ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calciquetrihy­dratée)…………………………­…………….10mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté et lécithinede soja.

Chaque comprimé pelliculé de 10 mg contient 43,750 mg de lactosemonohydraté et 0,061 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, elliptique [9,8 mm x 5,2 mm], avec « AS »gravé sur une face et « 10 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES est indiqué en complément d'un régime pourréduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol(LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescentset enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholesté­rolémieprimai­re incluant l'hypercholes­térolémie familiale (hétérozygote) ou leshyperlipidémies combinées (mixtes) (correspondant aux types IIa et IIb de laclassification de Fredrickson), lorsque la réponse à un régime ou à d'autrestraitements non pharmacologiques n'est pas suffisante.

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES est aussi indiqué pour réduire les taux deChol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote en complément d'autres traitements hypolipidémian­ts(notamment l'aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sontindisponibles.

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovascula­ire(voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES, lepatient doit suivre un régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard etdevra être continué pendant toute la durée du traitement par ATORVASTATINEARROW GENERIQUES. La posologie devra être adaptée individuellement en fonctiondes taux initiaux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de laréponse au traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptationpo­sologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines ou plus. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES une fois par jour estsuffisante chez la majorité des patients. Une réponse thérapeutique estobservée après deux semaines de traitement, et la réponse maximale estatteinte après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas detraitement prolongé.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES doit débuter à uneposologie de 10 mg par jour. La dose devra ensuite adaptée individuellement etajustée toutes les quatre semaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite,soit la posologie peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum,soit un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit enassociation avec une posologie de 40 mg d’atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie administrée était de10 mg/jour. Des posologies plus élevées peuvent être nécessaires pouratteindre les taux du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L’atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES est contre-indiqué chez les patients présentantune affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection aucytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’ef­ficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie

L’utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatriqueet les patients devront être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthé­rapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.L’ator­vastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés demoins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent être plus appropriéspour cette population.

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES est destiné à la voie orale. Chaque prised’atorvas­tatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le momentde la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES est contre-indiqué chez les patients :

· présentant une hypersensibilité à la substance active, à l’arachideou au soja ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale ;

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6) ;

· traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le débutdu traitement puis régulièrement après l’instauration de celui-ci. Destests de la fonction hépatique doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Lespatients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doiventêtre surveillés jusqu’à normalisation. En cas d’augmentation persistantedes transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale(LSN), la posologie devra être diminuée ou ATORVASTATINE ARROW GENERIQUESdevra être arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES doit être utilisé avec prudence chez lespatients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant desantécédents d’affection hépatique.

Dans une analyse post-hoc réalisée dans des sous-groupes de patients neprésentant pas de maladie coronarienne (CHD) et ayant fait un AVC ou unaccident ischémique transitoire (AIT) récent mais, une fréquence plusélevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevéest particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVChémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaineet le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusementévalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux nettementélevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieurede la normale LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraînerune insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine, un anticorps anti-HMG CoA réductase positif etune amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

Avant l’initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK devra être mesuré dans lessituations suivantes :

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires ;

· antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate ;

· antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool ;

· chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdevra être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse ;

· situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques(voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, ainsi qu’une surveillance clinique régulière, sontrecommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (5 fois supérieur àla LSN) le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssuscep­tibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (5 foissupérieur à la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire, crampes ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre ;

· si ces symptômes apparaissent alors que le patient est sous traitementpar atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK estsignificati­vement élevé (5 fois supérieur à la LSN), le traitement doitêtre interrompu ;

· si les symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN ;

· si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance ;

· le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (10 fois supérieurà la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs deprotéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,daru­navir, tipranavir/ri­tonavir etc). Le risque de myopathie peut êtreégalement augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates,les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (tels quebocéprévir, télaprevir, elbasvir/grazo­prévir, ledipasvir/so­fosbuvir)l’éryt­hromycine, la niacine ou l’ézétimibe. Dans la mesure du possible,des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devrontêtre envisagées à la place de ces médicaments.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible d’atorvastatine est recommandée chezles patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentration­splasmatiques d’atorvastatine. De même, en cas d’association avec lesinhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastati­nedevra être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée(voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation­d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et unestatine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informésde la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présententdes symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilitémus­culaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d’une co-administration­d’ATORVASTATI­NE ARROW GENERIQUES et d'acide fusidique ne doit être envisagéequ’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabètique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient de la lécithine de soja, voir rubrique 4.3.

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat des transporteurs d'effluxP-glycoprotéine (P-gp)et de la protéine de résistance au cancer du sein(BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliairede l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante demédicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenterles concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entrainer un risque majoréde myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administrati­onconcomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire desmyopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association­d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par ex. elbasvir/grazo­prévir) et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de cesmédicaments avec l’atorvastatine s’avère nécessaire, une dose initialeplus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent êtreenvisagées et une surveillance clinique adéquate du patient est recommandée(voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou duvérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation del’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose maximale plusfaible d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance cliniqueadéquate du patient est recommandée lors d’une co-administration avec desinhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée estrecommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptationposo­logique de l’inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A (tel que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’a­torvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteurhé­patocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et derifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps del’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminutionsig­nificative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de larifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine esttoutefois inconnu et si l’association s’avère nécessaire, l’efficacitédu traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenter l'expositionsys­témique à l'atorvastatine. La ciclosporine ou le létermovir sont tous deuxdes inhibiteurs de transporteurs impliqués dans l'élimination del'atorvastatine, c'est-à-dire OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP conduisant à uneaugmentation de l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires surl’exposition à l’atorvastatine dans les hépatocytes est inconnu. Sil’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée etl’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voirrubrique 4.4).

Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association­s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES et de colestipol entraineune diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Leseffets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l’ATORVASTATI­NEARROW GENERIQUES et le colestipol sont administrés simultanément par rapportà une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES et d’uncontraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiquesde la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 se­condes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes­cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombinedoit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chezles patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis audébut du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucunemodi­fication significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associéà des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez lespatients ne recevant pas d’anticoagulants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine etde phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur laclairance de la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas étéétablie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a étéréalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desanomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.

L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES ne doit pas être utilisépendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chezlaquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE ARROWGENERIQUES doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pasété établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voirrubrique 5.3).

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmestraitées par ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES ne doivent pas allaiter leurnourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755 patients traitésavec de l’atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traitéspendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités paratorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables,contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatinesont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis lacommercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (≤1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique(syndrome de Lyell).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie,par­fois compliquée d’une rupture.

Très rare : syndrome de type lupus.

Indéterminé : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir larubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez despatients recevant de l’atorvastatine. Ces modifications ont étéhabituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessitéd’in­terruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives(> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases­sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités avecatorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles cheztous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avecles autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques.Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normaleont été constatés chez 0,4 % des patients traités avec atorvastatine (voirrubrique 4.4).

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’éva­luation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédia­triques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindé­sirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles sexuels ;

· dépression ;

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4) ;

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage àl’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatiqueet des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selonles besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent êtrecontrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine auxprotéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significative­mentaugmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, code ATC : C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité(LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées auniveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteursdes LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une populationhabi­tuellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultatssont également observés chez des patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, une hypercholesté­rolémienon familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patientsprésentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaireset de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'unedurée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %.L'atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu'à80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- LoweringStudy), a comparé l'effet sur l'athérosclérose coronarienne d'un traitementhypo­lipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitementhypo­lipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographiein­travasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patientsatteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle,randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 moisaprès chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a étéobservée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudierl'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènementscar­diovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue desinfarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen decholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: –18,4 %, p < 0,0001),les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p< 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupepravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté le tauxmoyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réductionmoyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupeatorvas­tatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p< 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étudeet l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluéechez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine ;1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines.

Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenuedu critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toutecause, des infarctus du myocarde non fatals, des arrêts cardiaques réanimésou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant unehospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci aété principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pourangor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différencesob­servées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquemen­tsignificatifs (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étudeMIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risquecardiovas­culaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans),tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premierdegré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophieven­triculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalieélectro­cardiographique spécifique, protéinurie/al­buminurie. Tous lespatients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevéde premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipineou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit àun placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 Sur la base de la différence des taux d'événements survenus après unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % defemmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais paschez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut-être par le faible nombred'évènement dans le groupe des femmes. La mortalité totale etcardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes(38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativi­téstatistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertense­urinitial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décèsd'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patientstraités par amlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), contrairement àceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit unplacebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans. IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontageaorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale­percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonctiondu sexe ou de l'âge des patients ou du taux de C-LDL à l'inclusion. Unetendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans legroupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72–1,00; p=0,05)ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71–0,99; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 %(211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo(p=0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95 % ou IC 95 %: 0,84–19,57). Le risque d'AVC ischémique était similairedans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soitun risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27–9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (Intervalle de Confiance95 %: 1,71–14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez cespatients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risquerelatif de 0,76 (IC 95 %: 0,57–1,02). Il est possible que le risque absolud'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatinepar jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un tauxcible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chezles adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (mmol/L)

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 – 6,26 mmol/l) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 – 9,96 mmol/l)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l'hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: leLDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre lesrésultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 àmoins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholes­térolémie hétérozygoteet chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del'hypercholes­térolémie familiale homozygote, de l'hypercholes­térolémiemixte, de l'hypercholes­térolémie primaire et de la prévention desévénements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informationsre­latives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.L’im­portance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Aprèsadministration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. Labiodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à laclairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémiqueet à l'effet de premier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥98 %.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice del’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d’environ14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoAréductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux P-glycoprotéine (P-gp) et protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine.

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeunesain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observéchez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote etprésentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour.Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriquesest apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelleallo­métrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et duChol-T a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine età l’o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe

Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ontpas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et lesfemmes.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentration­splasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs surles paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 foispour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due àl’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dontl’atorvas­tatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine,qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voirrubrique 4.4).

Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé àune exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Unealtération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avecl'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'apas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une SSC0–24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucuneffet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Mannitol, copovidone, carbonate de sodium anhydre (E500), croscarmellose­sodique (E468), cellulose microcristalline silicifiée (E460) (contient de lasilice colloïdale anhydre et de la cellulose microcristalline), lactosemonohydraté, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium (E572).

Pelliculage (préparation de pelliculage prêt à l’emploi) :

Polyalcool vinylique-partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), talc(E553b), lécithine (de soja) (E322), gomme xanthane (E415).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes :

2 ans.

Flacon :

Avant ouverture : 2 ans.

Après première ouverture : 9 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium) et(PVC/PE/PVdC-Aluminium) :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Flacon PEHD :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

ATORVASTATINE ARROW GENERIQUES, comprimé pelliculé se présente sousplaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium) ou sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC-Aluminium) comme conditionnement alternatif.

Ce médicament se présente également sous flacons PEHD avec un bouchon enpolypropylène. Les flacons contiennent un dessicant (gel de silice).

Présentations :

14, 28, 30, 50, 56, 90,100 ou 500 comprimés pelliculés sousplaquettes.

30, 90, 100, 200 ou 250 comprimés pelliculés sous flacons PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 352 4 5 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 352 5 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 352 6 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 352 7 6 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 352 8 3 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 352 9 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 353 0 6 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 353 1 3 : 500 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 353 2 0 : 30 comprimés pelliculés sous flacon (PEHD)

· 34009 301 123 7 3 : 90 comprimés pelliculés sous flacon (PEHD)

· 34009 550 409 8 9 : 100 comprimés pelliculés sous flacon (PEHD)

· 34009300 353 3 7 : 200 comprimés pelliculés sous flacon (PEHD)

· 34009 550 410 0 9 : 250 comprimés pelliculés sous flacon (PEHD)

· 34009 301 779 1 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC-Aluminium)

· 34009 301 779 2 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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