AROMASINE 25 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AROMASINE 25 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..25 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 30,2 mg desaccharose et 0,003 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé blanc cassé, rond, biconvexe avec les chiffres « 7663 »imprimés sur un côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AROMASINE est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasifà un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmesménopausées, à la suite d’un traitement adjuvant initial d’une durée de2 à 3 ans par tamoxifène.

AROMASINE est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stadeavancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement aprèséchec du traitement par antiestrogènes.

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes dont lescellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d'AROMASINE est de 1 comprimé à 25 mg à prendre unefois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par AROMASINE devra être maintenu jusqu’à une durée totale decinq ans d’hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivid’AROMASINE). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par AROMASINE devra être maintenu jusqu’à l’apparition designes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou quiallaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

AROMASINE ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Parconséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pourconfirmer la ménopause, si nécessaire.

AROMASINE doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés d’AROMASINEcon­tiennent du saccharose et ne doivent pasêtre administrés aux patientes présentant des maladies héréditaires raresd’intolérance au fructose, de malabsorption glucose/galactose ou de déficiten sucrase-isomaltase.

Les comprimés d’AROMASINEcon­tiennent du parahydroxybenzoate de méthylequi peut être à l’origine de réactions allergiques (réactions retardéespossi­bles).

AROMASINE est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et unediminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation del’incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). Au début d'un traitement adjuvant par AROMASINE, les femmesatteintes ou à risque d’ostéoporose doivent bénéficier d'une évaluationmédicale de la densité minérale osseuse, selon la pratique et lesrecommandations cliniques actuelles. Les patientes atteintes d'une maladie à unstade avancé doivent bénéficier d’une évaluation de la densité minéraleosseuse au cas par cas. Malgré l’absence de données sur les effets d’untraitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite parAROMASINE, les patientes traitées par AROMASINE devront être surveilléesétro­itement, et un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose devraêtre mis en place chez les patientes à risque.

Il convient d'envisager une évaluation de routine du taux de25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur del'aromatase en raison de la prévalence élevée du déficit sévère chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce. Les femmes quiprésentent un déficit en vitamine D doivent recevoir un supplément devitamine D.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 CYP3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) etqu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique duCYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur lapharmacocinétique d’exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d’exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations àbase de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacitéd'A­ROMASINE.

AROMASINE doit être utilisé avec précaution en co-administration avec desmédicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique­étroite. Il n’y a pas d’expérience clinique d’une utilisationcon­comitante d’AROMASINE avec d’autres médicaments anticancéreux.

AROMASINE ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenantdes estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à AROMASINE n’estdisponible.

Certains effets toxiques d'AROMASINE ont été démontrés lors des étudesde reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Par conséquent,ARO­MASINE est contre-indiqué pendant la grossesse.

Etant donné que l’excrétion d’exémestane dans le lait maternel estinconnue, AROMASINE ne doit pas être administré pendant l’allaitement.

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptiona­daptée avec les patientes susceptibles d’être enceintes, incluant lespatientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées,jusqu’à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Exémestane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation d’exémestane. Les patientes doivent êtreaverties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, AROMASINE a généralement été bien toléré, les effetsindésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d’arrêtdu traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientesatteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitementadjuvant par AROMASINE après un traitement adjuvant initial partamoxifène.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées dechaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d’un cancer du seinavancé, le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables estde 2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencesphar­macologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après lacommercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes etpar fréquence.

Leur fréquence est définie comme suit : très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

() Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau desextrémités, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires.

() Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, descas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. Unediminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % despatientes recevant AROMASINE a été observée, en particulier chez cellesprésentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes deslymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours dutemps, et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.

(†) Fréquence calculée au moyen de la règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l’étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce Intergroup Exemestane Study (IES), quelle que soit la causalité,rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu’à 30 jours aprèsl’arrêt de celui-ci.

Dans l’étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n’a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l’hypertensio­nartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, exémestane est associé à une incidence plus élevéed'hyper­cholestérolémie comparativement à tamoxifène (3,7% versus2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmesménopausées, atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce à faiblerisque et traitées par exémestane (N = 73) ou placebo (N = 73) sur 24 mois,exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 % duHDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo.Une réduction de 5–6 % de l’apolipoprotéine A1 a été observée dans legroupe exémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L’effet sur lesautres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol,tri­glycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dansles 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n’est pasclairement déterminée.

Dans l’étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par exémestane que dans le groupe par tamoxifène(0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitéespar exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façonconcomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d’ulcère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec AROMASINE, donné en doseunique jusqu’à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidiennejusqu’à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer dusein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'AROMASINEsus­ceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pasconnue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observée aprèsadministration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2 000 et4 000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m². Iln'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit êtresymptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôlefréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente estindiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur stéroïdien de l’aromatase ;Agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissuspériphé­riques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées,A­ROMASINE p.o. a diminué significativement les concentrations sériques enestrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale(> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientesméno­pausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dosejournalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l’organisme a étéréduite de 98 %.

Exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Unelégère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a étéobservée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, AROMASINE n'a pas eu d'effetdécelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone,me­surée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontre sa sélectivitévis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d’unrétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce :

Lors d’une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle,menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n’ayant pasrécidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par AROMASINE(25 mg/jou­r) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d’obtenir unehormonothérapie d’une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médiand’environ 52 mois, le traitement séquentiel avec AROMASINE, après 2 à3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une améliorationcli­niquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS)par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la périodeobservée, l’analyse montre qu’AROMASINE réduit de 24 % le risque derécidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR)[hazard ratio (HR)] : 0,76 ; p = 0,00015). L’effet bénéfique d’exémestanepar rapport à tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel quesoit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur parchimiothérapie.

AROMASINE réduit également significativement le risque de cancer du seincontrolatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158). Dans l’ensemble de lapopulation étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale aété observée avec exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène(262 d­écès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rang : p = 0,07362),repré­sentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveurd’exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque dedécès de 23 % (risque relatif pour la survie globale ; 0,77, test du Chi2 deWald : p = 0,0069) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifèneaprès ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statutganglion­naire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS etadministration de bisphosphonates).

Principaux résultats d’efficacité à 52 mois chez l’ensemble despatientes (en intention de traiter) et chez les patientes exprimant desrécepteurs aux estrogènes

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes.

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause.

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès due au cancer du sein.

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein.

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p =0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l’os montrent que les femmestraitées par AROMASINE après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minéraleosseuse. Dans l’étude globale, l’incidence des fractures sur 30 mois detraitement a été plus élevée chez les patientes traitées par AROMASINE quechez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p =0,038).

Les résultats de la sous étude IES sur l’endomètre indiquent, après2 ans de traitement, une diminution médiane de l’épaisseur del’endomètre de 33 % chez les patientes recevant AROMASINE et pas devariation notable chez les patientes traitées par tamoxifène.L’é­paississement de l’endomètre, rapporté au début de l’étude, estrevenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées parAROMASINE.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène.

Les résultats ont montré que sur la période d’étude observée,AROMASINE a permis une réduction significative du risque de récidive de cancerdu sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio(HR)] : 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport àtamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaireou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différencen’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer unetendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par unechimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire­inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également unehormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance nonstatistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p =0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p =0,02425).

AROMASINE a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral,bien que cet effet n’était plus statistiquement significatif sur la périoded’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ; p =0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), parrapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test dulog-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décèsde 11 % en faveur d’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure,uti­lisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réductionstatis­tiquement significative du risque de décès de 18 % (Risque Relatif pourla survie globale : 0,82 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0082) a été observéeavec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière del’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank :p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : –1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] et tamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction du risque de récidive decancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazardratio (HR)] : 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapportà tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statutganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la surviesans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p < 0,00152) et la survie sansrécidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduitégalement le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effetn’était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p =0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’étaitpas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès(19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5 %)dans le groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajustépour test multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteursœstro­géniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globalenon ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sousexémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale: 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestanepar rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapi­eantérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) aété observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport auxpatientes traitées seulement par tamoxifène (9,9 % versus 12,4 %).

Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes lesparticipantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane dutraitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fracturesosseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sousexémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe soustamoxifène (p = 0,004).

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, AROMASINE à la dose quotidienne de 25 mg a démontréun allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'àprogression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitementhormonal de référence : l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduitechez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stadeavancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné enadjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale des comprimés d’AROMASINE, l’exémestaneest rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractusgastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l’hommen’est pas connue, mais l’on s’attend à ce qu’elle soit limitée dû àun important effet de premier passage hépatique. Chez le Rat et le Chien, uneffet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Aprèsadministration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'alimentsaugmente la biodisponibilité de 40 %.

Le volume de distribution d’exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale est d’environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration. Exémestane et ses métabolites ne se fixentpas aux cellules sanguines.

Exémestane ne s’accumule pas d’une façon inattendue après des dosesréitérées.

Exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l’isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction17-céto par l’aldocétoréductase après conjugaison. La clairanced’exé­mestane est d’environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifssoit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase. Laquantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesreprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d’exémestane radiomarqué au 14 C ont été retrouvées dans lesurines et les fèces.

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à AROMASINEet l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l’exposition systémique à exémestane a été le double decelle observée chez les volontaires sains. Etant donné le profil de toléranced’exé­mestane, aucun ajustement de dose n’est considéré commenécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l’exposition à exémestane est 2–3 fois supérieure à celleobservée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de toléranced’exé­mestane, aucun ajustement de dose n’est considéré commenécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration­réitérée chez le Rat et le Chien étaient généralement liés àl’activité pharmacologique d’exémestane, tels que les effets sur lesorganes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le systèmenerveux central) ont été uniquement observés pour des expositionscon­sidérées suffisamment supérieures à l’exposition maximale chezl’homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse

Exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), lescellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de Rat ou dans le test dumicronucleus de Souris. Bien qu’exémestane soit clastogène sur leslymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le Rat et le Lapin, AROMASINE a été embryotoxique pour des niveauxd’exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l’homme pour uneprise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le Rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n’a été observée. Chez le Rat mâle, l’étudea été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez laSouris, une augmentation de l’incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl’induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observéchez la Souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, uneaugmentation de l’incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observéechez la Souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement estconsidéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dosequi représente 63 fois l’exposition de l’Homme aux doses thérapeutiques­.Aucun des effets observés n’est considéré comme étant cliniquementper­tinent pour le traitement des patients par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : silice colloïdale hydratée, crospovidone,hy­promellose, stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalli­ne,carboxymét­hylamidon sodique (type A), polysorbate 80.

Enrobage : hypromellose, alcool polyvinylique, siméticone, macrogol 6000,saccharose, carbonate de magnésium léger, dioxyde de titane,parahy­droxybenzoate de méthyle (E218), cire d'esters cétyliques, talc, cire decarnauba.

Encre d'impression : alcool éthylique, gomme-laque, oxydes de fer (E172),oxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne requiert pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 20, 30, 90, 100 et 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

pfizer holding france

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 352 796 6 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

· 34009 268 469 8 5 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PDC/PVC-PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 novembre 1999.

Date de dernier renouvellement : 08 août 2008 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

02 février 2021.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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