ARIPIPRAZOLE KRKA 15 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARIPIPRAZOLE KRKA 15 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aripiprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....15 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 89,83 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune pâle à jaune-brun, rond légèrement biconvexe, à bordsbiseautés, avec éventuellement des taches plus sombres et plus claires etgravé « A15 » sur une face (diamètre : 7,5 mm, épaisseur : 2,5 à3,7 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ARIPIPRAZOLE KRKA est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chezles adultes et les adolescents âgé de 15 ans ou plus.

ARIPIPRAZOLE KRKA est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la préventionde récidives d’épisodes maniaques chez l'adulte ayant présenté desépisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ontrépondu à un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

ARIPIPRAZOLE KRKA est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères des troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusqu’à 12 semaines (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie : la posologie initiale recommandée d’ARIPIPRAZOLE KRKA estde 10 ou 15 mg/jour avec une posologie d’entretien de 15 mg/jour, en uneseule prise, pendant ou en dehors des repas.

ARIPIPRAZOLE KRKA est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à ladose quotidienne recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefoiscertains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dosequotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologieinitiale recommandée pour ARIPIPRAZOLE KRKA est de 15 mg une fois par jourpendant ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association (voirrubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée. Ladose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troublesbipolaires de type I : pour la prévention des récidives d’épisodesmaniaques chez des patients traités par aripiprazole en monothérapie ou enassociation, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologiequoti­dienne peut être adaptée, une réduction de dose pourra êtreconsidérée en fonction de l’état clinique du patient.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus : la doserecommandée d’ARIPIPRAZOLE KRKA est de 10 mg/jour administré lors d'unschéma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitements'initie à la dose de 2 mg (en utilisant aripiprazole solution buvable1 mg/ml) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jourssupplémen­taires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sontadministrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidiennemaximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

ARIPIPRAZOLE KRKA est efficace entre 10 à 30 mg/jour. Une efficacitéaccrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas étédémontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à une dose plusélevée.

L'utilisation d’ARIPIPRAZOLE KRKA n'est pas recommandée chez les patientsschizop­hrènes de moins de 15 ans car les données disponibles sur lasécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans ou plus : la dose recommandée d’ARIPIPRAZOLE KRKA est de10 mg/jour administré en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Letraitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant aripiprazole solutionbuvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jourssupplé­mentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de10 mg.

Le bon dosage chez les adolescents au début du traitement (2 mg/jourpendant 2 jours) avec ARIPIPRAZOLE KRKA, comprimé ne peut pas être assuré.Une formulation appropriée (par exemple, solution à 1 mg/ml) d’ARIPIPRAZOLEKRKA n’est pas disponible. Un produit de remplacement avec la même substanceactive doit être utilisé.

La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin decontrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacitéaccrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas étédémontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à uneaugmentation substantielle de l'incidence des effets indésirables significatifsin­cluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la somnolence, la fatigue et laprise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à10 mg/jour doivent être utilisées pour des cas exceptionnels et associées àune surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développerdes événements indésirables associés à l'aripiprazole. Par conséquent,l'u­tilisation d’ARIPIPRAZOLE KRKA n'est pas recommandée chez les patients demoins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique : la sécurité etl'efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et adolescents âgés demoins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être donnée.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette : la sécurité etl’efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et les adolescents âgésde 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être faite.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sontinsuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faireavec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance rénale.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de laschizophrénie et des épisodes maniaques dans des troubles bipolaires de typeI chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raisond'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plusfaible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voirrubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport àl'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu dumétabolisme d'aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou duCYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsquel'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alorsêtre augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avecl'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsquel'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors êtreramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

ARIPIPRAZOLE KRKA est à utiliser par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique dupatient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patientsdoivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et auxtroubles de l’humeur et dans certains cas a été rapportée rapidement aprèsl'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec untraitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapprochéedes patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec unepathologie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou demaladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de laconduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriserune hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement par desmédicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée oumaligne.

Des cas d’évènements thromboemboliques (ETEV) ont été rapportés avecles antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque d’ETEV, tous les facteurs de risquepossibles d’ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement pararipiprazole et des mesures préventives doivent être prises.

Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence del’allongement du QT était comparable au placebo. L’aripiprazole doit êtreutilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiauxd’allon­gement du QT (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, les casrapportés de dyskinésie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ontété peu fréquents. En cas d'apparition de signes et de symptômes dedyskinésie tardive chez un patient traité par aripiprazole, la réduction dela dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir rubrique 4.8).Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir aprèsl'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l’aripiprazole, dessymptômes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont été observés. Sid'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un patienttraité par aripiprazole, une diminution de la posologie et une surveillancecli­nique étroite doivent être envisagées.

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitementsan­tipsychotiques. Dans les études cliniques, de rares cas de SMN ont étérapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques duSMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultésmentales et des signes d’instabilité neurovégétative (instabilité du poulsou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythmecardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels qu’une élévation descréatines phosphokinases (CPK), qu’une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et uneinsuffisance rénale aiguë. Cependant, une élévation des créatinesphos­phokinases et une rhabdomyolyse, pas nécessairement liées au SMN, ontégalement été rapportées. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed’autres signes de SMN, tous les antipsychotiques y compris l’aripiprazole­doivent être arrêtés.

Dans les études cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont étérapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent,l'a­ripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant desantécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant desconvulsions associées (voir rubrique 4.8).

Augmentation de la mortalité

Dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n=938;âge moyen : 82,4 ans; intervalle : 56–99 ans), chez des patients âgésprésentant un état psychotique associé à une maladie d'Alzheimer, lespatients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevécomparati­vement au placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patientstraités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupeplacebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart de cesdécès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exempleinsuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemplepneumonie) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirablescé­rébrovasculai­res (par exemple accident vasculaire cérébral, accidentischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont étérapportés chez ces patients (âge moyen : 84 ans; intervalle : 78–88 ans).Globalement dans ces études, des effets indésirables cérébrovasculaires ontété rapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazolecom­parativement à 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différencen'était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans l'une de cesétudes à dose fixe, un effet dose-dépendant significatif a été observédans la survenue des effets indésirables cérébrovasculaires chez les patientstraités par aripiprazole (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole n'est pas indiqué dans le traitement des patientsprésentant des états psychotiques associés à une démence.

Une hyperglycémie, dans certains cas sévère et associée à uneacidocétose, un coma hyperosmolaire ou un décès, a été rapportée chez lespatients traités par des antipsychotiques atypiques, y comprisl’aripi­prazole. L’obésité et les antécédents familiaux de diabète sontdes facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les étudescliniques menées avec aripiprazole, il n'a pas été observé de différencesig­nificative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidenced'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ouconcernant des valeurs anormales de la glycémie. Les données nécessaires àune estimation précise du risque de survenue d'effets indésirables liés àune hyperglycémie chez les patients traités par aripiprazole et par tout autreantipsycho­tique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pasdisponibles. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie,po­lyurie, polyphagie et fatigue) doivent être recherchés chez les patientstraités par antipsychotiques atypiques, y compris l’aripiprazole. Unesurveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de laglycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvantfavoriser le développement d'un diabète (voir rubrique 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité à type de symptômes allergiquespeuvent survenir avec l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes etles patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison decomorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entrainer desprises de poids et d’une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à descomplications graves. La prise de poids a été rapportée chez les patientstraités par l’aripiprazole après sa commercialisation. Lorsqu’une prise depoids a été observée, il s’agissait généralement de patients quiprésentaient des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent dediabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les étudescliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids cliniquementsig­nificative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chezdes patients adolescents bipolaires au décours d’un épisode maniaque, uneprise de poids a été associée à l'utilisation d'aripiprazole après4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez lespatients adolescents bipolaires lors d’épisodes maniaques. Si la prise depoids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.8).

Des troubles de la motilité œsophagienne et des aspirations ont étéassociés à l’utilisation des antipsychotiques, y compris aripiprazole.L’a­ripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients à risquede pneumonie de déglutition.

Les patients peuvent éprouver des impulsions accrues, en particulier pour lejeu, et l'incapacité de contrôler ces impulsions tout en prenant del'aripiprazole. D'autres impulsions signalées comprennent : des pulsionssexuelles accrues, des achats compulsifs, une hyperphagie boulimique ou unealimentation compulsive et d'autres comportements impulsifs et compulsifs. Ilest important pour les prescripteurs d’interroger spécifiquement les patientsou leurs soignants sur le développement de nouvelles impulsions, ou leuraugmentation, pour le jeu, des pulsions sexuelles, des achats compulsifs, del’alimentation excessive ou compulsive ou d'autres impulsions lorsqu'ils sontsous traitement avec de l'aripiprazole. Il convient de noter que les symptômesdu trouble du contrôle des impulsions peuvent être associés au troublesous-jacent ; cependant, dans certains cas, des impulsions ont disparu lorsquela dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu. Les troublesdu contrôle des impulsions peuvent nuire au patient et à d'autres personness’ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire la dose ou d'arrêter lemédicament si un patient développe de telles impulsions alors qu’il prend del'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associésà un TDAH, les données cliniques de sécurité sont très limitées concernantl'u­tilisation concomitante d’aripiprazole et de psychostimulants ; ainsi, uneextrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sontco-administrés.

Chutes

L’aripiprazole peut provoquer somnolence, hypotension orthostatique,in­stabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Desprécautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque,et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple, patientsâgés ou débilités, voir rubrique 4.2).

ARIPIPRAZOLE KRKA contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques,l'a­ripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveuxcentral, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool oud'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui sesurajoutent à ceux de l'aripiprazole, telle que la sédation (voirrubrique 4.8).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante del’aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement duQT ou un déséquilibre électrolytique.

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acidegastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'estpas considéré comme cliniquement significatif.

L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant lesenzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucuneadaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors quela Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. Ladose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors del'administration concomitante d'aripiprazole avec la quinidine. D'autresinhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et la paroxétine,sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmesréductions de dose s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole­respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ontété augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurslents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole,com­parativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administrati­onconcomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avecl’aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sontsupérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit êtreréduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazoleavec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels quel'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoir des effetssimilaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sontrecommandées (voir rubrique 4.2).

A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dosed'aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiationdu traitement concomitant.

Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (parexemple, le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple l’escitalopram) et del’aripiprazole, des augmentations modérées des concentrations plasmatiquesde l’aripiprazole peuvent être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteurpuissant du CYP3A4, et d’aripiprazole oral à des patients atteints deschizophrénie ou de troubles psychotiques, les moyennes géométriques de laCmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la mêmefaçon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC dudéhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71 % lors del'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement àl'aripiprazole administré seul.

La dose d’aripiprazole doit être multipliée par deux lorsqu'aripipra­zoleest co-administré avec la carbamazépine. L’administration concomitanted’a­ripiprazole et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels querifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz,névi­rapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires,et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées.A l'a­rrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dosed’aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative desconcentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium étaitadministré de manière concomitante à l'aripiprazole et aucune adaptationposo­logique n’est donc nécessaire lorsque du valproate ou du lithium sontadministrés avec l'aripiprazole.

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats duCYP2D6 (rapport dextrométhorphane/ 3-methoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine),du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhor­phane). De plus,l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas démontré de potentield'al­tération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, ilest peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives impliquant ces enzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative desconcentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazoleétait administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à lalamotrigine.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patientstraités par l'aripiprazole et des signes et des symptômes pouvant être liésà un syndrome sérotoninergique peuvent survenir notamment en casd’administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques telsque les ISRS/INSRS ou des médicaments connus pour augmenter les concentrationsde l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée avecl'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont étérapportées ; cependant, une relation de causalité avec l’aripiprazole n’apas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure unetoxicité potentielle sur le développement (voir rubrique 5.3). Les patientesdoivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toutegrossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. Enraison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et desinterrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, lemédicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si lebénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Une décision doitêtre prise soit pour ne pas allaiter soit pour interrompre/s’ab­stenir dutraitement par aripiprazole en prenant en compte le bénéfice del’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pourla mère.

L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études detoxicité de la reproduction.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effetspotentiels sur le système nerveux et sur la vue, tels que sédation,somno­lence, syncope, vision trouble, diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les étudescliniques contrôlées versus placebo étaient l’akathisie et les nausées,chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avecl’aripiprazole par voie orale.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement pararipiprazole est présentée ci-dessous sous forme de tableau. Le tableau estbasé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/oul’utilisation après commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmesd’organes et par fréquence: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Àl’intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisationaprès commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu’ils sontdérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effetsindésirables est qualifiée d’« indéterminée ».

Adultes

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie – dans une étude clinique contrôlée long terme de52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenantpar­kinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plusfaible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativementaux patients traités par l'halopéridol (57,3 %). Dans une étude cliniquelong terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités parl'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans uneautre étude clinique contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités parl'aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :

Dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l’incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités pararipiprazole et de 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans uneautre étude clinique de 12 semaines, l’incidence des symptômesextra­pyramidaux était de 26,6 % chez les patients traités par aripiprazole et17,6 % chez les patients traités par lithium. Dans l’étude cliniquecontrôlée versus placebo à long terme de 26 semaines de phase demaintenance, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chezles patients traités par aripiprazole et de 15,7 % chez les patients traitéspar le placebo.

Akathisie

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidenced’a­kathisie chez les patients bipolaires était de 12,1 % avec aripiprazoleet de 3,2 % avec placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidenced’a­kathisie était de 6,2 % avec aripiprazole et de 3,0 % avec placebo.

Dystonie

Effet de classe : des symptômes de dystonie, contractions anormalesprolongées d’un groupe musculaire ont été rapportés chez des patientsprédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômesdysto­niques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois versune oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté àrespirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuventsurvenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avecune plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première générationde forte puissance et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aigüea été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après lacommerciali­sation, une augmentation et une diminution du taux de prolactinesérique ont été toutes deux observées par rapport à la valeur initialeaprès traitement avec l’aripiprazole (rubrique 5.1).

Investigations

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètresbio­logiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives(voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence importante de leurétat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Desélévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires etasymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités parl'aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par le placebo.

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et lanature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, àl’exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plusfréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sousaripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo) : somnolence/sédation ettrouble extrapyramidal ont été très fréquents (≥1/10), sécheresse de labouche, augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont étéfréquemment rapportés (≥ 1/100, < 1/10). Le profil de tolérance lorsd'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines était similaire à celuiobservé lors de l'essai à court terme contre placebo.

Le profil de tolérance d’un essai contrôlé en double aveugle contreplacebo était également similaire à l’exception des réactions suivantesqui ont été rapportées plus fréquemment que chez les patients pédiatriquessous placebo : perte de poids, augmentation de l’insulinémie, arythmie etleucopénie ont été rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).

L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans)atteints de schizophrénie, exposée au produit sur des périodes allantjusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique basse chez lesfilles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %,respec­tivement.

Au sein d’une population d’adolescents (âgés de 13 à 17 ans)atteints de schizophrénie, exposée à une posologie allant de 5 mg à 30 mgd'aripiprazole pendant une période allant jusqu’à 72 mois, l'incidenced'une prolactine sérique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et chez lesgarçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et 45,0 %.

Lors de deux essais à long terme chez des adolescents (âgés de 13 à17 ans) atteints de schizophrénie et des patients bipolaires traités avecl'aripiprazole, l’incidence de la basse prolactinémie chez les femmes (<3 ng/ml) et chez les hommes (< 2 ng/ml) était de 37,0 % et de 59,4%,respecti­vement.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans et plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescentsatteints de troubles bipolaires de type I étaient similaires à cellesobservées chez les adultes, à l’exception des réactions suivantes : trèsfréquemment (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), troubles extrapyramidau­x(18,4 %), akathisie (16,0 %) et fatigue (11,8 %) ; fréquemment (≥ 1/100,< 1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la fréquencecardiaque, prise de poids, augmentation de l'appétit, contractions musculaireset dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible :troubles extrapyramidaux (l'incidence était de 9,1 % à une posologie de10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo) ; etakathisie (l'incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, 20,3 % àune posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l’adolescent présentant des troublesbipolaires de type I après 12 et 30 semaines de traitement étaientrespec­tivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont étéobservés plus fréquemment chez les patients atteints de troubles bipolairespar rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patientsâgés de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de28,0 % chez les filles (< 3 ng/ml) et de 53,3 % chez les garçons (<2 ng/ml).

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'hypersexualité, les achats compulsifs,l’hy­perphagie boulimique et l'alimentation compulsive peuvent se manifesterchez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les études cliniques et après la commercialisation, les surdosagesaigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des dosesallant jusqu'à 1260 mg ont été rapportés chez les patients adultes, sansissue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont étéobservés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pressionartérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et vomissements et ladiarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul(à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants,sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves quiont été rapportés comprenaient la somnolence, une perte de connaissancetran­sitoire et des symptômes extrapyramidaux.

La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par lemaintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation,et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une intoxicationpo­lymédicamente­use doit être envisagée. Par conséquent, une surveillancecar­diovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre unenregistrement de l'électrocardi­ogramme en continu pour décelerd'éven­tuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avecl'aripiprazole, une surveillance médicale étroite et cardiovasculaire doiventêtre poursuivies jusqu'à la guérison du patient.

L’administration de 50 g de charbon activé, une heure aprèsl'adminis­tration d’aripiprazole, a diminué la Cmax de l'aripiprazoled’en­viron 41 % et l'ASC d’environ 51 %, ce qui suggère que le charbonpeut être efficace pour le traitement du surdosage.

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l'intérêt del'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peuprobable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosagepuisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiqu­es,code ATC : N05AX12.

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troublesbipolaires de type I pourrait être due à l'association de son activitéagoniste partiel sur le récepteur dopaminergique D2 et sérotoninergique 5-HT1Aet de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2A.L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animauxd’hype­ractivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans desmodèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré unegrande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3,sérotoniner­giques 5-HT1A et 5-HT2A, et une affinité modérée pour lesrécepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7,α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré uneaffinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pasd’affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avecdes récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergi­quespeut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontairesain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prisequotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réductiondose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2/D3)au niveau du noyau caudé et du putamen.

Schizophrénie

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versusplacebo portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une améliorationsig­nificativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement auplacebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement,l’a­ripiprazole a démontré son efficacité à maintenir cette améliorationcli­nique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, lepourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitementà 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % ethalopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminés l'étudeétait significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole(43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %). Les scores deséchelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS etl'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré uneamélioration sous aripiprazole significativement plus importante que soushalopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patientsadultes schizophrènes stabilisés, la réduction du taux de rechute a étésignificati­vement plus importante dans le groupe aripiprazole (34 %) parrapport au groupe placebo (57 %).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqué de prise depoids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semainesen double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était laprise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 % (c'està dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusiond'en­viron 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole(n=18, ou 13 % des patients évaluables), comparativement à l'olanzapine(n=45, ou 33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebochez l’adulte sur les paramètres lipidiques, il n’a pas été démontréque l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significativesdu taux de cholestérol total, de triglycérides, d’HDL et de LDL.

Prolactine

Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes lesdoses d’aripiprazole (n = 28242). L’incidence d’une hyperprolactinémie ouaugmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités pararipiprazole (0,3 %) a été égale à celle observée avec le placebo(0,2 %). Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian desurvenue a été de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.

L’incidence d’une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactinesérique chez les patients traités par aripiprazole a été de 4 %, contre0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevantl’ari­piprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et ladurée médiane de 194 jours.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles enmonothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentantdes épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans laréduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniquesincluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ousans cycle rapide.

Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie,con­trôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodesmaniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I,l’aripiprazole n’a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure auplacebo.

Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôléesversus placebo et versus substance active chez des patients présentant desépisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a montré uneefficacité supérieure au placebo à la 3ème semaine et un maintien del’efficacité comparable au lithium ou à l’halopéridol à la 12èmesemaine.

L’aripiprazole a également montré une proportion comparable de patientsen rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou àl’halopéridol à la 12ème semaine.

Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluantdes patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre detroubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques quiétaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate enmonothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques,l’as­sociation d’aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure aulithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômesmaniaques.

Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivied’une phase d’extension de 74 semaines, chez des patients maniaquesarrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase destabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montré une supérioritépar rapport au placebo dans la prévention des récurrence bipolaires,prin­cipalement en prévenant les récidives d’épisodes maniaques mais n’apas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention desrécidives des épisodes dépressifs.

Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez despatients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troublesbipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totauxY-MRS and MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) enassociation au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives,l'as­sociation à l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placeboavec une diminution de risque de 46 % (hazard ratio de 0,54) dans laprévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 %(hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d'épisodes maniaquescomparé au placebo en association mais n’a pas montré une supériorité surle placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs.L'a­ripiprazole en association a démontré une supériorité sur le placebo surle score CGI-BP de sévérité de la maladie (manie), critère d’évaluationse­condaire.

Dans cet essai, les investigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soitdu lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer unenon-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins12 semaines consécutives avec l’association aripiprazole et le mêmethymorégu­lateur.

Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer lemême thymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double- aveugle.Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phaserandomisée : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo +lithium; placebo + valproate.

Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d'humeur dans lebras des traitements en association étaient de 16% pour aripiprazole + lithiumet de 18% pour aripiprazole + valproate comparés à 45% pour placebo + lithiumet de 19% pour placebo + valproate.

Schizophrénie chez l'adolescent

Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patientsa­dolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à uneamélioration statistiquement significative des symptômes psychotiquessu­périeure au placebo.

Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans,représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l'effet aété observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.

Dans un essai de 60 à 89 semaines, randomisé, en double-aveugle,contrôlé contre placebo chez des sujets adolescents (n = 146 ; âgés de13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différencesta­tistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiquesentre le groupe aripiprazole (19,39 %) et le groupe placebo (37,50 %). Lavaleur estimée du rapport de risque (RR) était 0,461 (intervalle de confianceà 95 %, 0,242–0,879) dans la population totale. Dans les analyses desous-groupes, la valeur estimée du RR était 0,495 chez les sujets âgés de13 à 14 ans par rapport à 0,454 chez ceux âgés de 15 à 17 ans.Toutefois, la valeur estimée du RR pour le groupe plus jeune (13–14 ans)n’était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans cegroupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12) et l’intervalle de confiancepour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de concluresur la présence d’un effet du traitement. Au contraire, l’intervalle deconfiance à 95 % pour le RR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n =69 ; placebo, n = 36) allait de 0,242 à 0,879 et, par conséquent, il étaitpossible de conclure pour un effet du traitement chez les patients lesplus âgés.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'enfant etl'adolescent

L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôléversus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (âgés de 10 à17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des épisodesmaniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selonles critères du DSM-IV, et présentant un score YMRS initial ≥ 20. Parmi lespatients inclus dans l'analyse principale d'efficacité, 139 patientspré­sentaient un diagnostic de TDAH associé.

L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score totalYMRS aux 4ème et 12ème semaines par rapport au placebo. Dans une analysepost-hoc, l'amélioration par rapport au placebo a été plus marquée chez lespatients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans TDAH,alors qu'il n'y avait pas de différence avec le placebo. L'effet sur laprévention des récidives n'a pas été établit.

Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours dutraitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole étaient lestroubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées(23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans unintervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kgchez les patients traités par le placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2)

L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans àtravers 2 études de 8 semaines, contrôlées versus placebo [l'une à doseflexible (2–15 mg/jour) et l'autre à dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] etune étude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour,augmentée à 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmentée par paliershebdoma­daires de 5 mg/jour jusqu'à atteindre la dose requise. Plus de 75 %des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L'aripiprazole a démontréune supériorité statistiquement significative comparativement au placebo surla sous-échelle „irritabilité“ de l'échelle Aberrant Behaviour Checklist.Néan­moins, la pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie. Leprofil de tolérance incluait l'évaluation de la prise de poids et desmodifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de tolérance àlong terme était limitée à 52 semaines. Dans les études poolées,l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (<3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml), dans le groupe des patients traitéspar aripiprazole, était respectivement de 27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %).Dans les études contrôlées versus placebo, la prise moyenne de poids étaitde 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenanceau long cours, contrôlée versus placebo. Après une phase de stabilisation parl'aripiprazole (2–15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patients présentantune réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient duplacebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selonl’analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pourle placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours des 16 semaines suivantes(ari­piprazole/pla­cebo) était de 0,57 (différence statistiquement nonsignificative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation(jus­qu'à 26 semaines) était de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentationmoyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole comparativement à0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de l'étude(16 se­maines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majoritairemen­trapportés durant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont destremblements pour 6,5 % des cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2)

L’efficacité de l’aripiprazole a été étudiée chez des patientspédia­triques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole :n=99, placebo : n=44) dans une étude randomisée, en double aveugle et contreplacebo, d’une durée de 8 semaines, à des doses fixes calculées selon lepoids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la doseinitiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans etavaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l’échellede sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale[TTS-YGTSS]) à la date d’inclusion. Entre l’inclusion et la semaine 8,l’aripiprazole a montré une amélioration sur l’échelle TTS-YGTSS de13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe dedose élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupe placebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteintsdu syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n=32, placebo : n=29) aégalement été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour, ladose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle etcontre placebo, d’une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Lespatients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial surl’échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de 14,97 surl’échelle TTS-YGTSS a été observée entre l’inclusion et la semaine10 dans le groupe aripiprazole, et de 9,62 dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultatsd’ef­ficacité n’a pas été établie, compte tenu de la taille de l’effetdu traitement par rapport à l’important effet placebo et des effetsincertains sur le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long termen’est disponible en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité del’aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament deréférence contenant l’aripiprazole dans un ou plusieurs sous-groupes de lapopulation pédiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrénie et destroubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les3–5 heures après administration. L'aripiprazole subit un métabolismepré-systémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique del'aripiprazole.

L’aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volumeapparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculai­reimportante. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et ledéhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques,et principalement à l'albumine.

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement partrois voies de biotransformation : la déhydrogénation, l'hydroxylation et laN-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6sont responsables de la déhydrogénation et de l'hydroxylation del'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4.L'aripi­prazole est la principale entité présente dans la circulationsys­témique. A l'état d’équilibre, le métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l’ASC de l’aripiprazoledans le plasma.

La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heureschez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, etest principalement hépatique.

Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27 % de laradioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 %dans les selles. Moins de 1 % d’aripiprazole inchangé a été éliminé dansles urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans lesselles.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez lespatients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était similaire à celle desadultes après correction des différences de poids corporels.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetsâgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effetdétectable lié à l'âge n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetssains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effetdétectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Tabagisme

L'analyse de population n’a pas révélé d'effet cliniquement significatiflié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique

L’évaluation pharmacocinétique de population n’a pas montré dedifférences liées à l’origine ethnique sur la pharmacocinétique del’aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et dudéhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique

Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatiquede différents degrés (Child-Pugh Classes A, B, et C) n’a pas montré d'effetsignificatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique del'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclusseulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui estinsuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement àdes doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou àl'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ounon significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicitécortico-surrénalienne dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscineet/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pourdes doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10 fois l'ASC moyenne àl'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme) et uneaugmentation des carcinomes cortico-surrénaliens et des complexesadéno­mes/carcinomes cortico-surrénaliens chez la rate pour une dose à60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dosemaximale recommandée chez l'homme). La plus haute exposition non oncogène chezla rate a été 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à laprécipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy del'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée dedoses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'étatd'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ou 16 à 81 fois ladose maximale recommandée chez l'homme exprimée en mg/m²). Toutefois, lesconcentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy del'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mgpar jour, étaient inférieurs ou égales à 6 % des concentrations biliairesretrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et étaientbien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chienjuvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celuiobservé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effetindésirable sur le développement n'a été observé.

L’aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base desrésultats d’une batterie d'études standards de génotoxicité.L'a­ripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité dela reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retarddose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes,a été observée chez les rats pour des doses correspondant à une expositioninfra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des dosescorrespondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne àl'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Unetoxicité maternelle a été observée à des doses similaires à cellesresponsables de la toxicité sur le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs,hydroxypro­pylcellulose, oxyde de fer jaune (E172), stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 342 0 0 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 300 342 1 7 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 300 342 2 4 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 300 342 3 1 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 300 342 5 5 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 300 342 6 2 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 550 122 3 8 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 550 122 4 5 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 550 122 5 2 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 550 122 6 9 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC-Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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