ATORVASTATINE ACCORD 40 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE ACCORD 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine (sous forme d’atorvastati­necalcique)..­.............­.............­.............­.............­............40 mg

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 256 mg de lactosemonohydraté et 15,53 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs, de forme oblongue, biconvexes, sécables et pelliculés,portant le code AT4 sur une face.

La ligne de sécabilité permet de fractionner le comprimé pour en faciliterl'ab­sorption. Elle ne le divise en aucun cas en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE ACCORD est indiqué en complément d'un régime alimentaireadapté pour diminuer des taux élevés de cholestérol total, de cholestérolLDL (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes,adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant unehypercholes­térolémie primaire familiale hétérozygote ou unehyperlipidémie combinée (mixte) (de type IIa, IIb selon la classification deFredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire seul ou à d'autresmesures non-pharmacologiques est insuffisante.

ATORVASTATINE ACCORD est également indiqué pour diminuer les taux de LDL-Cet de cholestérol total chez l'adulte présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémian­ts(tel que l'aphérèse du LDL-C) ou en cas d'indisponibilité de ce type detraitement.

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultesconsidérés à risque élevé de survenue d'un premier événementcardi­ovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifsdes autres facteurs à risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE ACCORD, le patient devrasuivre un régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard ce régime seraensuite continué pendant toute la durée du traitement par ATORVASTATINE­ACCORD.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse autraitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptationpo­sologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE ACCORD en une prise unique est suffisantechez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE ACCORD sera débuté à une posologie de10 mg par jour. La posologie sera ensuite adaptée individuellement toutes lesquatre semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie pourraêtre augmentée au maximum jusqu'à 80 mg par jour. Un chélateur des acidesbiliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d'atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour aumaximum (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine devra êtreadministrée en complément aux autres traitements hypolipémiants (notammentl'ap­hérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pasdisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, une posologie de 10 mg par jour aété utilisée. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessairesafin d'atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par lesrecommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Hypercholesté­rolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et lespatients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les enfants âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandéed'a­torvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu'à 20 mgpar jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de laréponse et de la tolérance des enfants au traitement. Les données desécurité des enfants traités avec une dose supérieure à 20 mg, soitenviron 0,5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir larubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée pour le traitement despatients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes galéniques/dosages peuvent être plus appropriées pourcette population.

Co-administration avec d'autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

ATORVASTATINE ACCORD est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatinese fera en une prise quotidienne unique quel que soit le moment de la journée,pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients:

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieure à troisfois la limite supérieure de la normale.

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6).

· traités avec les agents antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement, lors de l'adaptation posologique puis régulièrementaprès l'instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doiventêtre réalisés chez les patients développant des signes ou symptômesévoquant une altération hépatique.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillances'im­pose jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante destransaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), laposologie devra être diminuée ou ATORVASTATINE ACCORD devra être arrêté(voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE ACCORD doit être utilisé avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédentsd'af­fection hépatique.

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé estparticulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVChémorragique ou un infarctus lacunaire à l'inclusion de l'étude. Chez lespatients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, labalance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait,le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusementévalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique 5.1).

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut,dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuventévoluer rarement vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractériséepar des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limitesupérieure de la normale LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvantentraîner une insuffisance rénale.

Avant l'initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes:

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires.

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate.

· Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessived'alcool.

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du contrôle dutaux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l'utilisation dansdes populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voirrubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière, sontrecommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN)le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssuscep­tibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d'élévation significative des CPK (> 5 foisla LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tardpour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless'accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significative­mentélevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, laréintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à la dose la plusfaible peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd'augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN)ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissantsdu CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par ex., ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipra­navir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être égalementaugmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (HCV) (bocéprévir,té­laprévir, elbasvir/grazo­prévir), l'érythromycine, la niacine oul'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas cesinteractions) devront être envisagées dans la mesure du possible.

De rare cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI) ont été observéspendant et après le traitement avec des statines. La MNAI est caractériséecli­niquement par un une faiblesse musculaire proximale constante et uneélévation des créatines kinases sanguines persistante même après arrêtd’un traitement par statines.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice / risque des traitements concomitants devra être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine. De même, en cas d'association avec les inhibiteurs puissantsdu CYP3A4, la posologie maximale la plus faible d'atorvastatine doit êtreutilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être miseen place (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique estdéconseillée, ainsi, une suspension temporaire du traitement parl'atorvastatine peut être envisagée au cours d'un traitement par acidefusidique (voir rubrique 4.5).

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la populationpédi­atrique (voir rubrique 4.8).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la populationpédi­atrique (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du fructose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L'administrati­onconcomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurspro­téiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et àun risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvantinduire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voirTableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association­d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par ex. elbasvir/grazo­prévir), et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir …) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de cesmédicaments s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dosemaximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance cliniqueétroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a étéobservée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de statines.Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou duvérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leurassociation avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation del'exposition à l'atorvastatine. C'est pourquoi, une dose initiale plus faibled'atorvas­tatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate dupatient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée estrecommandée après l'initiation du traitement ou après à une adaptationposo­logique de l'inhibiteur du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochromeP450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peutentraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued'a­torvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine(in­duction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire­OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine estconseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatinede celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative desconcentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur lesconcentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Sil'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit êtreparticulière­ment surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine)pe­uvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1).L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentration­shépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avèrenécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doitêtre surveillé (voir Tableau 1).

Gemfibrozil / fibrates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'undérivé de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'association s'avèrenécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectifthé­rapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suiviapproprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d'ATORVASTATINE ACCORD et de colestipol entraîne unediminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et deses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plusimportants lorsqu'ATORVAS­TATINE ACCORD et le colestipol sont administréssi­multanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'aété réalisée. Comme avec les autres statines, en cas d'association­d'atorvastati­ne et d'acide fusidique, des événements musculaires, incluant desrhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanismede cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doitêtre mise en place et le traitement par atorvastatine devrait êtretemporairement suspendu.

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et de la colchicine. Desprécautions doivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avecde la colchicine.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

A l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l'administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités parla digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE ACCORD et d'un contraceptiforal, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lanoréthindrone et de l'éthinylestradiol

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jourd'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ1,7 se­condes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d'interaction­santicoagulan­tes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps deprothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement paratorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de lacoumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pours'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombinen'ap­paraît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, letemps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellemen­tpratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de lacoumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu,la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'apas été associé à des saignements ou des modifications du temps deprothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.

Tableau 1: Effet des médicaments administrés en association avecl'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine

& Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont àconsidérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deuxproduits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification durapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % parrapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

#Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et de 1,3 fois la SSC des autres inhibiteurs de l’HMG-CoAreductase (atorvastatine et métabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ ».

1×/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2×/jour = deux fois parjour; 3×/jour = trois fois par jour, 4×/jour = quatre fois par jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinéti­quesde médicaments administrés en association

& Les résultats sont présentés en % représentent la différence en %par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas demodification).

L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et dephénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de laphénazone.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ ».

1×/jour = une fois par jour; DU = dose unique

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE ACCORD est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez lafemme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez desfemmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des anomaliescongé­nitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal dumévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L'at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholesté­rolémieprimai­re.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ACCORD ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée. Le traitement par Atorvastatine Accord doit êtresuspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que lafemme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le laitmaternel n'est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvéesdans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d'effetsindési­rables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ACCORD ne doiventpas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine estcontre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidencelors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE ACCORD n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les études cliniques contrôlées ayant comparé l'effet de l'atorvastatineà un placebo chez 16 066 patients (8 755 patients traités paratorvastatine; 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une duréemoyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ontarrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % despatients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec ATORVASTATINEACCORD sont issues d'études cliniques et de l'importante expérience acquisedepuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante: fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); très rare (≤ 1/10000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquent: rhinopharingite.

Rare: thrombocytopénie.

Fréquent: réactions allergiques.

Très rare: anaphylaxie.

Fréquent: hyperglycémie.

Peu fréquent: hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Peu fréquent: cauchemars, insomnie.

Fréquent: céphalées.

Peu fréquent: vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare: neuropathie périphérique.

Peu fréquent: vision floue.

Rare: troubles visuels.

Peu fréquent: acouphènes.

Très rare: perte d'audition.

Fréquent: douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Fréquent: constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent: vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Peu fréquent: hépatite.

Rare: cholestase.

Très rare: insuffisance hépatique.

Peu fréquent: urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare: œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Fréquent: myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent: douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquéed'une rupture.

Fréquence inconnue : myopathie nécrosante auto-immune (MNAI) (voirrubrique 4.4).

Très rare: gynécomastie.

Peu fréquent: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent: leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des augmentationsdu taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patientsrecevant ATORVASTATINE ACCORD. Ces modifications ont été habituellemen­tlégères et transitoires et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limitesupérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont étéobservées chez 0,8 % des patients traités par ATORVASTATINE ACCORD. Cesaugmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous lespatients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous ATORVASTATINE ACCORD, proportion similaire à celle observéeavec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours d'étudescliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure dela normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités parATORVASTATINE ACCORD (voir rubrique 4.4).

La base de données de pharmacovigilance comprend des données de sécuritépour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans unetranche d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranched'âge de 10 à 17 ans.

Fréquent: céphalées.

Fréquent: douleurs abdominales.

Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de lacréatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et lasévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont attendus identiquesà ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dansla population pédiatrique est actuellement limitée.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d'un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en ATORVASTATINE­ACCORD. En cas de surdosage, le traitement doit-être symptomatique et desmesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon lesbesoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés.En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéinesplas­matiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter laclairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, Code ATC: C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et lecholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très bassedensité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissuspériphé­riques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partirdes VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs àforte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une populationhabi­tuellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultatssont également observés chez des patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, une hypercholesté­rolémienon familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patientsprésentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaireset de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'unedurée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %.L'atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu'à80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- LoweringStudy), a étudié l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitementhypo­lipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitementhypo­lipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographiein­travasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patientsatteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle,randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 moisaprès chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a étéobservée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudierl'effet d''un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue desévènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, lasurvenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'originecoro­narienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl. Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen decholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: –18,4 %, p < 0,0001),les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: – 6,8 %, p< 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupepravas­tatine: – 22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté le tauxmoyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS). Une réductionmoyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupeatorvas­tatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p< 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étudeet l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluéechez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine;1 548 pa­tients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, desarrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardiquené­cessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p =0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % desré-hospitalisations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018).Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient passtatistiquement significatifs (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étudeMIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlé­eversus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patientsprésen­taient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6,artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral, anomalie électrocardio­graphiquespéci­fique, protéinurie/al­buminurie. Tous les patients inclus n'étaient pasconsidérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardi­ovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipineou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5 168) soit àun placebo (n = 5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été:

1Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.

IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe(81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatinechez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peutêtre par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. Lamortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dansle groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre lasignificativité statistique. Une interaction significative en fonction dutraitement antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminuele nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critèreprincipal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69),p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17),p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tousles patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soitun placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été:

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après unedurée moyenne de 3,9 ans. IDM: infarctus du myocarde; PAC; pontageaorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune preuve n'a pu être établie quant à une éventuelle différence dansles effets du traitement en fonction du sexe du patient, de son âge ou de sontaux initial de LDL-cholestérol. Une tendance favorable a été observée surla mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupeatorvas­tatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents etsans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72–1,00; p=0,05)ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71–0,99; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de9,1 % (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9 %(211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2 365) versus11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo(p=0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatineversus 2/48sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95 %,ou IC 95 %: 0,84–19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dansles deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit unrisque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27–9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine­versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71–14,61). Lerisque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC95 %: 0,57–1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plusélevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant unantécédent d'infarctus lacunaire.

· Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Au total, 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus dans l'étude. La cohorteA comprenait 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et présentait un stade 1 deTanner. La cohorte B comprenait 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans etprésentait un stade ≥2 de Tanner.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81–6,26 mmol/l) dans le groupeatorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93–9,96 mmol/l) dans legroupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l'hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans. Letaux de cholestérol LDL a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre lesrésultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 àmoins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholes­térolémie hétérozygoteet chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del'hypercholes­térolémie familiale homozygote, de l'hypercholes­térolémiemixte, de l'hypercholes­térolémie primaire et de la prévention desévénements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informationsre­latives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.L'im­portance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Aprèsadministration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. Labiodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet depremier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice del'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l'atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi- vied'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heureschez l'homme. La demi- vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductaseest d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolitesactifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments(MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiterl’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Populations particulières

Sujet âgé: Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chezl'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celuiobservé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, despatients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner(N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-Cinitial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mgd'atorvas­tatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mgd'atorvas­tatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poidscorporel était la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de population de l'atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques estapparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométriquepar le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a étéobservée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et àl'o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifssont diffèrentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pasde significativité clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et lesfemmes.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur lesconcentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine etde ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmaxet environ 11 fois pour la ASC) chez des patients présentant une insuffisancechro­nique due à l'alcool (classe B de Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1.Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque desurexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risquede rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gèneOATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastati­ne2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans cevariant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captagehépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Lesconséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avecl'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'apas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une SSC0–24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucuneffet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pourles mères.

Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), laurylsulfate desodium, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, hydroxyanisole­butylé (E320), crospovidone (E1202), bicarbonate de sodium (E500), sinespum(saccha­rose, stéarate de sorbitane, stéarate de polyéthylène glycol (E-171),diméthicone, dioxyde de silicium, 2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol).

Pelliculage Opadry blanc OY28900 [lactose monohydraté, hypromellose 15cP,dioxyde de titane (E171), macrogol 4000].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 56 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu/Alu)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 591 4 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 218 592 0 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 218 593 7 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 218 594 3 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 218 596 6 9 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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