors de l'administration concomitanted’a­ripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants duCYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoirdes effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sontrecommandées (voir rubrique 4.2).

A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dosed’aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avantl'initiation du traitement concomitant.

Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (parexemple, le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple, l’escitalopram) etd’aripiprazole, des augmentations modérées des concentrations plasmatiquesde l’aripiprazole peuvent être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Après l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissantdu CYP3A4, et d’aripiprazole oral à des patients atteints de schizophrénieou de troubles psychotiques, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASCde l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %,comparati­vement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon,les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ontrespectivement diminué de 69 % et 71 % après l'administration concomitanted’a­ripiprazole et de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole­administré se­ul.

La dose d’aripiprazole doit être multipliée par deux lorsquel’aripi­prazole est co-administré avec la carbamazépine. L’administrati­onconcomitante d’aripiprazole et d'autres inducteurs du CYP3A4 (tels querifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz,névi­rapine et le millepertuis) est susceptible d'avoir des effets similaires,et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées.A l'a­rrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dosed’aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium

Lorsque du valproate ou du lithium ont été administrés en association àl’aripiprazole, aucune variation cliniquement significative des concentration­sd’aripiprazo­le n’a été observée et aucune adaptation posologique n’estdonc nécessaire lorsque du valproate ou du lithium sont administrés avecl'aripiprazole.

Effets potentiels de l’aripiprazole sur les autres médicaments

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats duCYP2D6 (rapport dextrométhorphane/3-méthoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine),du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhor­phane). De plus,l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas démontré de potentield'al­tération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, ilest peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives impliquant ces enzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative desconcentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazoleétait administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à lalamotrigine.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patientstraités par l'aripiprazole et des signes et des symptômes pouvant être liésà un syndrome sérotoninergique peuvent survenir notamment en casd’administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques telsque les ISRS/INSRS ou des médicaments connus pour augmenter les concentrationsde l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée avecl'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont étérapportées ; cependant, une relation de causalité avec l’aripiprazole n’apas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure unetoxicité potentielle sur le développement (voir rubrique 5.3). Les patientesdoivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toutegrossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. Enraison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et desinterrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, lemédicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si lebénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Une décision doitêtre prise soit pour ne pas allaiter soit pour interrompre/s’ab­stenir dutraitement par aripiprazole en prenant en compte le bénéfice del’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pourla mère.

L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études detoxicité de la reproduction.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effetspotentiels sur le système nerveux et sur la vue, tels que sédation,somno­lence, syncope, vision trouble, diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les étudescliniques contrôlées versus placebo étaient akathisie et nausées, chacunapparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l’aripiprazole parvoie orale.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement pararipiprazole est présentée ci-dessous sous forme de tableau. Le tableau estbasé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/oul’utilisation après commercialisation.

Tous les effets indésirables sont classés par classe de systèmesd’organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisationpost-commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent derapports spontanés. Par conséquent, la fréquence de ces effets indésirablesest qualifiée d’« indéterminée ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie : dans une étude clinique contrôlée à long terme de52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenantpar­kinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plusfaible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativementaux patients traités par l'halopéridol (57,3 %). Dans une étude clinique àlong terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités parl'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans uneautre étude clinique contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités parl'aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : dans une étudeclinique contrôlée de 12 semaines, l’incidence des symptômesextra­pyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par aripiprazole etde 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étudeclinique de 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de26,6 % chez les patients traités par aripiprazole et de 17,6 % chez lespatients traités par lithium. Dans l’étude clinique contrôlée versusplacebo à long terme de 26 semaines de phase de maintenance, l’incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités pararipiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par le placebo.

Akathisie

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidenced’a­kathisie chez les patients bipolaires était de 12,1 % avecl’aripiprazole et de 3,2 % avec le placebo. Chez les patients schizophrènes,l’in­cidence d’akathisie était de 6,2 % avec l’aripiprazole et de 3,0 %avec le placebo.

Dystonie

Effet de classe : des symptômes de dystonie, contractions anormalesprolongées d’un groupe musculaire ont été rapportés chez des patientsprédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômesdysto­niques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois versune oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté àrespirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuventsurvenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avecune plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première générationde forte puissance et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aigüea été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après lacommerciali­sation, une augmentation et une diminution du taux de prolactinesérique ont été toutes deux observées par rapport à la valeur initialeaprès traitement avec l’aripiprazole (voir rubrique 5.1).

Investigations

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètresbio­logiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives(voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence importante de leurétat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Desélévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires etasymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités parl'aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par le placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et lanature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, àl’exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plusfréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sousaripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo) :

Somnolence/sédation et trouble extrapyramidal ont été très fréquents(≥ 1/10), sécheresse de la bouche, augmentation de l'appétit et hypotensionor­thostatique ont été fréquemment rapportés (≥ 1/100, < 1/10). Leprofil de tolérance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semainesétait similaire à celui observé lors de l'essai à court terme contreplacebo.

Le profil de tolérance d’un essai contrôlé en double aveugle contreplacebo était également similaire à l’exception des réactions suivantesqui ont été rapportées plus fréquemment que chez les patients pédiatriquessous placebo : perte de poids, augmentation de l’insulinémie, arythmie etleucopénie ont été rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).

L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans)atteints de schizophrénie, exposée au produit sur des périodes allantjusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique basse chez lesfilles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %,respec­tivement. Au sein d’une population d’adolescents (âgés de 13 à17 ans) atteints de schizophrénie, exposée à une posologie allant de 5 mgà 30 mg d'aripiprazole pendant une période allant jusqu’à 72 mois,l'incidence d'une prolactine sérique basse chez les filles (< 3 ng/ml) etchez les garçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et45,0 %.

Lors de deux essais à long terme chez des adolescents (âgés de 13 à17 ans) atteints de schizophrénie et des patients bipolaires traités avecl'aripiprazole, l’incidence de la basse prolactinémie chez les femmes (<3 ng/ml) et chez les hommes (< 2 ng/ml) était de 37,0 % et de 59,4 %,respec­tivement.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans et plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescentsatteints de troubles bipolaires de type I étaient similaires à cellesobservées chez les adultes, à l’exception des réactions suivantes : trèsfréquemment (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), troubles extrapyramidau­x(18,4 %), akathisie (16,0 %) et fatigue (11,8 %) ; fréquemment (≥ 1/100,< 1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la fréquencecardiaque, prise de poids, augmentation de l'appétit, contractions musculaireset dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible :troubles extrapyramidaux (l'incidence était de 9,1 % à une posologie de10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo) ; etakathisie (l'incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, 20,3 % àune posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l'adolescent présentant des troublesbipolaires de type I après 12 et 30 semaines de traitement étaientrespec­tivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont étéobservés plus fréquemment chez les patients atteints de troubles bipolairespar rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patientsâgés de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de28,0 % chez les filles (< 3 ng/ml) et de 53,3 % chez les garçons (<2 ng/ml).

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'hypersexualité, les achats compulsifs,l’hy­perphagie boulimique et l'alimentation compulsive peuvent se manifesterchez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, les surdosagesaigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des dosesallant jusqu'à 1 260 mg ont été rapportés chez les patients adultes, sansissue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont étéobservés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pressionartérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées, des vomissements etde la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazoleseul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez desenfants, sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellemen­tgraves qui ont été rapportés comprenaient la somnolence, une perte deconnaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par lemaintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation,et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une intoxicationpo­lymédicamente­use doit être envisagée. Par conséquent, une surveillancecar­diovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre unenregistrement de l'électrocardi­ogramme en continu pour décelerd'éven­tuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avecl'aripiprazole, une surveillance médicale étroite et cardiovasculaire doiventêtre poursuivies jusqu'à la guérison du patient.

L’administration de 50 g de charbon activé, une heure aprèsl'adminis­tration d’aripiprazole, a diminué la Cmax de l'aripiprazoled’en­viron 41 % et l'ASC d’environ 51 %, ce qui suggère que le charbonpeut être efficace pour le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l'intérêt del'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peuprobable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosagepuisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiqu­es,code ATC : N05AX12.

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troublesbipolaires de type I pourrait être due à l'association de son activitéagoniste partiel sur le récepteur dopaminergique D2 et sérotoninergique 5-HT1Aet de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2A.L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animauxd’hype­ractivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans desmodèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré unegrande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3,sérotoniner­giques 5-HT1A et 5-HT2A, et une affinité modérée pour lesrécepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT7,α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré uneaffinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pasd’affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avecdes récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergi­quespeut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontairesain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prisequotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réductiondose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2/D3)au niveau du noyau caudé et du putamen.

Adultes

Schizophrénie

Dans trois études à court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versusplacebo portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une améliorationsig­nificativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement auplacebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement,l'a­ripiprazole a démontré son efficacité à maintenir cette améliorationcli­nique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, lepourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitementà 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % ethalopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminé l'étudeétait significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole(43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %). Les scores deséchelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS etl'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré uneamélioration sous aripiprazole significativement plus importante que soushalopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patientsadultes schizophrènes stabilisés, la réduction du taux de rechute a étésignificati­vement plus importante dans le groupe aripiprazole (34 %) parrapport au groupe placebo (57 %).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqué de prise depoids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semainesen double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était laprise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 % (c'està dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusiond'en­viron 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole(n = 18, ou 13 % des patients évaluables), comparativement à l'olanzapine (n= 45, ou 33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebochez l’adulte sur les paramètres lipidiques, il n’a pas été démontréque l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significativesdu taux de cholestérol total, de triglycérides, d’HDL et de LDL.

Prolactine

Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes lesdoses d’aripiprazole (n = 28 242). L’incidence d’une hyperprolacti­némieou augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités pararipiprazole (0,3 %) a été égale à celle observée avec le placebo(0,2 %). Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian desurvenue a été de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.

L’incidence d’une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactinesérique chez les patients traités par aripiprazole a été de 0,4 %, contre0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevantl’ari­piprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et ladurée médiane de 194 jours.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles enmonothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentantdes épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans laréduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniquesincluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ousans cycle rapide.

Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie,con­trôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodesmaniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I,l’aripiprazole n’a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure auplacebo.

Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôléesversus placebo et versus substance active chez des patients présentant desépisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a montré uneefficacité supérieure au placebo à la 3ème semaine et un maintien del’efficacité comparable au lithium ou à l’halopéridol à la 12èmesemaine. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable depatients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou àl’halopéridol à la 12ème semaine.

Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluantdes patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre detroubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques quiétaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate enmonothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques,l’as­sociation d’aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure aulithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômesmaniaques.

Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivied’une phase d’extension de 74 semaines, chez des patients maniaquesarrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase destabilisation, avant la randomisation, l’aripiprazole a montré unesupériorité par rapport au placebo dans la prévention des récurrencesbi­polaires, principalement en prévenant les récidives d’épisodes maniaquesmais n’a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans laprévention des récidives des épisodes dépressifs.

Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez despatients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troublesbipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totauxY-MRS and MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) enassociation au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives,l'as­sociation à l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placeboavec une diminution de risque de 46 % (hazard ratio de 0,54) dans laprévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 %(hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d'épisodes maniaquescomparé au placebo en association. L'aripiprazole en association a démontréune supériorité sur le placebo sur le score CGI-BP de sévérité de lamaladie (manie), critère d’évaluation secondaire. Dans cet essai, lesinvestigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soit du lithium soit duvalproate en monothérapie, afin de déterminer une non-réponse partielle. Lespatients étaient stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avecl’association aripiprazole et le même thymorégulateur. Les patientsstabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer le mêmethymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatresous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phaserandomisée : aripiprazole + lithium ; aripiprazole + valproate ; placebo +lithium ; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de toutépisode d'humeur dans le bras des traitements en association étaient de 16 %pour aripiprazole + lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate comparésà 45 % pour placebo + lithium et de 19 % pour placebo + valproate.

Schizophrénie chez l'adolescent

Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patientsa­dolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à uneamélioration statistiquement significative des symptômes psychotiquessu­périeure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintiende l'effet a été observé sur l'essai d'extension de 26 semaines enouvert.

Dans un essai de 60 à 89 semaines, randomisé, en double-aveugle,contrôlé contre placebo chez des sujets adolescents (n = 146 ; âgés de13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différencesta­tistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiquesentre le groupe aripiprazole (19,39 %) et le groupe placebo (37,50 %). Lavaleur estimée du rapport de risque (RR) était 0,461 (intervalle de confianceà 95 %, 0,242–0,879) dans la population totale. Dans les analyses desous-groupes, la valeur estimée du RR était 0,495 chez les sujets âgés de13 à 14 ans par rapport à 0,454 chez ceux âgés de 15 à 17 ans.Toutefois, la valeur estimée du RR pour le groupe plus jeune (13–14 ans)n’était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans cegroupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12) et l’intervalle de confiancepour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de concluresur la présence d’un effet du traitement. Au contraire, l’intervalle deconfiance à 95 % pour le RR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n =69 ; placebo, n = 36) allait de 0,242 à 0,879 et, par conséquent, il étaitpossible de conclure pour un effet du traitement chez les patients lesplus âgés.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'enfant etl'adolescent

L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôléversus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (âgés de 10 à17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des épisodesmaniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selonles critères du DSM-IV, et présentant un score Y-MRS initial ≥ 20. Parmiles patients inclus dans l'analyse principale d'efficacité, 139 patientspré­sentaient un diagnostic de TDAH associé.

L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score totalY-MRS aux 4ème et 12ème semaines par rapport au placebo. Dans une analysepost-hoc, l'amélioration par rapport au placebo a été plus marquée chez lespatients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans TDAH,alors qu'il n'y avait pas de différence avec le placebo. L'effet sur laprévention des récidives n'a pas été établi.

Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours dutraitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole étaient lestroubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées(23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans unintervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kgchez les patients traités par le placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2)

L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans àtravers 2 études de 8 semaines, contrôlées versus placebo [l'une à doseflexible (2–15 mg/jour) et l'autre à dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] etune étude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour,augmentée à 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmentée par paliershebdoma­daires de 5 mg/jour jusqu'à atteindre la dose requise. Plus de 75 %des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L'aripiprazole a démontréune supériorité statistiquement significative comparativement au placebo surla sous-échelle „irritabilité“ de l'échelle Aberrant Behaviour Checklist.Néan­moins, la pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie. Leprofil de tolérance incluait l'évaluation de la prise de poids et desmodifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de tolérance àlong terme était limitée à 52 semaines. Dans les études poolées,l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml), dans le groupe des patients traitéspar aripiprazole, était respectivement de 27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %).Dans les études contrôlées versus placebo, la prise moyenne de poids étaitde 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenanceau long cours, contrôlée versus placebo. Après une phase de stabilisation parl'aripiprazole (2–15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patients présentantune réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient duplacebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selonl’analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pourle placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours des 16 semaines suivantes(ari­piprazole/pla­cebo) était de 0,57 (différence statistiquement nonsignificative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation(jus­qu'à 26 semaines) était de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentationmoyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole comparativement à0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de l'étude(16 se­maines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majoritairemen­trapportés durant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont destremblements pour 6,5 % des cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2)

L’efficacité de l’aripiprazole a été étudiée chez des patientspédia­triques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n =99, placebo : n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle et contreplacebo, d’une durée de 8 semaines, à des doses fixes calculées selon lepoids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la doseinitiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans etavaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l’échellede sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale[TTS-YGTSS]) à la date d’inclusion. Entre l’inclusion et la semaine 8,l’aripiprazole a montré une amélioration sur l’échelle TTS-YGTSS de13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe dedose élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupe placebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteintsdu syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 32, placebo : n = 29) aégalement été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour, ladose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle etcontre placebo, d’une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Lespatients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial surl’échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de 14,97 surl’échelle TTS-YGTSS a été observée entre l’inclusion et la semaine10 dans le groupe aripiprazole, et de 9,62 dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultatsd’ef­ficacité n’a pas été établie, compte tenu de la taille de l’effetdu traitement par rapport à l’important effet placebo et des effetsincertains sur le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long termen’est disponible en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité del’aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament deréférence contenant de l’aripiprazole dans un ou plusieurs sous-groupes dela population pédiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrénie etdes troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les3–5 heures après administration. L'aripiprazole subit un métabolismepré-systémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique del'aripiprazole.

L’aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volumeapparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculai­reimportante. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et ledéhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques,et principalement à l'albumine.

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement partrois voies de biotransformation : la déhydrogénation, l'hydroxylation et laN-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6sont responsables de la déhydrogénation et de l'hydroxylation del'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4.L'aripi­prazole est la principale entité présente dans la circulationsys­témique. A l'état d’équilibre, le métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole dansle plasma.

La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heureschez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, etest principalement hépatique.

Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27 % de laradioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 %dans les selles. Moins de 1 % d’aripiprazole inchangé a été éliminé dansles urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans lesselles.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez lespatients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était similaire à celle desadultes après correction des différences de poids corporels.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetsâgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effetdétectable lié à l'âge n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetssains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effetdétectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Tabagisme

L'analyse de population n’a pas révélé d’effet cliniquementsig­nificatif lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique

L’évaluation pharmacocinétique de population n’a pas montré dedifférences liées à l’origine ethnique sur la pharmacocinétique del’aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et dudéhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique

Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatiquede différents degrés (Child-Pugh Classes A, B, et C) n’a pas montré d'effetsignificatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique del'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclusseulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui estinsuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement àdes doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou àl'exposition maximale chez l'Homme, montrant que ces effets étaient limités ounon significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicitécorti­cosurrénalien­ne dose-dépendante (accumulation de pigments delipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10 foisl'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chezl'Homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et descomplexes adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate pour une doseà 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dosemaximale recommandée chez l'Homme). La plus haute exposition non oncogène chezla rate a été 7 fois l'exposition chez l'Homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à laprécipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy del'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée dedoses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'étatd'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'Homme ou 16 à 81 fois ladose maximale recommandée chez l'Homme exprimée en mg/m²). Toutefois, lesconcentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy del'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mgpar jour, étaient inférieures ou égales à 6 % des concentrations biliairesretrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et étaientbien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chienjuvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celuiobservé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effetindésirable sur le développement n'a été observé.

L’aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base desrésultats d’une batterie d'études standards de génotoxicité.L'a­ripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité dela reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retarddose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes,a été observée chez les rats pour des doses correspondant à une expositioninfra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des dosescorrespondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne àl'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'Homme. Unetoxicité maternelle a été observée à des doses similaires à cellesresponsables de la toxicité sur le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, maltodextrine, cellulose microcristalline, crospovidone de type B,bicarbonate de sodium, acide tartrique, silice colloïdale anhydre, saccharinede sodium (E 954), arôme crème vanille (agents aromatisants, agentsaromatisants naturels, lactose, hydroxyde de carbonate de magnésium), stéaratede magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 315 4 4 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 315 5 1 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 315 6 8 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 315 8 2 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 315 9 9 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 316 0 5 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 316 1 2 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 316 2 9 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 110 9 5 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 111 0 1 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 111 1 8 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 111 2 5 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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