ATAZANAVIR BIOGARAN 200 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATAZANAVIR BIOGARAN 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atazanavir (sous forme desulfate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......200 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : 92 mg de lactose monohydraté par gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule opaque, bleue, de taille 0, avec « 200 mg » imprimé en blanc surla coiffe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATAZANAVIR BIOGARAN, co-administré avec le ritonavir à faible dose, estindiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans letraitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l’adolescent etl’enfant âgé de 6 ans ou plus (Voir rubrique 4.2).

Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez lepatient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant dessouches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥4 mutations).

Le choix d'un traitement par ATAZANAVIR BIOGARAN chez les patientsprétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultatsdes tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voirrubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la priseen charge de l'infection par le VIH.

Adultes

La dose recommandée de ATAZANAVIR BIOGARAN est 300 mg une fois par jourassocié à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Leritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (voirrubrique 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du ritonaviruniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)

Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins15 kg)

La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques estbasée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder laposologie recommandée chez l’adulte. ATAZANAVIR BIOGARAN doit être associéau ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.

Tableau 1 : Dose pédiatrique de ATAZANAVIR BIOGARAN gélules et de ritonavirchez les enfants et adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant aumoins 15 kg)

a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.

Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins5 kg)

D’autres formulations d’atazanavir peuvent être disponibles pour lespatients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voirle Résumé des Caractéristiques du Produit des autres formes alternatives). Lepassage d’autres formes aux gélules est à privilégier dès que les patientssont capables d'avaler des gélules.

En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dosepeut être nécessaire. Consultez le tableau des posologies pour la formespécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des autresformes).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ATAZANAVIR BIOGARANassocié au ritonavir n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’atazanavir associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique. Cependant, ATAZANAVIR BIOGARAN associéau ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère. ATAZANAVIR BIOGARAN associé au ritonavirne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.2).

En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant del’atazanavir boosté par le ritonavir (voir rubrique 4.4), ATAZANAVIR BIOGARANnon boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mgadministrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).ATAZANAVIR BIOGARAN non boosté ne doit pas être utilisé chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et période du post-partum

Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :

ATAZANAVIR BIOGARAN à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavirpourrait ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pourl'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettrel'ef­ficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenudes données disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelleob­servée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peutêtre envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.

Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavirest attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pourréduire l’exposition à l'atazanavir (par exemple : ténofovir disoproxil ouantagonistes des récepteurs H2).

· Si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste desrécepteurs H2 s'avère nécessaire, une augmentation de la dose de ATAZANAVIRBIOGARAN à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillancedes taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).

· Il n'est pas recommandé d'utiliser ATAZANAVIR BIOGARAN associé auritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovirdisoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.

(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditionsd'u­tilisation restreintes).

Pendant la période du post-partum :

Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant lessecond et troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavirpou­rraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l’accouchement(voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum serontétroitement surveillées au regard des effets indésirables.

· Pendant cette période, les patientes en post-partum doivent êtretraitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes nonenceintes, y compris celles concernant l'administration concomitante demédicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir (voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)

ATAZANAVIR BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moinsde 3 mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire.

Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’atazanavir est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).L’atazanavir associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.2).

Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voirrubrique 4.5).

Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).

Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase detype 5 (PDE5) quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artériellepul­monaire (HTAP) (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne la co-administrationdu sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionne­mentérectile, voir les rubriques 4.4 et 4.5.

Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4,isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex.,quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride,pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale(pour les précautions d’emploi relatives à l’administration du midazolampar voie parentérale, voir rubrique 4.5), lomitapide et les dérivés del'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,mét­hylergonovine) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y comprisl'asso­ciation à dose fixe d'elbasvir/gra­zoprévir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pi­brentasvir (voirrubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

La co-administration d’atazanavir avec du ritonavir à des dosessupérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée.L'uti­lisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil detolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, parconséquent, n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas deco-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec l’éfavirenz. Dans cecas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et desconcentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3). Latolérance et l'efficacité de l’atazanavir n'ont pas été établies chez lespatients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrantd'une hépatite chronique B ou C et traités par une associationd'an­tirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatald'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviralconco­mitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés desCaractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (voirrubrique 4.8).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, incluant unehépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomaliesde la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviralet doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a des signesd'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, uneinterruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale. Cependant, ATAZANAVIR BIOGARAN n’est pas recommandéchez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Allongement de l’intervalle QT

Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont étéobservés chez des patients recevant de l’atazanavir au cours d'étudescliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PRdoivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant desantécédents de troubles de la conduction cardiaque (blocauriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré ou bloc de branchecomplet), ATAZANAVIR BIOGARAN doit être utilisé avec précaution et seulementsi le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). ATAZANAVIRBIOGARAN doit être utilisé avec précaution en cas d’association à desmédicaments pouvant potentiellement allonger l’intervalle QT et/ou chez lespatients ayant des facteurs de risque préexistants (bradycardie, syndrome du QTlong congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques4.8 et 5­.3)).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanésspontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patientshémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Unequantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certainspatients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible depoursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initiersi celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a étéévoquée, bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Lespatients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilitéd'au­gmentation des saignements.

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Dans les études cliniques, il a été démontré que l’atazanavir (avec ousans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les traitementscom­parateurs.

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée)liées à l'inhibition de l'UDP‑glucuronosyl transférase (UGT) ont étéobservées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Desélévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de labilirubine, chez les patients recevant ATAZANAVIR BIOGARAN, doivent fairel'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétrovira­lalternatif à ATAZANAVIR BIOGARAN peut être envisagé si la jaunisse oul'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Uneréduction de la dose d’atazanavir pour pallier cet effet, n'est pasrecommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacitét­hérapeutique et l'apparition de résistance.

L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (nonconjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations d’atazanavir etd'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de ces deuxmédicaments n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

ATAZANAVIR BIOGARAN boosté par le ritonavir constitue le traitement standardrecommandé afin d'assurer l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et detaux de suppression virologique optimaux.

Le retrait du ritonavir d'un traitement par ATAZANAVIR BIOGARAN boosté n'estpas recommandé, mais il peut être envisagé chez des patients adultes à ladose de 400 mg administré une fois par jour avec de la nourriture uniquementselon les conditions restreintes suivantes :

· absence d'échec virologique antérieur ;

· charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous letraitement en cours ;

· souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitementen cours.

ATAZANAVIR BIOGARAN administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagéchez les patients traités par du ténofovir disoproxil ainsi que d'autresmédicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l'atazanavir(voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant del'atazanavir boosté), ou en cas d'observance incertaine.

ATAZANAVIR BIOGARAN administré sans ritonavir ne devrait pas être utiliséchez les patientes enceintes car cela peut entraîner une expositioninsuf­fisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et lerisque de transmission verticale.

Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant del’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés, etcertains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de signes ou desymptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt dutraitement peut être envisagé.

Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après lacommercialisation chez les patients infectés par le VIH traités paratazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationne­lleprospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence desinsuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitementcontenant de l'atazanavir/ri­tonavir chez des patients infectés par le VIHavec un DFGe initialement normal. Cette association a été observéeindépen­damment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillanceré­gulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendanttoute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).

Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant del’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés, etcertains d’entre eux ont présenté des complications. Dans certains cas, lanéphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à uneinsuffisance rénale. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, uneinterruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptômeinflam­matoire doit être évalué et un traitement doit être instauré sinécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadred’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décritest plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement.

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptionsmaculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des troispremières semaines de traitement par l’atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme,d’é­ruption cutanée toxique et de syndrome d'hypersensibilité (syndromeDRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir. Lespatients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent êtreétroitement suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. ATAZANAVIRBIOGARAN doit être arrêté en cas de survenue d'une éruption cutanéesévère.

La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnosticprécoce et de l'arrêt immédiat des médicaments suspectés. En cas desurvenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un syndrome DRESS associé àl'utilisation d’atazanavir, le patient ne doit pas reprendre ATAZANAVIRBIOGARAN.

L'association de l’atazanavir avec l'atorvastatine n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir avec la névirapine ou l’éfavirenzn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Si la co-administration d’atazanavir et d’un INNTI est nécessaire, uneaugmentation de la dose de ATAZANAVIR BIOGARAN et de ritonavir respectivement à400 mg et 200 mg, en association avec l’éfavirenz pourrait être envisagéeavec une surveillance médicale étroite.

L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. Laco-administration de ATAZANAVIR BIOGARAN avec des médicaments inducteurs duCYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionne­mentérectile : des précautions particulières doivent être prises lors de laprescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil)dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant del’atazanavir. La co-administration de ATAZANAVIR BIOGARAN avec cesspécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte augmentation de leursconcentrations et la survenue des effets indésirables associés aux inhibiteursde la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (voirrubrique 4.5).

La co-administration du voriconazole et de l’atazanavir associé auritonavir n’est pas recommandée, à moins que l’évaluation du rapportbénéfi­ce/risque ne justifie l’utilisation du voriconazole (voirrubrique 4.5).

Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois auvoriconazole et à l'atazanavir est attendue. Une augmentation significative del'exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sansallèle fonctionnel CYP2C19.

L'utilisation concomitante d’atazanavir/ri­tonavir et de fluticasone oud'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée,à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risqued'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ouune inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante du salmétérol et de l’atazanavir peutentraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associésau salmétérol. La co-administration du salmétérol et de ATAZANAVIR BIOGARANn'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où lepH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause.

La co-administration d’atazanavir avec les inhibiteurs de la pompe àprotons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association del’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugéeindispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée àune augmentation de la posologie d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg deritonavir ; des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables àl’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.

La co-administration d’atazanavir et d'autres contraceptifs hormonaux oudes contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ounoréthindrone n'a pas été étudiée et par conséquent doit êtreévitée.

Sécurité d’emploi

Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquentschez les patients pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de blocatrioventri­culaire asymptomatique de premier et de deuxième degré ont étérapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Des précautionsdoivent être prises avec les médicaments connus pour induire des allongementsde l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmesprée­xistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ouatrioventri­culaire plus élevé ou complexe), ATAZANAVIR BIOGARAN doit êtreutilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l’emportent sur lerisque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des donnéescliniques disponibles (par exemple, bradycardie).

Efficacité

L’atazanavir/ri­tonavir n’est pas efficace sur les souches viralesprésentant des mutations de résistance multiples.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsque l’atazanavir et le ritonavir sont co-administrés, le profild'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavirest un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé desCaractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avantl'initiation d'un traitement à base d’atazanavir et de ritonavir.

L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe leCYP3A4. Par conséquent, l’atazanavir est contre-indiqué avec lesmédicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indicethérapeutique étroit : quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole,ter­fénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolamadministré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes de l'ergot de seigle,notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante d’atazanavir et de produits contenant dugrazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/gra­zoprévir estcontre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques degrazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risqued'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir(voir rubrique 4.3). La co‑administration de ATAZANAVIR BIOGARAN avec lacombinaison de dose fixe de glecaprévir/pi­brentasvir est contre-indiquée enraison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du faitd'une augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecapréviret du pibrentasvir (voir rubrique 4.3).

Les interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments sontlistées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par“↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par“↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à90 % sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, lesétudes présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujetssains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduitesavec de l’atazanavir non boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pourl’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditionsd'u­tilisation restreintes (voir rubrique 4.4), une attention particulière doitêtre portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent être modifiées enl'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau2 ci-dessous).

Tableau 2 : Interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments

En cas de retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l'atazanavirboosté (voir rubrique 4.4)

Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses­pourraient s'appliquer à l'exception :

· de la co-administration avec le ténofovir, la carbamazépine, laphénytoïne, le phénobarbital, les inhibiteurs de la pompe à protons, et labuprénorphine qui n'est pas recommandée ;

· de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée maissi nécessaire, l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit2 heures après la prise de famotidine soit 12 heures avant. Aucune doseunique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale journalière nedoit pas dépasser 40 mg ;

· des recommandations suivantes :

o la co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et del’atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, dedabigatran ou de rivaroxaban ;

o la co-administration de voriconazole et de l’atazanavir sans ritonavirpeut modifier les concentrations d'atazanavir ;

o la co-administration de fluticasone et d’atazanavir sans ritonavir peutaugmenter les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnéeseule ;

o si une contraception orale est co-administrée avec l’atazanavir sansritonavir, il est recommandé qu’elle ne contienne pas plus de 30 µgd'éthinylœstra­diol ;

o aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire.

Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et1000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformatived'a­tazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence detoxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation deATAZANAVIR BIOGARAN associé au ritonavir pendant la grossesse peut êtreenvisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risquepotentiel.

Dans l'essai clinique AI424–182, l’atazanavir/ri­tonavir (300/100 mg ou400/100 mg) en association avec zidovudine/la­mivudine a été administré à41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmessur 20 (30 %) recevant de l’atazanavir/ri­tonavir 300/100 mg et 13 femmessur 21 (62 %) recevant de l’atazanavir/ri­tonavir 400/100 mg ont présentéune hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'aété observé lors de l'essai clinique AI424–182.

L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitementanti­rétroviral prophylactique (n'incluant pas l’atazanavir) et présentantdes résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment del'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissonssur 20 (15 %) nés de femmes traitées par l’atazanavir/ri­tonavir 300/100mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées parl’atazanavir/ri­tonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie degrade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et sixnourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie­pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'aété rapporté chez les nouveaux nés.

Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les donnéespharma­cocinétiques voir rubrique 5.2.

Les conséquences de l'administration d’atazanavir associé au ritonavir àla mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbiliru­binémiephysio­logique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés etnourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement,une surveillance accrue devrait être envisagée.

L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. En règlegénérale, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiterleur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaireprécoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets surl'accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportéspendant les traitements contenant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

La sécurité de l’atazanavir en association avec d'autres médicamentsan­tirétroviraux a été évaluée au cours d’essais cliniques contrôléschez 1806 patients adultes recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour(1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une duréemaximale de 152 semaines) ou de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines)

Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant del’atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l’atazanavir300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception del'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plusfréquemment chez les patients recevant de l’atazanavir associé auritonavir.

Parmi les patients recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour ou del’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, lesseuls effets indésirables toutes sévérités confondues fréquemmentrap­portés avec au moins un lien possible avec le traitement par l’atazanaviret un ou plusieurs INTI étaient : nausée (20 %), diarrhée (10 %), etictère (13 %). Chez les patients recevant de l’atazanavir 300 mg associéau ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19 %. Dans laplupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après ledébut du traitement (voir rubrique 4.4).

Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après lacommercialisation chez les patients infectés par le VIH traités paratazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationne­lleprospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence desinsuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitementcontenant de l'atazanavir/ri­tonavir chez des patients infectés par le VIHavec un DFGe initialement normal. Cette association a été observéeindépen­damment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillanceré­gulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendanttoute la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

L'évaluation des effets indésirables de l’atazanavir repose sur lesdonnées de tolérance issues des études cliniques et sur l'expérience acquisedepuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur lemarché du médicament, cependant, les fréquences ont été estimées à partird'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés àl’atazanavir lors des essais cliniques randomisés et contrôlés et d'autresessais cliniques disponibles (n = 2321).

b Voir Description de certains effets indésirables pour plus dedétails.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit estplus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois aprèsl’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Eruptions cutanées et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanéesmaculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des troispremières semaines du traitement par l’atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme,d’é­ruption cutanée toxique et des syndromes d'hypersensibilité (syndromeDRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir (voirrubrique 4.4).

Anomalies biologiques

L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patientsrecevant un traitement contenant de l’atazanavir et au moins un INTI étaitl'élévation de la bilirubine totale signalée majoritairement comme uneélévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87 % de Grade 1, 2,3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont éténotées chez 37 % des patients (6 % de Grade 4). Parmi les patientsprétraités par de l’atazanavir 300 mg une fois par jour associé à 100 mgde ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53 %avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3–4. Parmi lespatients naïfs traités par de l’atazanavir 300 mg une fois par jourassocié à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de96 semaines, 48 % avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade3–4 (voir rubrique 4.4).

Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2 %des patients traités par de l’atazanavir et au moins un INTI incluaient :hyperamylasémie (12 %), augmentation de la créatine kinase (7 %),élévation des ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT(3 %) et hyperlipasémie (3 %).

Deux pour cent des patients traités par de l’atazanavir ont présenté desélévations concomitantes de Grade 3–4 des transaminases hépatiquesALAT/ASAT et de la bilirubine totale.

Dans l'étude clinique AI424–020, des patients pédiatriques âgés de3 mois à moins de 18 ans qui recevaient la forme orale en poudre ou engélules ont été traités par de l’atazanavir pendant une durée moyenne de115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d’emploi danscette étude était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocsatrioven­triculaires asymptomatiques du premier degré (23 %) et du deuxièmedegré (1 %) ont tous les deux été rapportés chez les patientspédia­triques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez lespatients pédiatriques recevant de l’atazanavir était l'élévation de labilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la normale, Grade3–4) qui est survenue chez 45 % des patients.

Dans les études cliniques AI424–397 et AI424–451, les patientspédia­triques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyennede traitement de 80 semaines avec de l’atazanavir poudre orale. Aucun décèsn'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalementcom­parable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants etles adultes. Les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées chezles patients pédiatriques recevant de l’atazanavir poudre orale étaient uneélévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3–4 ;16 %) et une augmentation de l'amylase (grade 3–4 ; 33 %), généralementd'o­rigine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemmentrap­portée chez les patients pédiatriques de ces études que chez lesadultes.

Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C

177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg unefois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour,présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaientplus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiquesà l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucunedifférence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’a été observéeentre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. Lafréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation destransaminases chez les patients co-infectés était comparable entrel’atazanavir et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience d’un surdosage aigu d’atazanavir chez l'homme estlimitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1 200 mg ont été administréesà des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques gênants. Auxdoses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, unejaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sanschangement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongementsde l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le traitement d'un surdosage d’atazanavir est symptomatique et nécessitela surveillance des fonctions vitales et de l’électrocardi­ogramme (ECG), etde l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavirnon-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Ducharbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de lasubstance non absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosagepar ATAZANAVIR BIOGARAN. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partiemétabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêtde la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08.

L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe desazapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseurpoly­protéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1,empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autrescellules.

Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activitéanti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culturecellulaire.

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitementanti­rétroviral traités par de l’atazanavir non boosté, la substitutionI50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance àl'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de3,5 à 29 fois sans mise en évidence d’une résistance phénotypiquecroisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patientsnaïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, lasubstitution I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaientpas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement étéobservée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement parl’atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à unediminution de la sensibilité à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avecd’autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88Sseule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanaviret elle n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.

Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitementanti­rétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude138, 96 semaines)

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecsvirologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).

La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients enéchec virologique sous atazanavir/ri­tonavir et chez 7/26 des patients enéchec virologique sous lopinavir/rito­navir.

Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral

Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, unerésistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patientsconsidérés en échec virologique sous un traitement comprenant soitatazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir +ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décritechez les patients naïfs.

Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échecau traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecsvirologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).

b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir+ ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois). L’amplitude demodification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence detype-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences,South San Francisco, California, USA)

Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique àl’atazanavir et peut refléter la réémergence d’une résistance archivéeà l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patientsprétraités.

La résistance chez les patients prétraités survient principalement parl'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellemen­tdécrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs deprotéase.

Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert,multicen­trique, prospective comparant l’atazanavir/ri­tonavir (300 mg/100 mgune fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour),chaque bras en association avec une dose fixe de ténofovirdiso­proxil/emtrici­tabine (245 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chezles patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité d’atazanavir+ ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir +ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIHinférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).

L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitementdémon­trent une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138a

a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3(in­tervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des tauxplasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle :2,6 à 5,88 log10 copies/ml).

b Atazanavir/RTV associé au ténofovir disoproxil/em­tricitabine (dose fixede 245 mg/200 mg comprimés une fois par jour).

c Lopinavir/RTV associé au ténofovir disoproxil/em­tricitabine (dose fixede 245 mg/200 mg comprimés une fois par jour).

d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considéréescomme des échecs.

e Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminél’étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.

f Nombre de patients évaluables.

Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant del'atazanavir boosté (voir aussi rubrique 4.4)

Etude 136 (INDUMA)

Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à unephase d'induction de 26 à 30 semaines par un traitement à based’atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, letraitement par l’atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deuxINTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) amontré une efficacité antivirale comparable à celle de l’atazanavir +ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le VIH avec unesuppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayantun ARN-VIH < 50 copies/ml : 78 % des sujets sous atazanavir non boosté etdeux INTIs comparativement à 75 % sous atazanavir + ritonavir etdeux INTIs.

Onze sujets (13 %) dans le bras atazanavir non boosté et 6 (7 %) dans lebras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujetsdans le bras atazanavir non boosté et 2 dans le bras atazanavir + ritonaviravaient un ARN-VIH > 500 copies/ml durant la phase de maintenance. Aucunsujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance auxinhibiteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, quiconfère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a étéidentifiée chez 2 sujets dans le bras atazanavir non boosté et 1 sujet dansle bras atazanavir + ritonavir.

Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté(1 vs 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moinsd'hyperbi­lirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boostécomparé au bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).

Chez les patients adultes prétraités par un traitementanti­rétroviral

L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparantl’ata­zanavir/ritona­vir (300/100 mg une fois par jour) etl’atazanavir/sa­quinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir +ritonavir (400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacunen association avec le ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et uninhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patientsen échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu aumoins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'untraitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pourles IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI.A l'inclu­sion, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient unINNTI. Quinze des 120 patients (13 %) dans le bras de traitement atazanavir +ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) dans le bras lopinavir + ritonaviravaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10,M46, 154, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients dans l'étudeavaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.

Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de ladifférence moyenne sur la période (ATV/RTV – LPV/RTV) des variations destaux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6).

Tableau 6 : Données d’efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96(Etude 045)

a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3(in­tervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des tauxd’ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10copi­es/ml).

b ATV/RTV associé au ténofovir disoproxil/em­tricitabine (dose fixe de245 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

c LPV/RTV associé au ténofovir disoproxil/em­tricitabine (dose fixe de245 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

d Intervalle de confiance.

e Nombre de patients évaluables.

f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considéréescomme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitementavant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportionde patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/ml était respectivementde 53 % et 43 % pour ATV/RTV et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV à la semaine48 et à la semaine 96.

g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau despositions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82,I84, et L90 (0–2, 3, 4 ou plus) à J0.

NA = non applicable.

A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIHpar rapport aux valeurs initiales pour l’atazanavir + ritonavir et pour lelopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). Des résultatsconsis­tants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward)(avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC97,5 % de [-0,15, 0,36]). Selon l’analyse en per protocol ne prenant pas encompte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une chargevirale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dansle bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaientrespec­tivement de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %).

A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIHpar rapport aux valeurs initiales pour l’atazanavir + ritonavir et pour lelopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selonl’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitementran­domisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont étéobtenus avec la méthode d’analyse LOCF (last observation carried forward).Selon l’analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeursmanquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieureà 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour l’atazanavir + ritonavir étaientde 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Ilest important de noter qu’au moment de l’analyse à 96 semaines, 48 % del’ensemble des patients restaient dans l’étude.

L’efficacité d’atazanavir + saquinavir a été démontrée comme étantinférieure à celle de l’association lopinavir + ritonavir.

L’évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de latolérance et de l’efficacité de l’atazanavir est basée sur les donnéesissues de l’étude clinique multicentrique AI424–020 menée en ouvert chezdes patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviralet 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu del’atazanavir une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sansritonavir, en association avec deux INTI.

Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées poursoutenir l’utilisation de l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chezl’enfant âgé de moins de 6 ans.

Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriquesâgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules d’atazanavirassocié au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patientspédia­triques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux deCD4 était de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et lesvaleurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patientspédia­triques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4étaient de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) etles valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de4,09 log10 copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).

Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ansà moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424–020)

a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considéréescomme des échecs.

b Nombre de patients évaluables.

c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV,F53LY,I­54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV,V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.

NA : non applicable.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontairessains adultes et des patients infectés par le VIH ; des différencessig­nificatives ont été observées entre les deux groupes. Lapharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.

Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), desdoses répétées d’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une foispar jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de laCmax de 4466 (42 %) ng/ml pour l’atazanavir avec un temps pour la Cmaxd’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmin et l’ASCpour l’atazanavir étaient respectivement de 654 (76 %) ng/ml et de 44185(51 %) ng.h/ml.

Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétéesd’ata­zanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourritureont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax d’atazanavir de 2298(71) ng/ml, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyennegéométrique (CV %) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivementde 120 (109) ng/ml et 14874 (91) ng•h/ml.

Effet de l'alimentation : La co-administration d’atazanavir et de ritonaviravec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. Laco-administration d’une dose unique de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg deritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33 % de l’ASCet une augmentation de 40 % à la fois de la Cmax et de la concentration­d’atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. Laco-administration avec un repas riche en graisses n’a pas affecté l’ASCd’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11 %des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, laconcentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33 % en raisond’une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à5,0 heures. L'administration d’atazanavir associé au ritonavir avec un repasléger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation del'ASC et de la Cmax d’environ 25 % par rapport à la prise à jeun. Afind'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l’atazanavirdoit être administré avec de la nourriture.

La liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines étaitd’environ 86 % pour une concentration comprise entre 100 et 10 000 ng/ml.L'a­tazanavir se lie à la fois à la alpha-1– glycoprotéine acide et àl'albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement, à laconcentration de 1 000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez despatients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jouravec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dansle liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.

Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalemen­tmétabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolitessont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous formeglycurocon­juguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par uneN-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ontété détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré uneactivité antivirale in vitro.

Après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79 % et13 % de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans lesselles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a étéretrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20 % et 7 % dela dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substancenon transformée a été de 7 % après 2 semaines d’administration de800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n =33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose del’atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivantl'admi­nistration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour avec 100 mg deritonavir une fois par jour avec un repas léger.

Insuffisance rénale

Chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformérepré­sentait approximativement 7 % de la dose administrée. Il n’existe pasde données pharmacocinétiques disponibles sur l’utilisation d’atazanavirassocié au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale.L’admi­nistration d’atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez lespatients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n=20), incluantceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour.Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étudedes concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que lesparamètres pharmacocinétiques de l’atazanavir ont été diminués de 30 à50 % chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant unefonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

L'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie.L’atazanavir (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avecune insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pughde Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose uniquede 400 mg. La moyenne de l'ASC(0-∞) était plus élevée de 42 % chez lessujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains.La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les patients insuffisants hépatiquesétait de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Leseffets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanaviraprès une administration de 300 mg d’atazanavir en association avec leritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentration­sd'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patientsatteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (voir rubriques4.2, 4.3 et 4.4).

Âge/Sexe

Une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucunedifférence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction del'âge ou du sexe n’a été retrouvée.

Race

Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essaiscliniques de Phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur lapharmacocinétique d'atazanavir.

Grossesse

Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par leVIH et recevant de l’atazanavir gélules avec ritonavir sont présentées dansle Tableau 8.

Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avecritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun

a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ26 % à 40 % plus élevées pendant la période post-partum (de 4 à12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez despatientes non-enceintes et infectées par le VIH. Les concentration­splasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevéespendant la période post-partum que celles observées par le passé chez despatientes non-enceintes et infectées par le VIH.

b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.

Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez lesjeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Parconséquent, on observe des rapports concentration maximale/concen­trationrésidu­elle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennesgéomé­triques d’exposition d’atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez lespatients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez lesadultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris,le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralementété limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimesà modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, lavacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécroseunicellu­laire hépatique observée uniquement chez les femelles souris. Chez lessouris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques àl'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient aumoins équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose journalière de400 mg. Chez les souris femelles une nécrose unicellulaire a été observéeà une dose correspondant à une exposition 12 fois supérieure à celleobtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Lecholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime àmodérée chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou leschiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humaincloné (hERG) était inhibé à 15 % avec une concentration d’atazanavir(30 μM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme.La durée du potentiel d’action (DPA90) a été augmentée de 13 % avec desconcentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres dePurkinje de lapin. Des modifications électrocardio­graphiques (bradycardiesi­nusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT etallongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étudeinitiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des étudesultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ontrévélé aucune modification électrocardio­graphique liée au produit. Lasignification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue.D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuventpas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'unallongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voirrubrique 4.9).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chezles rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets surl'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observéchez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapinsgravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont étéobservées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude deréférence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation dudéveloppement pré- et postnatal chez les rats, l'atazanavir a produit unebaisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pourla mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pourla mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observéechez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.

Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélénégatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitroen l'absence et en présence d’une activation métabolique. Lors des tests invivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moelleosseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de laréparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiqueset tissulaires supérieures aux concentrations clastogéniques in vitro.

Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souriset le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a étéobservée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevéed'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changementshé­patiques cytotoxiques suggérés par la nécrose unicellulaire et onconsidère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositionsthé­rapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris oules rats mâles.

L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'uneétude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait êtreirritant lors d'un contact direct avec l'œil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté, crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre(E551), stéarate de magnésium (E470b).

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132).

Encre d’impression blanche

Gomme laque, dioxyde de titane (E171), propylèneglycol (E1520).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon : 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 × 1 gélule sous plaquette unitaire prédécoupée(A­luminium-OPA/Aluminium/PVC) avec 10 plaquettes de 6 × 1 gélule.

60 gélules sous plaquette (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) avec 10 plaquettesde 6 gélules.

60 gélules en flacon (PEHD) fermé par un bouchon (PP) avec sécuritéenfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 608 3 3 : 60 gélules sous plaquette(Aluminium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 550 608 4 0 : 60 × 1 gélule sous plaquette unitaireprédécoupée (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 550 608 5 7 : 60 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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