ARIPIPRAZOLE TEVA 5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARIPIPRAZOLE TEVA 5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aripiprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : 29,5 mg de lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune clair, rond, faces plates et bords biseautés, gravé «5 » sur une face, l’autre face étant lisse. Diamètre : 5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ARIPIPRAZOLE TEVA est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chezles adultes et les adolescents âgés de 15 ans ou plus.

ARIPIPRAZOLE TEVA est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la préventionde récidives d’épisodes maniaques chez l'adulte ayant présenté desépisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ontrépondu à un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

ARIPIPRAZOLE TEVA est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères des troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusqu’à 12 semaines (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie

La posologie initiale recommandée d’aripiprazole est de 10 mg/jour ou15 mg/jour avec une posologie d’entretien de 15 mg/jour, en une seule prise,pendant ou en dehors des repas.

L’aripiprazole est efficace dans un intervalle de doses allant de10 mg/jour à 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacité pour des dosessupérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg n'a pas étédémontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d'une dose plusélevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

La posologie initiale recommandée d’aripiprazole est de 15 mg une foispar jour pendant ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association(voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée.La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troublesbipolaires de type I

Pour la prévention des récidives d’épisodes maniaques chez des patientstraités par aripiprazole en monothérapie ou en association, le traitement seramaintenu à la même dose. La posologie quotidienne peut être adaptée, uneréduction de dose pourra être considérée en fonction de l’état cliniquedu patient.

Population pédiatrique

La schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus : la doserecommandée d’aripiprazole est de 10 mg/jour administré en une seule prisependant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (enutilisant par exemple une présentation en solution buvable) pendant deux jours,titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires afin d'atteindre laposologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentationspo­sologiques suivantes sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasserla posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

L’aripiprazole est efficace entre 10 mg/jour à 30 mg/jour. Uneefficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mgn'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice àune dose plus élevée.

L'utilisation d’aripiprazole n'est pas recommandée chez les patientsschizop­hrènes de moins de 15 ans car les données disponibles sur lasécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans ou plus : la dose recommandée d’aripiprazole est de10 mg/jour administrée en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Letraitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant par exemple uneprésentation en solution buvable) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant2 jours supplémentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandéede 10 mg.

La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin decontrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacitéaccrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas étédémontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à uneaugmentation substantielle de l'incidence des effets indésirables significatifsin­cluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la somnolence, la fatigue et laprise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à10 mg/jour doivent être utilisées pour des cas exceptionnels et associées àune surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développerdes événements indésirables associés à l'aripiprazole. Par conséquent,l'u­tilisation de l’aripiprazole n'est pas recommandée chez les patients demoins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique : la sécurité etl'efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et adolescents âgés demoins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation­posologique ne peut être donnée.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette : la sécurité etl’efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et les adolescents âgésde 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation­posologique ne peut être faite.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sontinsuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faireavec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance rénale.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacitéde l’aripiprazole dans le traitement de laschizophrénie et des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de typeI chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raisond'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plusfaible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voirrubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport àl'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu dumétabolisme de l'aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou duCYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsquel'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alorsêtre augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avecl'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsquel'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors êtreramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

Comprimé à utiliser par voie orale.

Les comprimés orodispersibles ou une solution buvable peuvent êtreutilisés comme une alternative aux comprimés chez les patients ayant desdifficultés à avaler les comprimés (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration de l’étatclinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines.Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cettepériode.

Comportement suicidaire

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et auxtroubles de l’humeur et dans certains cas a été rapportée rapidement aprèsl'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec untraitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapprochéedes patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.

Troubles cardiovasculaires

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec unepathologie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou demaladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de laconduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriserune hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement par desmédicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée oumaligne.

Des cas d’évènements thromboemboliques veineux (ETEV) ont étérapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d’ETEV, tous lesfacteurs de risque possibles d’ETEV doivent être identifiés avant et pendantle traitement par l’aripiprazole et des mesures préventives doivent êtreprises.

Allongement de l’intervalle QT

Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence del’allongement du QT était comparable au placebo. L’aripiprazole doit êtreutilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiauxd’allon­gement du QT (voir rubrique 4.8).

Dyskinésie tardive

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, menéespréalablement à la mise sur le marché, les cas rapportés de dyskinésiesurvenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont été peu fréquents. Encas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez unpatient traité par l’aripiprazole, la réduction de la dose voire l'arrêt dutraitement doivent être envisagés (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuventproviso­irement s’aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l’aripiprazole, dessymptômes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont été observés. Sid'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un patienttraité par l’aripiprazole, une diminution de la posologie et une surveillancecli­nique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux antipsychotiqu­es.Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, derares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole.Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire,l'al­tération des facultés mentales et des signes d’instabilité­neurovégétati­ve (instabilité du pouls ou de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouterdes signes tels que élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) etinsuffisance rénale aiguë. Cependant, une élévation des CPK et unerhabdomyolyse, pas nécessairement liées au SMN, ont également étérapportées. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant unSMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN,tous les antipsychotiques y compris l’aripiprazole doivent êtrearrêtées.

Convulsions

Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché,des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours dutraitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit êtreutilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsionsou présentant une pathologie comportant des convulsions associées (voirrubrique 4.8).

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence

Augmentation de la mortalité

Dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n =938 ; âge moyen : 82,4 ans ; intervalle : 56 à 99 ans), chez des patientsâgés présentant un état psychotique associé à une maladie d'Alzheimer, lespatients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevécomparati­vement au placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patientstraités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupeplacebo. Bien que les causes de décès étaient variées, la plupart de cesdécès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exempleinsuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemplepneumonie) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirablescé­rébrovasculai­res (par exemple accident vasculaire cérébral, accidentischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont étérapportés chez ces patients (âge moyen : 84 ans ; intervalle : 78 à88 ans). Dans ces études, les effets indésirables cérébrovasculaires ontété rapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazolecom­parativement à 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différencen'était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans l'étude à dosefixe, un effet dose-dépendant significatif a été observé dans la survenuedes effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités pararipiprazole (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole n'est pas indiqué dans le traitement des patientsprésentant des états psychotiques associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ouun coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés chez lespatients traités par des antipsychotiques atypiques, y comprisl’aripi­prazole. L’obésité et les antécédents familiaux de diabète sontdes facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les étudescliniques menées avec l’aripiprazole, il n'a pas été observé dedifférence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernantl'in­cidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont lediabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Les donnéesnécessaires à une estimation précise du risque de survenue d'effetsindési­rables liés à une hyperglycémie chez les patients traités parl’aripiprazole et par tout autre antipsychotique atypique, permettant unecomparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptômesd'hy­perglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doiventêtre recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, ycompris l’aripiprazole.

Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter touteanomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs derisque pouvant favoriser le développement d'un diabète (voirrubrique 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à type de symptômes allergiquespeuvent survenir avec l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Prise de poids

La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes etles patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison decomorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entrainer desprises de poids et d’une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à descomplications graves. La prise de poids a été rapportée chez les patientstraités par l’aripiprazole depuis sa commercialisation. Lorsqu’une prise depoids a été observée, il s’agissait généralement de patients quiprésentaient des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent dediabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les étudescliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids cliniquementsig­nificative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chezdes patients adolescents bipolaires au décours d'un épisode maniaque, uneprise de poids a été associée à l'utilisation d'aripiprazole après4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez lespatients adolescents bipolaires lors d'épisodes maniaques. Si la prise de poidsest cliniquement significative, une diminution de la posologie doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

Des troubles de la motilité œsophagienne et des aspirations ont étéassociés à l’utilisation d’antipsychotiques, y compris l’aripiprazole­.L’aripiprazo­le doit être utilisé avec prudence chez les patients à risquede pneumonie de déglutition.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Les patients peuvent éprouver des impulsions accrues, en particulier pour lejeu, et l'incapacité de contrôler ces impulsions tout en prenant del'aripiprazole. D'autres impulsions signalées comprennent : des pulsionssexuelles accrues, des achats compulsifs, une hyperphagie boulimique ou unealimentation compulsive et d'autres comportements impulsifs et compulsifs. Ilest important pour les prescripteurs d’interroger spécifiquement les patientsou leurs soignants sur le développement de nouvelles impulsions, ou leuraugmentation, pour le jeu, des pulsions sexuelles, des achats compulsifs, del’alimentation excessive ou compulsive ou d'autres impulsions lorsqu'ils sontsous traitement par aripiprazole. Il convient de noter que les symptômes dutrouble du contrôle des impulsions peuvent être associés au troublesous-jacent ; cependant, dans certains cas, des impulsions ont disparu lorsquela dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu. Les troublesdu contrôle des impulsions peuvent nuire au patient et à d'autres personness’ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire la dose ou d'arrêter lemédicament si un patient développe de telles impulsions alors qu’il prend del'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Patient présentant un trouble du déficit de l'attention avec ou sanshyperactivité (TDAH) associé

Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associésà un TDAH, les données cliniques de sécurité sont très limités concernantl'u­tilisation concomitante d'aripiprazole et de psychostimulants ; ainsi, uneextrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sontco-administrés.

Chutes

L’aripiprazole peut provoquer somnolence, hypotension orthostatique,in­stabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Desprécautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque,et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple, patientsâgés ou débilités, voir rubrique 4.2).

Excipient à effet notoire

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques,l'a­ripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveuxcentral, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool oud'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui sesurajoutent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voirrubrique 4.8).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante del’aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement duQT ou un déséquilibre électrolytique.

Intéractions potentielles ayant un effet sur l’aripiprazole

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acidegastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'estpas considéré comme cliniquement significatif.

L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant lesenzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucuneadaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors quela Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. Ladose prescrite d’aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors del'administration concomitante d’aripiprazole avec la quinidine. D'autresinhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sontsusceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmesréductions de dose s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole­respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ontété augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurslents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole,com­parativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administrati­onconcomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avecl’aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sontsupérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d’aripiprazole doit êtreréduite de moitié environ lors de l'administration concomitanted’a­ripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants duCYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoirdes effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sontrecommandées (voir rubrique 4.2).

A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dosed’aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avantl'initiation du traitement concomitant.

Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (parexemple, le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple, l’escitalopram) etd’aripiprazole, des augmentations modérées des concentrations del’aripiprazole peuvent être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Après l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissantdu CYP3A4, et d’aripiprazole oral à des patients atteints de schizophrénieou de troubles psychotiques, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASCde l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %,comparati­vement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon,les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ontrespectivement diminuéde 69 % et 71 % après l'administration concomitanted’a­ripiprazole et de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole­administré se­ul.

La dose d’aripiprazole doit être multipliée par deux lorsquel’aripi­prazole est co-administré avec la carbamazépine. L’administrati­onconcomitante d’aripiprazole et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4, telsque rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone,éfa­virenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effetssimilaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sontrecommandées. A l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, ladose d’aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium

Lorsque du valproate ou du lithium ont été administrés en association àl’aripiprazole, aucune variation cliniquement significative des concentration­sd’aripiprazo­le n’a été observée et aucune adaptation posologique n’estdonc nécessaire lorsque du valproate ou du lithium sont administrés avecl'aripiprazole.

Effets potentiels de l’aripiprazole sur les autres médicaments

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 mg/jourà 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substratsdu CYP2D6 (rapport dextrométhorphane/3-méthoxymorphinane), du CYP2C9(warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhor­phane). Deplus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas démontré depotentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Parconséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origined’in­teractions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant cesenzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative desconcentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazoleétait administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à lalamotrigine.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patientstraités par l'aripiprazole et des signes et des symptômes pouvant être liésà un syndrome sérotoninergique peuvent survenir notamment en casd’administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques telsque les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/in­hibiteursmixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRS/IRSNA) oudes médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole(voir rubrique 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée avecl'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont étérapportées ; cependant, une relation de causalité avec l’aripiprazole n’apas pu être établie.

Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle surle développement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent être averties dela nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir degrossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'information­sinsuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitéespar les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas êtreadministré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifieclairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Unedécision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pourinterrompre/s’ab­stenir du traitement par aripiprazole en prenant en comptele bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice dutraitement pour la mère.

L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études detoxicité de la reproduction.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effetspotentiels sur le système nerveux et sur la vue, tels que sédation,somno­lence, syncope, vision trouble, diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les étudescliniques contrôlées versus placebo étaient akathisie et nausées, chacunapparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l’aripiprazole parvoie orale.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement pararipiprazole est présentée ci-dessous sous forme de tableau. Le tableau estbasé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/oul’utilisation après commercialisation.

Tous les effets indésirables sont classés par classe de système d’organeet fréquence : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à< 1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque classede fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravitédécrois­sante.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisationaprès la commercialisation ne peut pas être déterminée car ils sontdérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effetsindésirables est qualifiée d’»indéterminée».

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie – dans une étude clinique contrôlée long terme de52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenantpar­kinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plusfaible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativementaux patients traités par l'halopéridol (57,3 %).

Dans une étude clinique long terme de 26 semaines contrôlée versusplacebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 % chez lespatients traités par l'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traitéspar le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée long terme de26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chezles patients traités par l'aripiprazole et de 15,1 % chez les patientstraités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : dans une étudeclinique contrôlée de 12 semaines, l’incidence des symptômesextra­pyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par aripiprazole etde 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étudeclinique de 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de26,6 % chez les patients traités par aripiprazole et de 17,6 % chez lespatients traités par lithium. Dans l’étude clinique contrôlée versusplacebo à long terme de 26 semaines de phase de maintenance, l’incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités pararipiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par le placebo.

Akathisie

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidenced’a­kathisie chez les patients bipolaires était de 12,1 % avecl’aripiprazole et de 3,2 % avec le placebo. Chez les patients schizophrènes,l’in­cidence d’akathisie était de 6,2 % avec l’aripiprazole et de 3,0 %avec le placebo.

Dystonie

Effet de classe : des symptômes de dystonie, contractions anormalesprolongées d’un groupe musculaire ont été rapportés chez des patientsprédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômesdysto­niques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois versune oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté àrespirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuventsurvenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avecune plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première générationde forte puissance et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aigüea été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après lacommerciali­sation, une augmentation et une diminution du taux de prolactinesérique ont été toutes deux observées par rapport à la valeur initialeaprès traitement avec l’aripiprazole (voir rubrique 5.1).

Investigations

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètresbio­logiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives(voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence importante de leurétat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Desélévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires etasymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités parl'aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par le placebo.

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et lanature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, àl’exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plusfréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sousaripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo) : somnolence/sédation ettrouble extrapyramidal ont été très fréquents (≥ 1/10), sécheresse de labouche, augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont étéfréquemment rapportés (≥ 1/100, < 1/10).

Le profil de tolérance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur26 semaines était similaire à celui observé lors de l'essai à court termecontre placebo.

Le profil de tolérance d’un essai contrôlé en double aveugle contreplacebo était également similaire à l’exception des réactions suivantesqui ont été rapportées plus fréquemment que chez les patients pédiatriquessous placebo : perte de poids, augmentation de l’insulinémie, arythmie etleucopénie ont été rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).

L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans)atteints de schizophrénie, exposée au produit sur des périodes allantjusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique basse chez lesfilles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %,respec­tivement.

Au sein d’une population d’adolescents (âgés de 13 à 17 ans)atteints de schizophrénie, exposée à une posologie allant de 5 mg à 30 mgd'aripiprazole pendant une période allant jusqu’à 72 mois, l'incidenced'une prolactine sérique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et chez lesgarçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et 45,0 %.

Lors de deux essais à long terme chez des adolescents (âgés de 13 à17 ans) atteints de schizophrénie et des patients bipolaires traités avecl'aripiprazole, l’incidence de la basse prolactinémie chez les femmes (<3 ng/ml) et chez les hommes (< 2 ng/ml) était de 37,0 % et de 59,4 %,respec­tivement.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans et plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescentsatteints de troubles bipolaires de type I étaient similaires à cellesobservées chez les adultes, à l’exception des réactions suivantes : trèsfréquemment (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), troubles extrapyramidau­x(18,4 %), akathisie (16,0 %) et fatigue (11,8 %) ; fréquemment (≥ 1/100,< 1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la fréquencecardiaque, prise de poids, augmentation de l'appétit, contractions musculaireset dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible :troubles extrapyramidaux (l'incidence était de 9,1 % à une posologie de10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo) ; etakathisie (l'incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, 20,3 % àune posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l'adolescent présentant des troublesbipolaires de type I après 12 et 30 semaines de traitement étaientrespec­tivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont étéobservés plus fréquemment chez les patients atteints de troubles bipolairespar rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patientsâgés de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de28,0 % chez les filles (< 3 ng/ml) et de 53,3 % chez les garçons (<2 ng/ml).

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'hypersexualité, les achats compulsifs,l’hy­perphagie boulimique et l'alimentation compulsive peuvent se manifesterchez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, les surdosagesaigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des dosesallant jusqu'à 1 260 mg ont été rapportés chez les patients adultes, sansissue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont étéobservés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pressionartérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées, des vomissements etla diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul(à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants,sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves quiont été rapportés comprenaient la somnolence, une perte de connaissancetran­sitoire et des symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par lemaintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation,et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une intoxicationpo­lymédicamente­use doit être envisagée. Par conséquent, une surveillancecar­diovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre unenregistrement de l'électrocardi­ogramme en continu pour décelerd'éven­tuelles arythmies.

Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, unesurveillance médicale étroite et cardiovasculaire doivent être poursuiviesjusqu'à la guérison du patient.

L’administration de 50 g de charbon activé, une heure aprèsl'adminis­tration d’aripiprazole, a diminué la Cmax de l'aripiprazoled’en­viron 41 % et l'ASC d’environ 51 %, ce qui suggère que le charbonpeut être efficace pour le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l'intérêt del'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peuprobable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosagepuisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiqu­es,code ATC : N05AX12.

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troublesbipolaires de type I pourrait être due à l'association de son activitéagoniste partielle sur le récepteur dopaminergique D2 et sérotoninergique5-HT1a et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique5-HT2a. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèlesanimaux d’hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans desmodèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré unegrande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3,sérotoniner­giques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour lesrécepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7,α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré uneaffinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pasd’affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avecdes récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergi­quespeut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontairesain, utilisant des doses allant de 0,5 mg à 30 mg administrées en une prisequotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réductiondose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2/D3)au niveau du noyau caudé et du putamen.

Adultes

Schizophrénie

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versusplacebo portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une améliorationsig­nificativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement auplacebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement,l'a­ripiprazole a démontré son efficacité à maintenir cette améliorationcli­nique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, lepourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitementà 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % ethalopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminé l'étudeétait significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole(43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %). Les scores deséchelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS etl'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré uneamélioration sous aripiprazole significativement plus importante que soushalopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patientsadultes schizophrènes stabilisés, la réduction du taux de rechute a étésignificati­vement plus importante dans le groupe aripiprazole (34 %) parrapport au groupe placebo (57 %).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqué de prise depoids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semainesen double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était laprise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 % (c'està dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusiond'en­viron 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole(n = 18, ou 13 % des patients évaluables), comparativement à l'olanzapine (n= 45, ou 33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebochez l’adulte sur les paramètres lipidiques, il n’a pas été démontréque l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significativesdu taux de cholestérol total, de triglycérides, de lipoprotéines­de haute

densité (HDL) et de lipoprotéines de basse densité (LDL).

Prolactine

Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes lesdoses d’aripiprazole (n = 28 242). L’incidence d’une hyperprolacti­némieou augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités pararipiprazole (0,3 %) a été égale à celle observée avec le placebo(0,2 %). Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian desurvenue a été de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.

L’incidence d’une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactinesérique chez les patients traités par aripiprazole a été de 0,4 %, contre0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevantl’ari­piprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et ladurée médiane de 194 jours.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles enmonothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentantdes épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans laréduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniquesincluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ousans cycle rapide.

Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie,con­trôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodesmaniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I,l’aripiprazole n’a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure auplacebo.

Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôléesversus placebo et versus substance active chez des patients présentant desépisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a montré uneefficacité supérieure au placebo à la 3ème semaine et un maintien del’efficacité comparable au lithium ou à l’halopéridol à la 12èmesemaine. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable depatients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou àl’halopéridol à la 12ème semaine.

Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluantdes patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre detroubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques quiétaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate enmonothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques,l’as­sociation d’aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure aulithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômesmaniaques.

Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivied’une phase d’extension de 74 semaines, chez des patients maniaquesarrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase destabilisation, avant la randomisation, l’aripiprazole a montré unesupériorité par rapport au placebo dans la prévention des récurrencesbi­polaires, principalement en prévenant les récidives d’épisodes maniaquesmais n’a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans laprévention des récidives des épisodes dépressifs.

Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez despatients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troublesbipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totauxéchelle d'évaluation de la manie de Young [YMRS] and MADRS ≤ 12) sousaripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en association au lithium ou auvalproate pendant 12 semaines consécutives, l'association à l’aripiprazolea démontré une supériorité sur le placebo avec une diminution de risque de46 % (hazard ratio de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires etune diminution de risque de 65 % (hazard ratio de 0,35) dans la prévention desrécidives d'épisodes maniaques comparé au placebo en association.L'a­ripiprazole en association a démontré une supériorité sur le placebo surle score Clinical Global Impression – Version bipolaire (CGI-BP) desévérité de la maladie (SOI ; manie), critère d’évaluationse­condaire.

Dans cet essai, les investigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soitdu lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer unenon-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins12 semaines consécutives avec l’association aripiprazole et le mêmethymorégu­lateur.

Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer lemême thymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle.Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phaserandomisée : aripiprazole + lithium ; aripiprazole + valproate ; placebo +lithium ; placebo + valproate.

Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d'humeur dans lebras des traitements en association étaient de 16 % pour aripiprazole +lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate comparés à 45 % pourplacebo + lithium et de 19 % pour placebo + valproate.

Schizophrénie chez l'adolescent

Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patientsa­dolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à uneamélioration statistiquement significative des symptômes psychotiquessu­périeure au placebo.

Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans,représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l'effet aété observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.

Dans un essai de 60 à 89 semaines, randomisé, en double-aveugle,contrôlé contre placebo chez des sujets adolescents (n = 146 ; âgés de13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différencesta­tistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiquesentre le groupe aripiprazole (19,39 %) et le groupe placebo (37,50 %). Lavaleur estimée du rapport de risque (RR) était 0,461 (intervalle de confianceà 95 %, 0,242 à 0,879) dans la population totale. Dans les analyses desous-groupes, la valeur estimée du RR était 0,495 chez les sujets âgés de13 à 14 ans par rapport à 0,454 chez ceux âgés de 15 à 17 ans.Toutefois, la valeur estimée du RR pour le groupe plus jeune (13–14 ans)n’était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans cegroupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12) et l’intervalle de confiancepour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de concluresur la présence d’un effet du traitement. Au contraire, l’intervalle deconfiance à 95 % pour le RR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n =69 ; placebo, n = 36) allait de 0,242 à 0,879 et, par conséquent, il étaitpossible de conclure pour un effet du traitement chez les patients lesplus âgés.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'enfant etl'adolescent

L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôléversus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (âgés de 10 à17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des épisodesmaniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selonles critères du DSM-IV (manuel diagnostique et statistique des troublesmentaux), et présentant un score YMRS initial ≥ 20. Parmi les patientsinclus dans l'analyse principale d'efficacité, 139 patients présentaient undiagnostic de TDAH associé.

L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score totalYMRS aux 4ème et 12ème semaines par rapport au placebo. Dans une analysepost-hoc, l'amélioration par rapport au placebo a été plus marquée chez lespatients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans TDAH,alors qu'il n'y avait pas de différence avec le placebo. L'effet sur laprévention des récidives n'a pas été établi.

Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours dutraitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole étaient lestroubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées(23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans unintervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kgchez les patients traités par le placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2)

L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans àtravers 2 études de 8 semaines, contrôlées versus placebo [l'une à doseflexible (2 mg/jour à 15 mg/jour) et l'autre à dose fixe (5 mg/jour,10 mg/jour ou 15 mg/jour)] et une étude en ouvert de 52 semaines. La doseinitiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour au bout d'une semaine,puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu'à atteindre ladose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieur à 13 ans.L'aripi­prazole a démontré une supériorité statistiquement significative­comparativement au placebo sur la sous-échelle „irritabilité“ del'échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique deces résultats n'a pas été établie. Le profil de tolérance incluaitl'éva­luation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine.La durée de l'étude de tolérance à long terme était limitée à52 semaines. Dans les études poolées, l'incidence des taux plasmatiques basde prolactine chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml),dans le groupe des patients traités par aripiprazole, était respectivement de27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versusplacebo, la prise moyenne de poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenanceau long cours, contrôlée versus placebo. Après une phase de stabilisation parl'aripiprazole (2 mg/jour à 15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patientsprésentant une réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soitrecevaient du placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux derechutes selon l’analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l'aripiprazole etde 52 % pour le placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours des16 semaines suivantes (aripiprazole/pla­cebo) était de 0,57 (différencesta­tistiquement non significative). La prise de poids moyenne au cours de laphase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) était de 3,2 kg sousaripiprazole, une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pourl'aripiprazole comparativement à 0,6 kg sous placebo était observée au coursde la seconde phase de l'étude (16 semaines). Les symptômes extrapyramidau­xétaient majoritairement rapportés durant la phase de stabilisation chez 17 %des patients, dont des tremblements pour 6,5 % des cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2)

L’efficacité de l’aripiprazole a été étudiée chez des patientspédia­triques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n =99, placebo : n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle et contreplacebo, d’une durée de 8 semaines, à des doses fixes calculées selon lepoids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la doseinitiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans etavaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l’échellede sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale[TTS-YGTSS]) à la date d’inclusion. Entre l’inclusion et la semaine 8,l’aripiprazole a montré une amélioration sur l’échelle TTS-YGTSS de13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe dedose élevée (10 mg ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupe placebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteintsdu syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 32, placebo : n = 29) aégalement été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour, ladose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle etcontre placebo, d’une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Lespatients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial surl’échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de 14,97 surl’échelle TTS-YGTSS a été observée entre l’inclusion et la semaine10 dans le groupe aripiprazole, et de 9,62 dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultatsd’ef­ficacité n’a pas été établie, compte tenu de la taille de l’effetdu traitement par rapport à l’important effet placebo et des effetsincertains sur le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long termen’est disponible en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité del’aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament deréférence contenant de l’aripiprazole dans un ou plusieurs sous-groupes dela population pédiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrénie etdes troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les3 à 5 heures après administration. L'aripiprazole subit un métabolismepré-systémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique del'aripiprazole.

L’aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volumeapparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculai­reimportante. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et ledéhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques,et principalement à l'albumine.

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement partrois voies de biotransformation : la déhydrogénation, l'hydroxylation et laN-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6sont responsables de la déhydrogénation et de l'hydroxylation del'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4.L'aripi­prazole est la principale entité présente dans la circulationsys­témique. A l'état d’équilibre, le métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole dansle plasma.

La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heureschez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, etest principalement hépatique.

Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27 % de laradioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 %dans les selles. Moins de 1 % d’aripiprazole inchangé a été éliminé dansles urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans lesselles.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez lespatients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était similaire à celle desadultes après correction des différences de poids corporels.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetsâgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effetdétectable lié à l'âge n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetssains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effetdétectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Tabagisme

L'analyse de population n’a pas révélé d’effet cliniquementsig­nificatif lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique

L’évaluation pharmacocinétique de population n’a pas montré dedifférences liées à l’origine ethnique sur la pharmacocinétique del’aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et dudéhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique

Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatiquede différents degrés (Child-Pugh Classes A, B, et C) n’a pas montré d'effetsignificatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique del'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclusseulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui estinsuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement àdes doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou àl'exposition maximale chez l'Homme, montrant que ces effets étaient limités ounon significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicitécorti­cosurrénalien­ne dose-dépendante (accumulation de pigments delipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après104 semaines pour des doses allant de 20 mg/jour à 60 mg/kg/jour (3 à10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandéechez l'Homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et descomplexes adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate pour une doseà 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dosemaximale recommandée chez l'Homme). La plus haute exposition non oncogène chezla rate a été 7 fois l'exposition chez l'Homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à laprécipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy del'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée dedoses allant de 25 mg/jour à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne àl'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'Homme ou 16 à81 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme exprimée en mg/m²).Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métaboliteshydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forteproposée, 30 mg par jour, étaient inférieures ou égales à 6 % desconcentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de39 semaines et étaient bien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilitéin vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chienjuvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celuiobservé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effetindésirable sur le développement n'a été observé.

L’aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base desrésultats d’une batterie d'études standards de génotoxicité.L'a­ripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité dela reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retarddose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes,a été observée chez les rats pour des doses correspondant à une expositioninfra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des dosescorrespondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne àl'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'Homme. Unetoxicité maternelle a été observée à des doses similaires à cellesresponsables de la toxicité sur le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, oxyde defer jaune (E172), hyprolose, croscarmellose sodique, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 7, 7 × 1, 14, 28, 28 × 1, 49, 56, 56 × 1 et98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium) et plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) prédécoupées en dose unitaire.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 172 9 6 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 173 0 2 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 173 1 9 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 173 2 6 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 173 3 3 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 4009 550 055 0 6 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 173 4 0 : 7 × 1 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) prédécoupées en dose unitaire.

· 34009 300 173 5 7 : 28 × 1 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) prédécoupées en dose unitaire.

· 34009 300 173 6 4 : 56 × 1 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) prédécoupées en dose unitaire.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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