ATAZANAVIR ZENTIVA 150 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATAZANAVIR ZENTIVA 150 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atazanavir (sous forme desulfate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......150 mg

Pour 1 gélule

Excipient à effet notoire : 74,94 mg de lactose par gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule en gélatine à tête opaque bleue et corps bleu-vert, d’unelongueur approximative de 19,4 mm et remplie de poudre granuleuse jaune pâleà légèrement brune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATAZANAVIR ZENTIVA 150 mg, gélule, co-administré avec du ritonavir àfaible dose, est indiqué, en association avec d’autres médicamentsan­tirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chezl’adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 6 ans et plus (voirrubrique 4.2).

D’après les données virologiques et cliniques disponibles chez le patientadulte, aucun bénéfice n’est attendu chez les patients atteints des souchesvirales multi-résistantes aux inhibiteurs de protéases (≥ 4 mutations).

Le choix d’un traitement par atazanavir chez des patients prétraitésdevrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale dupatient et les traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH.

Adultes

La dose recommandée d’atazanavir est de 300 mg une fois par jour associéà 100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture. Le ritonavirest utilisé pour booster la pharmacocinétique de l’atazanavir (voirrubriques 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du ritonaviruniquement dans des conditions d’utilisation restreintes).

Population pédiatrique

Patients pédiatriques (âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant aumoins 15 kg)

La posologie des gélules d’atazanavir pour les patients pédiatriques estbasée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder laposologie recommandée pour l’adulte. Les gélules d’ATAZANAVIR ZENTIVAdoivent être prises avec du ritonavir et de la nourriture.

Tableau 1 : Doses pédiatriques (patients âgés de 6 ans à moins de18 ans et pesant au moins 15 kg) pour l’atazanavir associé au ritonavir

a Ritonavir en gélules, comprimés ou solution orale.

Patients pédiatriques (âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins5 kg) :

La disponibilité d’autres formulations pour les patients pédiatriquesâgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg doit être vérifiée. Lepassage aux gélules d’atazanavir est encouragé dès que les patients sontcapables d’avaler systématiquement des gélules. Un changement de dose peuts’avérer nécessaire lors de la transition entre les formulations. Consultezle tableau des posologies pour la formulation spécifique.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. L’atazanavir associé auritonavir n’est pas recommandé chez les patients sous hémodialyse (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’atazanavir associé au ritonavir n’a pas été étudié chez lespatients présentant une insuffisance hépatique. L’atazanavir associé auritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. L’atazanavir associé au ritonavir ne doitpas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.2).

En cas de retrait du ritonavir d’un traitement initial recommandé boostépar le ritonavir (voir rubrique 4.4), l’atazanavir non boosté peut êtremaintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àla dose de 400 mg et chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée avec une dose réduite à 300 mg administrée une fois par jour avecde la nourriture (voir rubrique 5.2). L’atazanavir non boosté ne doit pasêtre utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère.

Grossesse et période postpartum

Pendant le second et le troisième trimestre de grossesse

L’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg pourrait ne paspermettre d’atteindre une exposition suffisante à l’atazanavir, notammenten cas de résistance susceptible de compromettre l’efficacité del’atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte tenu des donnéesdisponibles limitées et de la variabilité interindividuelle observée pendantla grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afind’assurer une exposition adéquate.

Le risque d’une diminution supplémentaire de l’exposition àl’atazanavir est attendu quand l’atazanavir est administré avec desmédicaments connus pour réduire son exposition (par exemple ténofovirdisoproxil ou antagonistes des récepteurs H2).

· Si l’administration de ténofovir disoproxil ou d’un antagoniste desrécepteurs H2 s’avère nécessaire, une augmentation de la dose à 400 mgd’atazanavir associé au ritonavir 100 mg avec une surveillance des tauxplasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).

· Il n’est pas recommandé d’utiliser l’atazanavir associé auritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovirdisoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.

(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditionsd’u­tilisation restreintes).

Pendant la période postpartum

Après une possible diminution de l’exposition à l’atazanavir pendant lesecond et le troisième trimestre de grossesse, les expositions àl’atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois suivantl’accou­chement (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patientes enpostpartum seront étroitement surveillées au regard des effetsindésirables.

· Pendant cette période, les patientes en postpartum doivent êtretraitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes nonenceintes, notamment celles concernant la co-administration de médicamentsconnus pour modifier l’exposition à l’atazanavir (voir rubrique 4.5).

Patients pédiatriques (âgés de moins de 3 mois)

L’atazanavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de3 mois pour des raisons de sécurité, notamment en raison du risque potentield’ictère nucléaire.

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’atazanavir est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).L’atazanavir associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.2).

Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voirrubrique 4.5).

Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).

Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase detype 5 (PDE5), quand il est utilisé pour traiter l’hypertension artériellepul­monaire (HTAP) uniquement (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne laco-administration du sildénafil utilisé pour traiter un dysfonctionne­mentérectile, voir les rubriques 4.4 et 4.5.

Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4,isoforme du cytochrome P450 et qui ont une marge thérapeutique étroite (parexemple quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine,ci­sapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré parvoie orale (pour les précautions d’emploi relatives au midazolam par voieparentérale, voir rubrique 4.5) et alcaloïdes de l’ergot de seigle,notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voirrubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y comprisl'asso­ciation à dose fixe d'elbasvir/gra­zoprévir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pi­brentasvir (voirrubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission parvoie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautionscon­formes aux recommandations nationales doivent être prises afin de prévenirtoute transmission.

La co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieuresà 100 mg une fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée.L’uti­lisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profild’innocuité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) etn’est donc pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas deco-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec de l’éfavirenz. Dansce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir Interactionsavec d’autres médicaments ci-dessous).

Insuffisance hépatique

L’atazanavir est principalement métabolisé par voie hépatique et desconcentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3). La toléranceet l’efficacité de l’atazanavir n’ont pas été établies chez lespatients présentant des troubles hépatiques sévères.

Les patients souffrant d’une hépatite chronique B ou C et traités par untraitement d’association d’antirétroviraux présentent un risque plusélevé potentiellement fatal d’effets indésirables hépatiques sévères. Encas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, seréférer également au résumé des caractéristiques du produit de cesmédicaments (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, notammentune hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevéed’anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitementanti­rétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. En casde signes d’aggravation de la pathologie hépatique chez ces patients,l’in­terruption ou l’arrêt du traitement peuvent être envisagés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale. L’atazanavir n’est toutefois pas recommandé chezles patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Allongement de l’intervalle QT

Des allongements asymptomatiques de l’intervalle PR liés à la dose ontété observés chez des patients recevant de l’atazanavir au cours d'étudescliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l’espacePR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant desantécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc atrio-ventriculairedu second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), l’atazanavirdoit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte surle risque (voir rubrique 5.1). L’atazanavir doit être utilisé avecprécaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellemen­tallonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risquepréexistants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordresélec­trolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements ont été rapportés, notamment deshématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez les patientshémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéases. Unequantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certainspatients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement parinhibiteurs de protéases a pu être poursuivi ou ré-initié si celui-ci avaitété interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que lemécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophilesdoivent donc être informés de la possibilité d’une augmentation dessaignements.

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucosesanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De tellesmodifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et aumode de vie. Si, pour les taux de lipides, il est établi dans certains casqu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établientre une prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des tauxde lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations envigueur pour les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devrontêtre pris en charge en fonction du tableau clinique.

Des études cliniques ont montré que l’atazanavir (avec ou sans ritonavir)induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs.

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée)liées à l’inhibition de l’UDP-glucuronyltran­sférase (UGT) ont étéobservées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Desélévations des transaminases hépatiques associées à un taux élevé debilirubine chez les patients recevant de l’atazanavir doivent faire l’objetd’une recherche d’autres étiologies. Un traitement antirétrovira­lalternatif à l’atazanavir peut être envisagé si la jaunisse ou l’ictèrescléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de ladose d’atazanavir n’est pas recommandée dans la mesure où elle peutentraîner une perte de l’efficacité thérapeutique et l’apparition d’unerésistance.

L’indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte(non conjuguée) due à l’inhibition de l’UGT. Des associationsd’a­tazanavir et d’indinavir n’ont pas été étudiées et laco-administration de ces deux médicaments n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

L’atazanavir boosté par du ritonavir constitue le traitement standardrecommandé afin de garantir des paramètres pharmacocinétiques et des taux desuppression virologique optimaux.

Le retrait du ritonavir du traitement boosté d’atazanavir n’est pasrecommandé, mais il peut être envisagé chez des patients adultes à la dosede 400 mg une fois par jour avec de la nourriture uniquement selon lesconditions restrictives suivantes :

· Absence d’échec virologique antérieur

· Charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous letraitement en cours

· Souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAM) au traitementen cours

L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chezles patients traités par un traitement de ténofovir disoproxil et d’autresmédicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l’atazanavir(voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir du traitement recommandécom­prenant de l’atazanavir boosté), ou en cas d’observance incertaine.

L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chezles patientes enceintes car cela pourrait entraîner une expositioninsuf­fisante, ce qui serait particulièrement préoccupant pour l’infectionma­ternelle et le risque de transmission verticale.

Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant del’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés envue d’une prise en charge complémentaire et certains d’entre eux ontprésenté des complications. En cas de signes ou symptômes de cholélithiase,une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut êtreenvisagé.

Une insuffisance rénale chronique a été rapportée chez des patientsinfectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir, au coursde la période de surveillance post-mise sur le marché. Une vaste étudeobservati­onnelle prospective a démontré un lien entre une incidence accrued’insuf­fisance rénale chronique et une exposition cumulative au traitementata­zanavir/ritona­vir chez des patients infectés par le VIH ayant initialementun DFGe normal. Ce lien a été observé indépendamment de l’exposition auténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale despatients doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement (voirrubrique 4.8).

Des néphrolithiases ont été rapportées chez les patients recevant del’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés envue d’une prise en charge complémentaire et certains d’entre eux ontprésenté des complications. Dans certains cas, la néphrolithiase a étéassociée à une insuffisance rénale aiguë ou à une insuffisance rénale. Encas de signes ou symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire oul’arrêt du traitement peut être envisagé.

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’initiation du traitement antirétroviral parassociation, une réaction inflammatoire à des infections opportunistesa­symptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou des premiers mois de l’initiation du traitement antirétroviral­d’association. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus,les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et lespneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit êtreévalué et un traitement doit être initié si nécessaire. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ;cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et cesévénements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement.

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Les éruptions cutanées sont généralement des éruptions maculo-papuleuseslégères à modérées survenant au cours des trois premières semaines dutraitement par atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme,d’é­ruptions cutanées toxiques et de syndrome d’hypersensibilité (syndromeDRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir. Lespatients doivent être informés des signes et symptômes et être surveillésatten­tivement pour détecter d’éventuelles réactions cutanées.L’ata­zanavir doit être arrêté en cas d’éruption cutanée sévère.

La prise en charge de ces événements donne les meilleurs résultats en casde diagnostic précoce et d’interruption immédiate des médicamentssus­pectés. Si le patient a développé un SSJ ou un syndrome DRESS associé àl’utilisation d’atazanavir, le patient ne doit pas reprendre ATAZANAVIRZENTIVA.

L’association d’atazanavir et d’atorvastatine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir avec la névirapine ou l’éfavirenzn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la co-administration­d’atazanavir et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dosed’atazanavir et de ritonavir à 400 mg et 200 mg, respectivement, enassociation avec l’éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillancemé­dicale étroite.

L’atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. Laco-administration d’atazanavir et de médicaments inducteurs du CYP3A4 n’estpas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionne­mentérectile : des précautions particulières doivent être prises lors de laprescription d’inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil)pour traiter un dysfonctionnement érectile chez les patients recevant del’atazanavir. La co-administration d’atazanavir et de ces produitspharma­ceutiques devrait entraîner une augmentation substantielle de leursconcentrations et la survenue d’éventuels effets indésirables associés auxinhibiteurs de la PDE5 tels qu’hypotension, anomalies visuelles et priapisme(voir rubrique 4.5).

La co-administration de voriconazole et d’atazanavir associé au ritonavirn’est pas recommandée, sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risqu­ejustifie l’utilisation du voriconazole.

Chez une majorité de patients, une diminution de l’exposition auvoriconazole et à l’atazanavir est attendue. Une augmentation significativede l’exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patientssans allèle CYP2C19 fonctionnel (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir/ri­tonavir et de fluticasone oud’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n’est pasrecommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emportesur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels que lesyndrome de Cushing ou l’inhibition de la fonction surrénalienne (voirrubrique 4.5).

La co-administration de salmétérol et d’atazanavir peut entraîner uneaugmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés ausalmétérol. La co-administration de salmétérol et d’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où lepH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause.

La co-administration d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompe àprotons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association­d’atazanavir et d’un inhibiteur de la pompe à protons est jugéeindispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, de mêmequ’une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg deritonavir ; des posologies d’inhibiteurs de la pompe à protons comparables àl’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.

La co-administration d’atazanavir et d’autres contraceptifs hormonaux oude contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate oula noréthindrone n’a pas été étudiée, et doit donc être évitée (voirrubrique 4.5).

Sécurité d’emploi

Des allongements asymptomatiques de l’intervalle PR ont été plusfréquents chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Des cas de blocatrio-ventriculaire asymptomatique du premier et du deuxième degré ont étérapportés chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8).

Les médicaments connus pour induire des allongements de l’espace PRdoivent être utilisés avec précaution. Chez les patients pédiatriques ayantdes troubles préexistants de la conduction (bloc atrio-ventriculaire du seconddegré ou supérieur ou bloc de branche complet), l’atazanavir doit êtreutilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l’emportent sur lerisque. La surveillance cardiaque est recommandée en fonction d’éventuelsré­sultats cliniques (par exemple bradycardie).

Efficacité

L’atazanavir/ri­tonavir n’est pas efficace dans les souches viralesprésentant des mutations de résistance multiples.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intoléranceau galactose, un déficit en lactase totale ou une malabsorption du glucose etdu galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsque l’atazanavir et le ritonavir sont administrés conjointement, leprofil d’interactions médicamenteuses métaboliques du ritonavir peutprédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4 quel’atazanavir. Le résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doitêtre consulté avant l’initiation d’un traitement par atazanavir etritonavir.

L’atazanavir est métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Il inhibe leCYP3A4. L’atazanavir est donc contre-indiqué avec des médicaments qui sontdes substrats du CYP3A4 et ont un index thérapeutique étroit : quetiapine,lu­rasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale etalcaloïdes de l’ergot de seigle, en particulier ergotamine etdihydroergotamine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante d’atazanavir et de produits contenant dugrazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/gra­zoprévir estcontre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques degrazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risqued'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir(voir rubrique 4.3). La co-administration d’atazanavir avec la combinaison dedose fixe de glecaprévir/pi­brentasvir est contre-indiquée en raison del'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et dupibrentasvir (voir rubrique 4.3).

Les interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments sonténumérées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par une« ↑ », une diminution par une « ↓ », aucun changement par « ↔ »).S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % (IC) sontindiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les étudesprésentées dans le Tableau 2 ont été menées chez des sujets sains. Il estimportant de noter que de nombreuses études ont été menées avec del’atazanavir non boosté, ce qui n’est pas le traitement recommandé pourl’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditionsd’u­tilisation restreintes (voir rubrique 4.4), une attention particulièredoit être accordée aux interactions de l’atazanavir qui peuvent différer enl’absence du ritonavir (consulter les informations du Tableau2 ci-dessous).

Tableau 2 : Interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments

En cas de retrait du ritonavir du traitement recommandé comprenant del’atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)

Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses­pourraient s’appliquer à l’exception :

· de la co-administration avec le ténofovir, le bocéprévir, lacarbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les inhibiteurs de la pompeà protons et la buprénorphine, qui n’est pas recommandée ;

· de la co-administration avec la famotidine qui n’est pas recommandéemais, si elle s’avère nécessaire, l’atazanavir sans ritonavir doit êtreadministré 2 heures après la prise de famotidine ou 12 heures avant. Aucunedose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose journalièretotale de famotidine ne doit pas dépasser 40 mg ;

· des recommandations suivantes :

o la co-administration de voriconazole et d’atazanavir sans ritonavir peutmodifier les concentrations d’atazanavir ;

o la co-administration de fluticasone et d’atazanavir sans ritonavir peutaugmenter les concentrations de fluticasone par rapport à la fluticasonead­ministrée seule ;

o si un contraceptif oral est administré avec l’atazanavir sansritonavir, il est recommandé que le contraceptif oral ne contienne pas plus de30 microgrammes d’éthinylestra­diol ;

o aucun ajustement posologique de la lamotrigine n’est nécessaire.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et1 000 g­rossesses menées à terme) n’indiquent pas de toxicité malformativede l’atazanavir. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation­d’atazanavir associé au ritonavir durant la grossesse ne peut êtreenvisagée que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel.

Dans l’essai clinique AI424–182, atazanavir/ri­tonavir (300/100 mg ou400/100 mg) en association avec la zidovudine/la­mivudine ont étéadministrés à 41 femmes enceintes au cours du deuxième ou du troisièmetrimestre. Six femmes sur 20 (30 %) sous atazanavir/ri­tonavir 300/100 mg et13 femmes sur 21 (62 %) sous atazanavir/ri­tonavir 400/100 mg ont présentéune hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d’acidose lactique n’aété observé lors de l’essai clinique AI424–182.

L’étude a évalué 40 nourrissons qui ont reçu un traitementanti­rétroviral prophylactique (ne contenant pas d’atazanavir) et présentantdes résultats d’analyse pour l’ADN du VIH-1 négatifs au moment del’accouchement et/ou durant les 6 premiers mois du postpartum. Troisnourrissons sur 20 (15 %) nés de femmes traitées par atazanavir/ri­tonavir300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées paratazanavir/ri­tonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie degrade 3 à 4. Il n’y avait aucun signe de jaunisse pathologique et sixnourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie­pendant un maximum de 4 jours. Aucun cas d’ictère nucléaire n’a étérapporté chez les nouveau-nés.

Pour les recommandations posologiques, voir rubrique 4.2 et, pour lesdonnées pharmacocinétiques, voir rubrique 5.2.

L’atazanavir a été détecté dans le lait maternel. En règle générale,il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leursnourrissons afin d’éviter toute transmission du VIH.

Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaireprécoce chez le rat, l’atazanavir a altéré le cycle œstral sans effet surl’accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportéspendant le traitement par des traitements contenant de l’atazanavir (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

La sécurité de l’atazanavir en association avec d’autres médicamentsan­tirétroviraux a été évaluée dans des essais cliniques contrôlés chez1 806 patients adultes recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour(1 151 pa­tients, sur une durée médiane de 52 semaines et sur une duréemaximale de 152 semaines) ou de l’atazanavir 300 mg avec du ritonavir100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de96 semaines et sur une durée maximale de 108 semaines).

Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant del’atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l’atazanavir300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l’exception del’ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plusfréquemment chez les patients recevant l’atazanavir associé auritonavir.

Parmi les patients ayant reçu de l’atazanavir 400 mg une fois par jour oude l’atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg une fois par jour, les seulseffets indésirables de toutes sévérités confondues très fréquemmentrap­portés avec au moins une relation possible avec les traitements contenant del’atazanavir et un ou plusieurs INTIs étaient : nausées (20 %), diarrhée(10 %) et jaunisse (13 %). Chez les patients recevant de l’atazanavir300 mg avec du ritonavir 100 mg, la fréquence de l’ictère était de 19 %.Dans la majorité des cas, l’ictère survenait dans les quelques jours àquelques mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Une insuffisance rénale chronique a été rapportée chez des patientsinfectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir, au coursde la période de surveillance post-mise sur le marché. Une vaste étudeobservati­onnelle prospective a démontré un lien entre une incidence accrued’insuf­fisance rénale chronique et une exposition cumulative au traitementata­zanavir/ritona­vir chez des patients infectés par le VIH ayant initialementun DFGe normal. Ce lien a été observé indépendamment de l’exposition auténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale despatients doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

L’évaluation des effets indésirables de l’atazanavir repose sur desdonnées de tolérance issues d’études cliniques et l’expérience acquisedepuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence,les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur lemarché ; les fréquences ont cependant été estimées à partir d’un calculstatistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’atazanavirlors des essais cliniques randomisés contrôlés et d’autres essais cliniquesdispo­nibles (n = 2 321).

b Voir la description de certains effets indésirables pour plus dedétails.

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’initiation du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des maladiesauto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ontégalement été rapportés ; cependant, le délai d’apparition rapporté estplus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois aprèsl’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral(voir rubrique 4.4).

Éruption cutanée et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions maculo-papuleuseslégères à modérées survenant au cours des trois premières semaines detraitement par atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), érythème multiforme,érup­tions cutanées toxiques et syndrome d’hypersensibilité (syndrome DRESS)ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir (voirrubrique 4.4).

Anomalies biologiques

L’anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patientsrecevant des traitements contenant de l’atazanavir et un ou plusieurs INTIsétait l’élévation du taux de bilirubine totale rapportée majoritairemen­tcomme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87 % degrade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de grade 3 ou4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de grade 4). Parmi lespatients prétraités par atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg deritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 95 semaines, 53 %ont présenté une élévation de la bilirubine totale de grade 3–4. Parmi lespatients naïfs de traitement traités par atazanavir 300 mg une fois par jouravec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de96 semaines, 48 % ont présenté une élévation de la bilirubine totale degrade 3–4 (voir rubrique 4.4).

Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2 %des patients traités par atazanavir et au moins un INTI incluaient :augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des ALAT/SGPT (5 %),neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).

Dans l’étude clinique AI424–020, des patients pédiatriques âgés de3 mois à moins de 18 ans ayant reçu la formulation orale en poudre ou engélule ont été traités par atazanavir pendant une durée moyenne de115 semaines. Le profil de sécurité d’emploi dans cette étude étaitglobalement comparable à celui observé chez les adultes. Des cas de blocatrio-ventriculaire asymptomatique du premier (23 %) et du deuxième degré(1 %) ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Les anomaliesbiolo­giques les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriquesre­cevant de l’atazanavir étaient une élévation de la bilirubine totale (≥2,6 fois la LSN, grade 3–4), qui sont survenus chez 45 % des patients.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou del’hépatite C

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience d’un surdosage aigu d’atazanavir chez l’homme estlimitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1 200 mg ont été prises parles volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques gênants. Auxdoses élevées entraînant des expositions importantes au médicament, unejaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sansmodifications associées du bilan hépatique) ou des allongements del’intervalle PR peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le traitement d’un surdosage de l’atazanavir est symptomatique etnécessite la surveillance des fonctions vitales et del’électrocar­diogramme (ECG), et de l’état clinique du patient. Siindiquée, l’élimination de l’atazanavir non absorbé doit se faire parvomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi êtreadministré pour aider à l’élimination de la substance non absorbée. Iln’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par l’atazanavir.Dans la mesure où l’atazanavir est en grande partie métabolisé par le foieet où il se lie fortement aux protéines, l’intérêt de la dialyse pourfavoriser une élimination de ce médicament est limité.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de protéases, code ATC : J05AE08.

L’atazanavir est un inhibiteur de protéases (IP) du VIH-1 de la classedes azapeptides. Le composé inhibe sélectivement la synthèse du précurseurpoly­protéique viral gag-pol spécifique au virus dans les cellules infectéespar le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l’infectiond’autres cellules.

Activité antivirale in vitro

L’atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous lessous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

Dans les essais cliniques avec des patients naïfs de traitementanti­rétroviral traités par de l’atazanavir non boosté, la substitutionI50L, parfois associée à la mutation A71V, signe la résistance àl’atazanavir. Les niveaux résistance à l’atazanavir ont varié de 3,5 à29 fois sans mise en évidence d’une résistance phénotypique croisée auxautres IP. Dans les essais cliniques menés chez des patients naïfs detraitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, lasubstitution I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaienti­nitialement pas de substitutions aux IP. La substitution N88S a rarement étéobservée chez les patients en échec virologique lors d’un traitement paratazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à unediminution de la sensibilité à l’atazanavir quand elle apparaît avecd’autres substitutions de la protéase, dans des études cliniques, la N88Sseule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanaviret n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.

Tableau 3. Nouvelles substitutions chez des patients naïfs de traitementanti­rétroviral en échec de traitement comportant atazanavir + ritonavir(étude 138, 96 semaines)

Fréquence Nouvelle substitution aux IP (n = 26)a

> 20 % aucune

10 à 20 % aucune

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecsvirologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml).

La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5 patients sur26 en échec virologique sous atazanavir/ri­tonavir et chez 7 patients sur26 en échec virologique sous lopinavir/rito­navir.

Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral

Chez les patients non naïfs de traitement antirétroviral provenant desétudes 009, 043 et 045, une résistance à l’atazanavir a été décritedans 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous untraitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soitatazanavir + saquinavir. Sur les 60 isolats provenant de patients traités paratazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50Lprécédemment décrite chez les patients naïfs.

Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique àl’atazanavir et peut refléter la réémergence d’une résistance archivéeà l’atazanavir + ritonavir dans la population prétraitée del’étude 045.

Chez les patients prétraités par traitement antirétroviral, la résistancesurvient principalement par accumulation de mutations de résistance majeures etmineures précédemment décrites comme étant impliquées dans la résistanceaux inhibiteurs de protéases.

Résultats cliniques

Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert,multicen­trique, prospective comparant atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg unefois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour),chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovirdiso­proxil/emtrici­tabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chezles patients naïfs de traitement antirétroviral. L’efficacitéd’a­tazanavir + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à cellede lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une chargevirale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).

L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitementdémontre une durabilité de l’activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138a

a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3(pla­ge de 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale moyenne des tauxplasmatiques d’ARN du VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (plage de 2,6 à5,88 log10 copies/ml)

b Atazanavir/RTV associé à fumarate de ténofovirdiso­proxil/emtrici­tabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une foispar jour).

c Lopinavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/em­tricitabine(do­se fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

d Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considéréescomme des échecs.

e Analyse en per protocole : excluant les patients n’ayant pas terminél’étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.

f Nombre de patients évaluables.

Données sur le retrait du ritonavir d’un traitement comprenant del’atazanavir boosté (voir aussi la section 4.4)

Étude 136 (INDUMA)

Dans une étude de comparaison randomisée en ouvert, faisant suite à unephase d’induction de 26 à 30 semaines par atazanavir 300 mg + ritonavir100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par l’atazanavir nonboosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administrés pendant unephase de maintenance de 48 semaines (n = 87), a démontré une efficacitéanti­virale comparable à celle d’atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n = 85)chez des patients infectés par le VIH avec suppression virologique complète,évaluée par le pourcentage sujets ayant un ARN du VIH < 50 copies/ml :78 % de sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs par rapport à 75 %sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.

Onze sujets (13 %) du bras atazanavir non boosté et 6 (7 %) du brasatazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dubras atazanavir non boosté et 2 du bras atazanavir + ritonavir avaient un tauxd’ARN du VIH > 500 copies/ml pendant la phase de maintenance. Aucun sujetdans chacun des bras n’a présenté l’émergence d’une résistance auxinhibiteurs de protéases. La mutation M184V de la transcriptase inverse, quiconfère une résistance à la lamivudine et à l’emtricitabine, a étéidentifiée chez 2 sujets du bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans lebras atazanavir + ritonavir.

Il y a eu moins d’interruptions du traitement dans le bras atazanavir nonboosté (1 contre 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eumoins d’hyperbiliru­binémie et de jaunisse dans le bras atazanavir nonboosté que dans le bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et28 sujets).

Chez les patients adultes prétraités par un traitementanti­rétroviral

L’étude 045 est une étude multicentrique randomisé comparantl’ata­zanavir/ritona­vir (300/100 mg une fois par jour) etl’atazanavir/sa­quinavir (400/1 200 mg une fois par jour) àl’association lopinavir + ritonavir (400/100 mg association à dose fixe deuxfois par jour), chacun en association avec du fumarate de ténofovir disoproxil(voir rubriques 4.5 et 4.8) et un INTI, chez des patients en échec virologiqueaprès au moins deux lignes de traitement contenant au moins un IP, INTI etINNTI. Pour les patients randomisés, la durée d’un traitementanti­rétroviral antérieur était de 138 semaines pour les IP, de 281 semainespour les INTIs et de 85 semaines pour les INNTIs. À l’entrée dansl’étude, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI.Quinze patients sur 120 (13 %) du bras de traitement atazanavir + ritonavir et17 des 123 patients (14 %) du bras lopinavir + ritonavir avaient au moinsquatre des substitutions aux IP suivantes : L10, M46, I54, V82, I84 et L90.Trente-deux pour cent des patients de l’étude présentaient une souche viraleavec moins de deux substitutions aux INTIs.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la mesure de ladifférence moyenne sur la période des variations des taux d’ARN du VIH parrapport aux valeurs à J0 pendant 48 semaines (Tableau 6).

Tableau 6 : Données d’efficacité à la semaine 48aet à la semaine 96(Étude 045)

a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de337 cellules/mm3 (plage : 14 à 1 543 cellules/mm3) et le taux plasmatiquemoyen initial d’ARN du VIH-1 était de 4,4 log10 copies/ml (plage : 2,6 à5,88 log10 copies/ml).

b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/em­tricitabine (dosefixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/em­tricitabine (dosefixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

d Intervalle de confiance.

e Nombre de patients évaluables.

f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considéréescomme des échecs. Les répondeurs à LPV/RTV ayant terminé le traitement avantla semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion depatients ayant un taux d’ARN du VIH < 400 copies/ml était de 53 % et43 % pour ATV/RTV, et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV aux semaines 48 et96 respectivement.

g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau despositions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82,I84 et L90 (0–2, 3, 4 ou plus) à la référence.

NA = Non applicable

À 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIHpar rapport aux valeurs à J0 pour atazanavir + ritonavir et lopinavir +ritonavir étaient similaires (non inférieures). Des résultats cohérents ontété obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec unedifférence entre les groupes de 0,11, intervalle de confiance à 97,5 %[-0,15, 0,36]). Selon l’analyse en per protocole ne prenant pas en compte lesvaleurs manquantes, les pourcentages de patients ayant un ARN du VIH <400 copies/ml (< 50 copies/ml) dans le bras atazanavir + ritonavir et lebras lopinavir + ritonavir bras étaient de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %),respec­tivement.

À 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIHpar rapport aux valeurs à J0 pour l’atazanavir + ritonavir et pour lelopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon lescas observés. Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthoded’analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l’analyse en perprotocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages depatients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (<50 copies/ml) pour l’atazanavir + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pourle lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noterqu’au moment de l’analyse à 96 semaines, 48 % de l’ensemble despatients restaient dans l’étude.

L’évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de latolérance et de l’efficacité de l’atazanavir est basée sur les donnéesde l’étude clinique multicentrique AI424–020 menée en ouvert chez despatients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude,182 patients pédiatriques (81 naïfs de traitement antirétroviral et101 patients prétraités par antirétroviraux) ont reçu de l’atazanavir unefois par jour (en forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, enassociation avec deux INTIs.

Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pourétayer l’utilisation d’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez les enfantsâgés de moins de 6 ans.

Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriquesâgés de 6 ans à moins de 18 ans qui ont reçu des gélules d’atazanaviravec du ritonavir sont présentées dans le Tableau 7. Pour les patientspédia­triques naïfs de traitement, le taux moyen de CD4 à J0 était de344 cellules/mm3 (plage de 2 à 800 cellules/mm3) et le taux plasmatiqueinitial moyen d’ARN du VIH 1 était de 4,67 log10 copies/ml (plage de3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques déjàtraités, le taux initial moyen de CD4 était de 522 cellules/mm3 (plage de100 à 1 157 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial moyen d’ARN duVIH 1 était de 4,09 log10 copies/ml (plage de 3,28 à 5,00 log10copi­es/ml).

Tableau 7 : Données d’efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ansà moins de 18 ans) à la semaine 48 (Étude AI424–020)

a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considéréescomme des échecs.

b Nombre de patients évaluables.

c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I,E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Inclut les patients présentant des données de résistance à laréférence.

NA = Non applicable

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l’atazanavir a été évaluée chez desvolontaires adultes sains et chez les patients infectés par le VIH ; desdifférences significatives ont été observées entre les deux groupes. Lapharmacocinétique de l’atazanavir présente une disposition nonlinéaire.

Chez les patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), desdoses répétées d’atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyennegéométrique (CV%) pour la Cmax d’atazanavir de 4 466 (42 %) ng/ml, avec untemps pour la Cmax d’environ 2,5 heures pour la Cmax. La moyennegéométrique (CV%) de la Cmin et l’ASC pour l’atazanavir étaientrespec­tivement de 654 (76 %) ng/ml et 44 185 (51 %) ng*h/ml.

Chez les patients infectés par le VIH (n = 13), des doses répétéesd’ata­zanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourritureont donné une moyenne géométrique (CV%) pour la Cmax d’atazanavir de 2 298(71) ng/ml, avec un temps pour la Cmax d’environ 2 heures. La moyennegéométrique (CV%) de la Cmin et l’ASC pour l’atazanavir étaientrespec­tivement de 120 (109) ng/ml et 14 874 (91) ng*h/ml.

Effet de l’alimentation : La co-administration d’atazanavir et deritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l’atazanavir.La co-administration d’une dose unique de 300 mg d’atazanavir et de 100 mgde ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33 % del’ASC et une augmentation de 40 % à la fois de la Cmax et de laconcentration d’atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. Laco-administration avec un repas riche en graisses n’a pas affecté l’ASCd’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11 %des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, laconcentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33 % en raisond’une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à5,0 heures. L’administration d’atazanavir associé au ritonavir avec unrepas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient devariation de l’ASC et de la Cmax d’environ 25 % par rapport à la prise àjeun. Afin d’améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité,l’a­tazanavir doit être administré avec de la nourriture.

La liaison de l’atazanavir aux protéines sériques humaines étaitd’environ 86 % pour une concentration comprise entre 100 et 10 000 ng/ml.L’a­tazanavir se lie à l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP) et àl’albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement, à1 000 ng/ml). Lors d’une étude à doses répétées chez des patientsinfectés par le VIH recevant une dose de 400 mg d’atazanavir une fois parjour avec un repas léger pendant 12 semaines, l’atazanavir a été détectédans le liquide céphalorachidien et le sperme.

Des études chez l’Homme et des études in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains ont démontré que l’atazanavir est principalemen­tmétabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Lesmétabolites sont ensuite excrétés dans la bile, sous forme inchangée ou sousforme glucoroconjuguée. D’autres voies métaboliques mineures sont uneN-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d’atazanavir ontété détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n’a démontré uneactivité antivirale in vitro.

Insuffisance rénale

Chez les sujets sains, l’élimination rénale de l’atazanavir nontransformé représentait environ 7 % de la dose administrée. Aucune donnéepharmaco­cinétique n’est disponible sur l’utilisation de l’atazanavirassocié au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale.L’admi­nistration d’atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez despatients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 20), notammentceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour.Bien que cette étude présente certaines limites (les concentrations demédicament non lié n’ayant pas été étudiées), les résultats ontsuggéré que les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir ont baisséde 30 % à 50 % chez les patients sous hémodialyse par rapport aux patientsayant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’estpas connu. (Voir rubriques 4.2 et 4.4.)

Insuffisance hépatique

L’atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie.L’atazanavir (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultesatteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec unChild-Pugh de classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de classe C) après unedose unique de 400 mg. L’ASC(0-∞) était plus élevée de 42 % chez lessujets présentant une insuffisance hépatique que chez les sujets sains. Lademi-vie moyenne de l’atazanavir chez les patients insuffisants hépatiquesétait de 12,1 heures contre 6,4 heures chez des patients sains. Les effets del’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’atazanavir aprèsune dose de 300 mg avec du ritonavir n’ont pas été étudiés. Lesconcentrations d’atazanavir avec ou sans ritonavir devraient augmenter chezles patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (voirrubriques 4.2, 4.3, et 4.4).

Âge/Sexe

Une étude de la pharmacocinétique de l’atazanavir a été réalisée chez59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucunedifférence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction del’âge ou du sexe n’a été observée.

Race

Une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des échantillonsissus d’essais cliniques de phase II n’a montré aucun effet de race sur lapharmacocinétique de l’atazanavir.

Grossesse

Les données pharmacocinétiques de femmes enceintes infectées par le VIHrecevant de l’atazanavir en gélules avec du ritonavir sont présentées dansle Tableau 8.

Tableau 8 : Pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’atazanaviravec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et nonà jeun

a Les concentrations maximales et les ASC d’atazanavir ont été environ26 à 40 % plus élevées pendant la période postpartum (4 à 12 semaines)que celles observées sur la base des données historiques chez des patientesnon enceintes infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiquesré­siduelles d’atazanavir étaient environ 2 fois plus élevées pendant lapériode postpartum que celles observées par le passé chez des patientes nonenceintes infectées par le VIH.

b Cmin est la concentration 24 heures après l’administration.

Population pédiatrique

Il existe une tendance en faveur d’une augmentation de la clairance chezles jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Parconséquent, on observe des rapports concentration maximale/concen­trationrésidu­elle plus élevés mais, aux doses recommandées, les moyennesgéomé­triques d’exposition à l’atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez lespatients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez lesadultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité à doses répétées menées chez la souris, lerat et le chien, les observations liées à l’atazanavir étaientgénéralement limitées au foie et comprenaient généralement desaugmentations minimes à légères de la bilirubine sérique et des enzymeshépatiques, une vacuolisation et une hypertrophie hépatocellulaires et, chezles souris femelles uniquement, une nécrose hépatique unicellulaire. Chez lessouris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques àl’atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaientau moins équivalentes à celles observées chez l’Homme à la dose de 400 mgune fois par jour. Chez les souris femelles, l’exposition à l’atazanavir àune dose ayant entraîné une nécrose unicellulaire était 12 fois supérieureà l’exposition chez des humains recevant 400 mg une fois par jour. Lecholestérol et le glucose sériques ont augmenté de manière minime àmodérée chez le rat, mais pas chez les souris ou les chiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humaincloné (hERG) était inhibé à 15 % avec une concentration d’atazanavir(30 mi­cromolaires) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chezl’Homme. Des concentrations similaires d’atazanavir ont augmenté de 13 %la durée du potentiel d’action (DPA90) dans une étude sur des fibres dePurkinje de lapin. Des modifications électrocardio­graphiques (bradycardiesi­nusale, allongement de l’intervalle PR, allongement de l’intervalle QT etallongement du complexe QRS) ont été observées uniquement lors d’une étudeinitiale de toxicité orale chez le chien d’une durée de 2 semaines. Desétudes ultérieures de toxicité orale chez le chien d’une durée de 9 moisn’ont révélé aucune modification électrocardio­graphique liée auproduit. La pertinence clinique de ces données non cliniques est inconnue.D’éven­tuels effets cardiaques de ce produit chez l’Homme ne peuvent êtreexclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le potentiel d’un allongement del’intervalle PR doit être envisagé en cas de surdosage (voirrubrique 4.9).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chezle rat, l’atazanavir a modifié le cycle œstral sans affecterl’accou­plement ou la fertilité Aucun effet tératogène n’a été observéchez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez leslapines gravides, des lésions majeures de l’estomac et des intestins ontété observées chez des femelles mortes ou mourantes à des doses maternelles2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l’étudedéfinitive sur le développement embryonnaire. Lors d’une évaluation dudéveloppement pré- et post-natal chez le rat, l’atazanavir a entraîné unediminution transitoire du poids corporel de la progéniture à une dose toxiquepour la mère. L’exposition systémique à l’atazanavir, à des doses ayantentraîné une toxicité pour la mère, était au moins égale ou légèrementsupé­rieure à celle observée chez des humains recevant 400 mg une foispar jour.

Le test de mutation inverse d’Ames avec l’atazanavir s’est avérénégatif, mais l’atazanavir a induit des aberrations chromosomiques in vitro,tant en l’absence qu’en présence d’une activation métabolique. Lorsd’études in vivo chez le rat, l’atazanavir n’a pas induit des micronoyauxdans la moelle osseuse, de lésions de l’ADN dans le duodénum (dosagecomète) ou une réparation non prévue de l’ADN dans le foie à desconcentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentration­sclastogéniqu­es in vitro.

Lors d’études de carcinogénicité à long terme de l’atazanavir chez lasouris et le rat, une incidence plus élevée d’adénomes hépatiques béninsa été observée chez la souris femelle uniquement. L’incidence plus élevéed’adénomes hépatiques bénins chez la souris femelle étaitvraisembla­blement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérés par lanécrose unicellulaire, et on considère qu’elle n’est pas pertinente pourl’homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n’a étédécelée chez la souris mâle ou le rat.

L’atazanavir a augmenté l’opacité cornéenne chez le bœuf lors d’uneétude in vitro sur l’irritation oculaire, ce qui indique qu’il pourraitêtre irritant lors d’un contact direct avec l’œil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté, crospovidone (de type B), stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Dioxyde de titane (E171), gélatine, indigotine (E132)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon de 60 gélules, le médicament doitêtre conservé maximum 60 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque boîte en carton contient un flacon en polyéthylène de hautedensité (PEHD) avec fermeture de sécurité-enfant (PEHD). Chaque flaconcontient 60 gélules.

Chaque boîte en carton contient 60 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 533 3 8 : gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) – boîte de 60.

· 34009 301 533 4 5 : 60 gélules en flacon (PEHD) avec fermeture desécurité enfant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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