ARKOGELULES MILLEPERTUIS, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARKOGELULES MILLEPERTUIS, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Millepertuis (Hypericum perforatum L.) (extrait sec de la sommité fleuriede) …………………...175 mg

Solvant d’extraction : éthanol 60 % m/m.

Rapport drogue/ extrait : 3,5–6 : 1.

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Médicament à base de plantes pour le traitement à court terme dessymptômes dépressifs légers.

ARKOGELULES MILLEPERTUIS est indiqué chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes : 2 gélules matin et soir.

La prise doit être effectuée de préférence aux mêmes heures.

Population pédiatrique

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

A prendre avec un grand verre d’eau.

La durée du traitement maximale est de 6 semaines. Les premiers effetssurviennent dans les 4 premières semaines de traitement. Si les symptômespersis­tent, un avis médical est nécessaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En association avec :

· Les anticonvulsivants métabolisés,

· Les antivitamines K,

· Les contraceptifs estroprogestatifs et progestatifs,

· La digoxine,

· Les immunosuppresseurs,

· Les inhibiteurs des tyrosine-kinases,

· Les inhibiteurs de protéases,

· L'irinotécan,

· Le télaprévir,

· La théophylline (et, par extrapolation, aminophylline),

· Le vérapamil.

(Voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un avis médical est nécessaire :

· avant de débuter le traitement pour les patients en cours de traitementpar d'autres médicaments,

· en cas de persistance ou d'aggravation des symptômes cliniques ou en casd'apparition d'idées suicidaires.

L'utilisation du millepertuis est déconseillée pendant la grossesse quelqu'en soit le terme et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas demesure contraceptive (Voir rubrique 4.6).

Durant le traitement avec ce médicament, les expositions prolongées auxradiations UV doivent être évitées.

Par ailleurs, bien que les extraits de millepertuis soient utilisés depuisde nombreuses années, il n'existe aucune étude clinique ayant inclus despatients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Par conséquent, AKOGELULES MILLEPERTUIS doit être utilisé avec prudencechez ces patients et uniquement sous contrôle médical.

Population pédiatrique

En I' absence de données dans cette population, l’utilisation chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions pharmacocinétiques connues avec le millepertuis résultentd'une induction de certaines isoenzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2C9,CYP2C19) et de l’expression de la P-glycoproteine (protéine de transport),im­pliquées dans le métabolisme de certains médicaments.

L'induction enzymatique peut persister pendant 1 semaine après I' arrêt dela prise de millepertuis.

+ Anticonvulsivants métabolisés (acide valproïque, éthosuximide,fel­bamate, fosphénytoïne, lamotrigine, oxcarbazépine, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, retigabine, tiagabine, topiramate, valpromide,zo­nisamide) :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

+ Antivitamines K :

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison del'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité, voire d'annulation de l'effet, dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (évènement thrombotique).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis mais contrôler I'INR avant puis après l'arrêt dumillepertuis.

+ Contraceptifs (estroprogestatifs, progestatifs) :

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité, voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d'une grossesse). Cette diminution desconcentrations plasmatiques peut également entrainer une augmentation desmétrorragies rendant plus difficile Ie contrôle des grossesses (risque degrossesse non désirée). Chez la femme, en cas d’administration concomitanteavec des contraceptifs hormonaux, d’autres moyens de contraception doiventêtre utilisés.

+ Digoxine :

Diminution de la digoxinémie, en raison de l'effet inducteur enzymatique dumillepertuis, avec risque de baisse d'efficacité, voire d'annulation del'effet, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves(décompen­sation d'une insuffisance cardiaque).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis, mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité)de la digoxine avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus,tacro­limus) :

Diminution des concentrations sanguines de I'immunosuppres­seur, en raisonde l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse del'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (rejet de greffe).

+ Inhibiteurs de protéases (amprénavir, atazanavir, darunavir,fosam­prénavir, indinavir, lopinavir, nelfinafir, ritonavir, saquinavir,ti­pranavir) :

Diminution des concentrations plasmatiques de I'inhibiteur de protéase, enraison de I'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité, voire d'annulation de I'effet, dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (baisse de l’efficacité deI'antirétro­viral).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis, mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou I'efficacité)de I'inhibiteur de protéase avant puis après l'arrêt du Millepertuis.

+ Inhibiteurs des tyrosine-kinases (dasatinib, erlotinib, gefitinib,imatinib, lapatinib, pazopanib,

sorafenib, sunitinib) :

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité deI'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par Iemillepertuis.

+ Irinotécan :

Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif deI'irinotécan avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Télaprévir :

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

+ Theophylline (et, par extrapolation, aminophylline) :

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison del'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité, voire d'annulation de I'effet, dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoireob­structif).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis, mais contrôler les concentrations plasmatiques (oul’efficacité) du médicament associé avant puis après l’arrêt dumillepertuis.

+ Vérapamil :

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de pertede son effet thérapeutique.

+ Amitriptyline :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité deI'amitriptyline.

+ Benzodiazépines :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacitédes benzodiazépines.

+ Carbamazépine :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de I'efficacité dela carbamazépine.

+ Cyprotérone :

Diminution de I'efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par Ie millepertuis.

+ Dronédarone :

Diminution importante des concentrations de dronédarone par diminution deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Fexofénadine :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de I'efficacité dela fexofénadine.

+ Finastéride :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de I'efficacité dela finastéride.

+ Ivabradine :

Risque de diminution de I'efficacité de I'ivabradine, par augmentation deson métabolisme par Ie millepertuis.

+ Méthadone :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de I'efficacité dela méthadone.

+ Simvastatine :

Diminution de I'efficacité de I'hypochloesté­rolémiant par augmentationde son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Télithromycine :

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risqued'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolismehé­patique de la télithromycine par le millepertuis.

+ Ulipristal :

Risque de diminution de l‘effet de I'ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par I'inducteur.

+ Aripiprazole :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’aripiprazole.

+ IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) :

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ IMAO-A sélectifs, y compris linézolide et bleu de méthylène(moclo­bémide, toloxatone) :

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline, aripiprazole),bus­pirone ou triptans :

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ Propafénone :

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant l‘association et après l’arrêt du millepertuis.

+ Aripiprazole :

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patientstraités par l’aripiprazole et des signes et des symptômes pouvant êtreliés à un syndrome sérotoninergique peuvent survenir notamment en casd’administration concomitante avec des médicaments augmentant le niveau desérotonine tel que le millepertuis.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :

Risque d'inefficacité du traitement antisécrétoire par diminution de sonmétabolisme par le millepertuis.

+ Midazolam :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par lemillepertuis.

En cas de chirurgie programmée, de possibles interactions avec lesanesthésiques locaux ou généraux doivent être recherchées. Si besoin, Iemédicament à base de millepertuis sera interrompu.

Les patients prenant d'autres médicaments sur prescription doivent consulterun médecin ou un pharmacien avant de prendre du millepertuis.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte-tenu des données disponibles, l’utilisation du millepertuis estdéconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez lafemme susceptible de devenir enceinte n'utilisant pas de mesure contraceptive.En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes ou ne permettentpas de conclure.

Certains composants du millepertuis sont susceptibles de diminuerl’effi­cacité des contraceptifs hormonaux par induction enzymatique hépatique(Voir rubrique 4.4).

L'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Aucune donnée disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude bien conduite n'a été réalisée sur l’aptitude à conduireou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous, en fonction de lanature de l'affection et de leur fréquence.

Affections qastro-intestinales

Fréquence indéterminée : troubles gastro-intestinaux (tels que nausées,douleurs abdominales, diarrhée).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : réactions cutanées de type allergique. Chez lespersonnes à peau claire, des réactions cutanées telles que par exemple desrougeurs semblables a un coup de soleil peuvent se manifester après uneexposition prolongée au soleil.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : état de fatigue ou d'agitation,pa­resthésie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La prise d'une quantité d'extrait sec allant jusqu'à 4,5 g par jourpendant 2 semaines et une prise additionnelle de 15 g juste avant unehospitalisation ont entrainé des convulsions et une confusion.

En cas de surdosage massif, il faut s'attendre à une sensibilité accrue àla lumière solaire. Par conséquent, une exposition de la peau au soleil ou àtoute autre source de rayonnement UV (solarium) devra être évitée pendant uneà deux semaines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antidépresseurs, code ATC: N06AX.

L'extrait sec de millepertuis inhibe la recapture synaptosomique desneurotransmet­teurs noradrénaline, sérotonine et dopamine.

Un traitement subchronique provoque une régulation négative des récepteursß adrénergiques ; ce qui entraine des changements de comportements dansdifférents modèles animaux d'effet antidépresseur (comme par exemple le testde la nage forcée) de façon similaire aux antidépresseurs de synthèse.

Les naphtodianthrones (hypéricine, pseudohypéricine), les dérivés de laphloroglucine (hyperforine) et les flavonoïdes contribueraient àl’activité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de I'hypéricine est retardée et débute environ deux heuresaprès l’administration. La demi-vie d'élimination de I'hypéricine estd'environ 20 heures, et la durée moyenne d'exposition d'environ 30 heures.Les niveaux maximum d'hyperforine sont atteints en environ 3–4 heures aprèsadministration ; iI n'a pas été détecté d'accumulation. L'hyperforine et lesflavonoïdes peuvent traverser la barrière hématocérébrale.

L'hyperforine induit l’activité des enzymes métaboliques CYP3A4, CYP2C9et CYP2C19 et de la glycoproteine P de façon dose-dépendante vial’activation du système PXR. Ainsi, l’élimination d'autres médicamentspeut s'en trouver accélérée, avec des baisses résultantes de concentration­splasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aigüe et à doses répétées n'ont pas mis enévidence d'effet toxique.

Les résultats faiblement positifs d'un extrait éthanolique dans Ie testd'Ames (Salmonella typhimurium TA 98 et TA 100, avec et sans activationméta­bolique) peuvent être attribués à la présence de quercétine et ne sontpas pertinents pour la tolérance chez I'homme.

Aucun signe de mutagénicité n'a été détecté aussi bien dans les testsin vitro que dans les tests in vivo.

Les résultats des études de toxicité de la reproduction publiées dans lalittérature ne suffissent pas à garantir I'innocuité sur les fonctions de lareproduction.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été publiée.

Phototoxicité :

L'augmentation d'une sensibilité cutanée a l‘exposition au rayonnement UVa été observée après l‘administration per os d'une dose journalière de1800 mg d'un extrait pendant 15 jours et la durée d'exposition minimale pourobtenir la pigmentation a été significativement réduite. A la posologierecom­mandée aucun signe de phototoxicité n'a été rapporté.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice hydrophobe.

Adjuvant de l’extrait : maltodextrine.

Enveloppe de la gélule : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde defer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Piluliers de 42 ou 45 gélules en chlorure de polyvinyle brun, operculéavec une feuille d’aluminium, contenant un sachet absorbeur d’oxygène etobturé par une cape de polyéthylène basse densité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARKOPHARMA

LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES

BP 28

06511 CARROS CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 741 9 1: 42 gélules en pilulier (PVC brun) operculé avecsachet absorbeur d’oxygène.

· 34009 358 742 5 2: 45 gélules en pilulier (PVC brun) operculé avecsachet absorbeur d’oxygène

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

22/07/2002

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

06/2019

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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