LESCOL 40 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LESCOL 40 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Substance active : fluvastatine (sous forme de fluvastatine sodique).

Chaque gélule contient 42,12 mg de fluvastatine sodique correspondant à40 mg de fluvastatine acide libre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélules

Tête : rouge brun foncé opaque

Corps : jaune orangé opaque ; impression : XU 40 mg (encre rouge)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des adultes présentant une hypercholesté­rolémie primaire ouune dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque laréponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiqu­es(par exemple, activité physique, perte de poids) est inadéquate.

Prévention secondaire des événements cardiaques majeurs chez les adultesprésentant une pathologie coronaire après une intervention coronarienneper­cutanée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Dyslipidémies

Avant d’instaurer un traitement par LESCOL, le patient doit suivre unrégime hypocholestéro­lémiant standard, qui devra être poursuivi pendant letraitement.

Les posologies initiales et d’entretien doivent être adaptées en fonctiondu taux initial de LDL-C et de l’objectif thérapeutique à atteindre.

Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C < 25%, une dose initiale de 20 mg defluvastatine peut être prise le soir. Pour les patients nécessitant unediminution du LDL-C ³ 25%, la posologie initiale recommandée est de 40 mg defluvastatine prise le soir. La dose peut être augmentée à 80 mg defluvastatine par jour, administrée en prise unique (80 mg sous forme decomprimé pelliculé à libération prolongée) à tout moment de la journée ou40 mg de fluvastatine pris deux fois par jour (une dose le matin et une dosele soir).

L’effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans undélai de 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées àintervalles d'au moins 4 semaines.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant bénéficiéd’une intervention coronarienne percutanée, la posologie appropriée est de80 mg de fluvastatine par jour.

LESCOL est efficace en monothérapie. Lorsque LESCOL est associé à lacholestyramine ou à d'autres résines, il doit être administré au moins4 heures après la résine pour éviter une interaction significative due à lafixation du médicament sur la résine. Lorsqu’une administration concomitanteavec un fibrate ou de la niacine est nécessaire, le bénéfice et le risque dece traitement concomitant doivent être évalués avec soin (voir rubrique4.5 pour une utilisation avec les fibrates ou la niacine).

Enfants et adolescents avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Avant d’instaurer un traitement par LESCOL chez les enfants et lesadolescents âgés de 9 ans ou plus présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, les patients doivent suivre un régimehypocho­lestérolémiant standard, et doivent le poursuivre pendant toute ladurée du traitement.

La posologie initiale recommandée est de 20 mg de fluvastatine. Lesadaptations posologiques doivent être effectuées à intervalles de6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction du taux initial deLDL-C et de l’objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologiemaximale est de 80 mg par jour administrée soit sous forme de gélules deLESCOL 40 mg deux fois par jour soit 80 mg de fluvastatine sous forme decomprimé pelliculé à libération prolongée une fois par jour.

L’utilisation de la fluvastatine en association avec l’acide nicotinique,la chlolestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n’a pasété étudiée.

LESCOL a été étudié uniquement chez les enfants âgés de 9 ans et plusprésentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote.

Altération de la fonction rénale

LESCOL est éliminé par le foie, et moins de 6 % de la dose administréesont excrétés dans les urines.

La pharmacocinétique de la fluvastatine n’est pas modifiée chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire chez ces patients,toutefois, en raison de l’expérience limitée avec des doses supérieures à40 mg/jour en cas d’altération sévère de la fonction rénale (ClCr<0,5 mL/sec ou 30 mL/min), ces doses doivent être initiées avecprécaution.

Altération de la fonction hépatique

LESCOL est contre-indiqué chez les patients présentant une pathologiehépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée destransaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Les gélules de LESCOL peuvent être pris au cours ou en-dehors des repas etdoivent être avalés entiers avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

LESCOL est contre-indiqué chez les patients :

· avec une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· présentant une pathologie hépatique active ou une élévationpersis­tante et inexpliquée des transaminases sériques (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.8).

· pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportésdepuis la commercialisation des statines, y compris avec LESCOL. Bien qu’unlien de causalité avec LESCOL n’ait pas été établi, les patients doiventêtre informés de signaler tous symptômes potentiels ou signesd’insuf­fisance hépatique (tels que nausées, vomissements, perted’appétit, jaunisse, fonctions cérébrales altérées, ecchymose ousaignement facile), et l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme avec les autres traitements hypolipémiants, il est recommandé decontrôler la fonction hépatique chez tous les patients avant l’instaurationdu traitement, ainsi que 12 semaines après le début du traitement ou lorsd’une augmentation de la posologie et périodiquement par la suite. Letraitement doit être interrompu en cas d'augmentation persistante del’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase supérieureà 3 fois la limite supérieure de la normale. De très rares cas d'hépatitespos­siblement liés avec le médicament et réversibles après l’arrêt dutraitement ont été observés.

LESCOL doit être administré avec prudence chez les patients ayant desantécédents de pathologies hépatiques ou de consommation importanted'alcool.

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De trèsrares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patientsprésentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité ou unefaiblesse musculaires, et/ou une élévation marquée du taux de créatinekinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ourhabdomyolyse. Par conséquent, il doit être recommandé aux patients designaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculairesinex­pliquées, notamment si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

LESCOL ne doit pas être administré de façon concomitante avec des formessystémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours après l’arrêt dutraitement par acide fusidique. Chez les patients pour qui l’utilisation­d’acide fusidique par voie systémique est jugée indispensable, le traitementpar statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement paracide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas fatals) ont étérapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique concomitamment avecdes statines (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de lanécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent dessignes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être repris sept jours après la dernièreprise d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitementd’in­fections sévères, la nécessité d’une administration concomitante deLESCOL avec de l’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par caset sous surveillance médicale étroite.

Il ne semble pas actuellement nécessaire de surveiller en routine les tauxplasmatiques de CK totale ou d’autres enzymes musculaires chez les patientsasympto­matiques traités par statines. Si le dosage de la CK doit êtreeffectué, il ne doit pas être effectué après un effort physique intense nien présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car celarendrait l'interprétation des résultats difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, la fluvastatine doit être prescriteavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque derhabdomyolyse et de ses complications.

Le dosage de la créatine kinase doit être pratiqué avant l’instaurationdu traitement par la fluvastatine dans les cas suivants :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaireshé­réditaires,

· antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate,

· alcoolisme,

· état septique,

· hypotension,

· exercice musculaire intense,

· intervention chirurgicale majeure,

· troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères,

· chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doitêtre envisagée, en fonction de la présence d’autres facteurs de risque derhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapportà ses bénéfices potentiels et une surveillance clinique est recommandée. Siles taux initiaux de CK sont significativement augmentés (>5 fois la LSN),un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivants pourconfirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restent significative­mentélevés (>5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

En cas d’apparition de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesseou crampes chez des patients recevant de la fluvastatine, un dosage des taux deCK doit être effectué. Si ces taux sont significativement élevés (>5 foisla LSN), le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans lavie quotidienne, l’interruption du traitement doit être envisagée, même siles taux de CK sont < à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, uneréintroduction de la fluvastatine ou d’une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une augmentation du risque de myopathie a été rapportée chez les patientsrecevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), desfibrates, de l’acide nicotinique ou de l’érythromycine en association avecd’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathieont été rapportés après la commercialisation du médicament lors del’administration concomitante de fluvastatine avec de la ciclosporine, et dela fluvastatine avec de la colchicine. LESCOL doit être utilisé avec prudencechez les patients recevant ce type de traitement concomitant (voirrubrique 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l’état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Chez les patients de moins de 18 ans, l’efficacité et la sécuritéd'emploi n’ont pas été étudiées sur une période supérieure à deux ans.Aucune donnée concernant le développement physique, intellectuel et sexuel encas de traitement au long cours n’est disponible. L’efficacité à longterme du traitement par LESCOL pendant l’enfance pour réduire la morbiditéet la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie (voirrubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 anset plus présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (voirrubrique 5.1 pour des informations détaillées). L’expérience étant trèslimitée chez les enfants prépubères, les risques et bénéfices potentielsdoivent être évalués soigneusement avant l’instauration du traitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Aucune donnée concernant l’utilisation de la fluvastatine chez lespatients présentant une pathologie très rare appelée hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote n’est disponible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate,gem­fibrozil, ciprofibrate ou de niacine (acide nicotinique) n’a pas d’effetcliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine, ni surcelle des autres agents hypolipémiants. Cependant, un risque accru de myopathieet/ou de rhabdomyolyse ayant été observé chez les patients recevant desinhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec ces molécules, lebénéfice et le risque de ces traitements concomitants doivent êtresoigneusement évalués et ces associations doivent être utilisées uniquementavec prudence (voir rubrique 4.4).

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaire ainsiqu'une rhabdomyolyse, a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de cetraitement concomitant doivent être évalués avec soin et cette associationdoit être utilisée uniquement avec prudence (voir rubrique 4.4).

Les études réalisées chez des patients ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine(jus­qu’à 40 mg/jour) n’est pas augmentée de façon cliniquementsig­nificative chez les patients sous doses stables de ciclosporine. Lesrésultats d’une autre étude au cours de laquelle 80 mg de fluvastatine sousforme de comprimé pelliculé à libération prolongée ont été administrésà des patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine à dosesstables ont montré que l’exposition à la fluvastatine (ASC) et laconcentration maximale (Cmax) ont doublé par rapport aux données historiquesob­servées chez des sujets sains. Bien que ces élévations des concentrationsde fluvastatine n’étaient pas cliniquement significatives, cette associationdoit être utilisée avec prudence. Le traitement par fluvastatine doit êtreinstauré et maintenu à la dose la plus faible possible en cas d’associationavec la ciclosporine.

Les gélules de LESCOL (40 mg de fluvastatine) administrées de façonconcomitante avec la ciclosporine n’ont aucun effet sur la biodisponibilitéde la ciclosporine.

Chez les volontaires sains, l’utilisation de fluvastatine et de warfarine(dose unique) n’a pas fait diminué les concentrations plasmatiques de lawarfarine ni modifié le temps de prothrombine, par rapport àl’administration de warfarine seule.

Cependant, des cas isolés d’épisodes hémorragiques et/oud’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés très rarementchez des patients sous fluvastatine recevant de façon concomitante de lawarfarine ou d’autres dérivés coumariniques. Il est recommandé desurveiller le temps de prothrombine lors de l’instauration ou de l’arrêt dutraitement par la fluvastatine, ou lors de toute modification de la posologiechez les patients recevant de la warfarine ou d’autres dérivéscoumari­niques.

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains ayant reçupréalablement de la rifampicine a entraîné une diminution d’environ 50 %de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellementd’au­cune donnée clinique indiquant une diminution de l’efficacitéhy­polipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatinepeut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement au longcours par la rifampicine (par exemple pour traiter une tuberculose), pourassurer une réduction satisfaisante de la lipémie.

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale(glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d’un diabète noninsulinodé­pendant (type 2) (DNID), l’ajout de fluvastatine n’entraîne pasde modifications cliniquement significatives du contrôle glycémique. Chez lespatients diabétiques de type 2 traités par le glibenclamide (n = 32),l’adminis­tration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours)a augmenté les valeurs moyennes de la Cmax, de l’ASC et du t1/2 duglibenclamide d’environ 50 %, 69 % et 121 %, respectivement. Leglibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax et l’ASC moyennes dela fluvastatine de 44 % et 51 % respectivement. Il n’a pas été observédans cette étude de modification des taux de glucose, d’insuline et depeptide C. Cependant, les patients recevant un traitement concomitant par leglibenclamide (glyburide) et la fluvastatine doivent continuer à êtresurveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine estaugmentée à 80 mg par jour.

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine(par exemple chlolestyramine), pour éviter une interaction significative due àla fixation du médicament sur la résine.

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités pardu fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9), a augmenté l’exposition et laconcentration maximale de la fluvastatine d’environ 84 % et 44 %. Bienqu’aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de lafluvastatine chez les patients prétraités par le fluconazole pendant 4 joursn’a été mis en évidence, la prudence est requise en cas d'administrati­onconcomitante de fluvastatine avec le fluconazole.

L’administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, laranitidine ou l’oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatinesans toutefois qu’il y ait de répercussion clinique.

L’importance des modifications pharmacocinétiques de la phénytoïne lorsde l’administration concomitante avec la fluvastatine, est relativement faibleet non cliniquement significative. Par conséquent, une surveillance régulièredes taux plasmatiques de phénytoïne est suffisante lors de l’administrati­onconcomitante avec la fluvastatine.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne seproduit en cas d’administration concomitante de la fluvastatine avec lepropranolol, la digoxine, le losartan, le clopidogrel ou l’amlodipine. Selonles données pharmacocinétiques, aucune surveillance ni adaptation posologiquen’est nécessaire en cas d’administration concomitante de la fluvastatineavec ces médicaments.

L’administration concomitante de fluvastatine et d’inhibiteurs puissantsdu cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que l’itraconazole et l’érythromycine, ades effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donnél’implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine,il semble peu probable que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple,kétoco­nazole, ciclosporine) modifient la biodisponibilité de lafluvastatine.

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodyna­mique,pharmaco­cinétique ou les deux) n’est pas connu. Des cas de rhabdomyolyses(dont certains fatals) chez des patients recevant cette association ont étérapportés.

Lorsque le traitement par acide fusidique est nécessaire, le traitement parLESCOL doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acidefusidique. Voir aussi la rubrique 4.4.

Etant donné l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autressubstrats du CYP3A4, une interaction entre la fluvastatine et le jus depamplemousse n’est pas attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par LESCOL, letraitement doit être interrompu.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de lafluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse ducholestérol et possiblement d’autres substances biologiquement activesdérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte pourraitavoir des effets délétères sur le fœtus. Par conséquent, LESCOL estcontre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Selon des données non cliniques, l’excrétion de la fluvastatine dans lelait maternel est possible. Les données sur les effets de la fluvastatine chezles nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

LESCOL est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voirrubrique 4.3).

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troublesgastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon le système organeclasse MedDRA. Au sein de chaque système organe classe, les effetsindésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont établies pour chaque effet indésirable selon laconvention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à<1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à<­1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

* Basée sur les données depuis la commercialisation de LESCOL, via les casspontanés rapportés et via les cas décrits dans la littérature. Du fait queces effets indésirables sont rapportés volontairement à partir d’unepopulation d’une taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer demanière fiable leur fréquence, laquelle est donc classée commeindéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars,

· perte de mémoire,

· troubles sexuels,

· dépression,

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédent d’hypertension artérielle),

· Tendinopathie, s’aggravant parfois par une rupture du tendon.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Le profil de sécurité d'emploi de la fluvastatine évalué dans deuxétudes cliniques non comparatives en ouvert conduites chez 114 enfants etadolescents âgés de 9 à 17 ans et présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote est comparable à celui observé chez les adultes.Aucun effet n’a été observé sur la croissance et le développement sexueldans les deux études cliniques. Toutefois, la capacité des études àdétecter un éventuel effet du traitement sur ces paramètres étaitfaible.

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d’autres médicamentshy­polipémiants. Selon les analyses poolées des études cliniques contrôlées,des élévations confirmées de l’alanine aminotransférase ou de l’asparateami­notransférase supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normaleont été observées chez 0,2 % des patients sous gélules de fluvastatine20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous gélules de fluvastatine40 mg/jour, 1,9 % des patients sous comprimé pelliculé à libérationprolongée de fluvastatine 80 mg/jour et 2,7 % à 4,9 % des patients sousgélules de fluvastatine 40 mg deux fois par jour. Ces anomalies biochimiquesont été asymptomatiques chez la majorité des patients. Des élévationsmarquées du taux de CK supérieures à 5 fois la LSN ont été observées chezun très petit nombre de patients (0,3 à 1,0 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à cejour. Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage de LESCOL. Encas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesuresappropriées doivent être mises en place si nécessaire. Les paramètreshépa­tiques et les taux sériques de CK doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA04

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétéshypocho­lestérolémian­tes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, unprécurseur des stérols, incluant le cholestérol.

La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie et constitueprin­cipalement un racémique de deux érythro-énantiomères dont l’un estresponsable de l’activité pharmacologique. L’inhibition de la biosynthèsedu cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques,ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et augmente ainsi lacaptation de particules de LDL. Le résultat final de ces mécanismes est unediminution du taux plasmatique du cholestérol.

LESCOL induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'Apo B etdes triglycérides, ainsi qu’une augmentation du HDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie et une dyslipidémie mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patientsprésentant une hyperlipoproté­inémie de type IIa ou IIb, LESCOL (gélule defluvastatine) a été administré en monothérapie chez 1 621 patients à laposologie quotidienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour)pendant au moins 6 semaines. L’analyse à la semaine 24 a montré que desdoses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient de façondose-dépendante des réductions du cholestérol total, du LDL‑C, de l’Apo Bet des triglycérides ainsi qu’une augmentation du HDL-C (voirtableau 2).

LESCOL L.P. (80 mg de fluvastatine sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée) a été administré à plus de 800 patients dans troisétudes pivots d’une durée de 24 semaines sous traitement actif et a étécomparé à LESCOL 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administré en unedose quotidienne unique de 80 mg, LESCOL L.P. (comprimé pelliculé àlibération prolongée de fluvastatine) a réduit significativement les taux decholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d’Apo B (voirtableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant ledébut du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatresemaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines detraitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l’étude). Des augmentationssig­nificatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2 Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiquesà la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales

Etudes contrôlées contre placebo (20 mg et 40 mg de fluvastatine sousforme de gélule) et contre comparateur actif (80 mg de fluvastatine sous formede comprimé pelliculé à libération prolongée)

1 gélule de fluvastatine : données issues de 12 études cliniquescontrôlées contre placebo

280 mg de fluvastatine sous forme de comprimé pelliculé à libérationpro­longée: données issues de 3 études contrôlées de 24 semaines

Dans l’étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS),l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose coronarienne a étéévalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes(âgés de 35 à 75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un tauxinitial de LDL‑C de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cetteétude clinique randomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu lafluvastatine à raison de 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies­coronaires quantitatives ont été évaluées au début de l’étude et après2,5 ans de traitement et elles étaient évaluables chez 340 patients sur429. Le traitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésionsd’athé­rosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 %pour la différence entre les traitements : ‑0,1222 mm à ‑0,022 mm)pendant 2,5 ans, comme cela a été mesuré par la modification du diamètreluminal minimal (fluvastatine ‑0,028 mm versus placebo ‑0,100 mm). Aucunecorrélation directe entre les résultats angiographiques et le risqued’évènements cardiovasculaires n’a été démontrée.

Dans l’étude LESCOL Intervention Prevention Study (LIPS), l’effet de lafluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICMc'est-à-dire décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal etrevascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentant unemaladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une interventionco­ronarienne percutanée réussie. L’étude incluait des hommes et femmes(âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total comprisentre 3,5 et 7,0 mmol/ (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo,la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de 80 mg par jour pendant4 ans, a réduit significativement le risque de premier événementindé­sirable cardiaque majeur de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n =833). Le critère primaire d’évaluation de survenue des événementsindé­sirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4% des patientstraités par la fluvastatine versus 26,7% des patients traités par placebo(différence de risque absolu : 5,2%; 95% IC : 1,1 à 9,3). Ces effetsbénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiqueset chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

La sécurité d'emploi et l’efficacité de LESCOL (gélule de fluvastatine)et de LESCOL L.P. (comprimé pelliculé à libération prolongée defluvastatine) chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ansprésentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote ont étéévaluées dans deux études cliniques en ouvert non contrôlées d’une duréede 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont ététraités par la fluvastatine, administrée sous forme de gélules defluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou 80 mg defluvastatine sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée, unefois par jour, selon un schéma d’adaptation posologique basé sur la baissede LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90ème percentile pourl’âge, et dont un parent était atteint d’hypercholes­térolémie primaireet qui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémiquepré­maturée ou de xanthomes tendineux. Le taux initial moyen de LDL-C était de226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137–354 mg/dl, soit3,6‑9,2 mm­ol/l).

Chez tous les patients, le traitement a été instauré avec des gélules defluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologietoutes les 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg parjour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible de LDL-C de96,7 à 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l) ou untaux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs derisque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen deLDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148‑343 mg/dl, soit3,8‑8,9 mm­ol/l). Tous les patients ont débuté le traitement avec desgélules de LESCOL 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologie toutesles 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour(80 mg de fluvastatine sous forme de comprimé pelliculé à libérationpro­longée) pour atteindre un taux cible de LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).70 pa­tients étaient en période pubertaire ou pubères (n = 69 patientsévalués pour l’efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), LESCOL administréà raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions des tauxplasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et 27 %.Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l(in­tervalle : 74‑336 mg/dl, soit 1,9–8,7 mmol/l). Dans la seconde étude(chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des dosesquotidiennes de 20 mg à 80 mg de LESCOL ont induit des réductions des tauxplasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22 % et 28 %. Le tauxmoyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle :90–295 mg/dl, soit 2,3–7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la premièreétude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dosequotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l’étude, 26 % à 30 % despatients des deux études avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d’une solution chez des volontaires à jeun, lafluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %). Aprèsadministration orale de LESCOL L.P. (comprimé pelliculé à libérationprolongée de fluvastatine), la vitesse d’absorption de la fluvastatine estralentie d’environ 60 % par rapport aux gélules tandis que le temps deséjour moyen est augmenté d’environ 4 heures. Son absorption est moindre siles sujets ne sont pas à jeun.

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le siteprincipal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partirdes concentrations sanguines systémiques est de 24 %.

Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 %de la fluvastatine présente dans la circulation systémique sont liés auxprotéines plasmatiques, et cette liaison n’est pas affectée par laconcentration de la fluvastatine ou par la warfarine, l’acide salicylique oule glyburide.

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principauxcomposés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolitephar­macologiquement inactif, l'acide N‑désisopropyl‑pro­pionique. Lesmétabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pasretrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utiliseplusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme dela fluvastatine est donc relativement insensible à l’inhibition duCYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme des composés métaboliséspar le CYP2C9. Malgré l’interaction compétitive potentielle entre lafluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9 tels que lediclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les donnéescliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Après l’administration de 3H‑fluvastatine à des volontaires sains,l’excrétion de la radioactivité est d’environ 6 % dans les urines et de93 % dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de laradioactivité totale excrétée. Chez l’homme, la clairance plasmatique de lafluvastatine est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques àl’équilibre ne montrent pas d’accumulation de la fluvastatine aprèsl'adminis­tration d'une dose de 80 mg par jour. Après administration orale de40 mg de fluvastatine, la demi-vie d’élimination terminale de lafluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonctionde l’âge ou du sexe dans la population générale. Une augmentation de laréponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujetâgé. La fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire etétant susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, ilexiste un risque d’accumulation du médicament chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez l’enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie desécurité, de génotoxicité, de toxicologie en administration répétée, decancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction n’ont pasmontré d’autres risques pour les patients que ceux attendus du fait dumécanisme d’action pharmacologique. Diverses modifications communes auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études detoxicologie. Selon les observations cliniques, les contrôles de la fonctionhépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Toute autre toxicitéobservée chez l’animal était soit non pertinente pour une utilisation chezl’homme, soit était survenue à des niveaux d’exposition largementsupérieurs à l’exposition maximale observée chez l’homme, et avait peu designification clinique. Malgré les considérations théoriques concernant lerôle du cholestérol dans le développement embryonnaire, les études chezl’animal n’ont pas révélé de potentiel embryotoxique et tératogène dela fluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : stéarate de magnésium, bicarbonate de sodium, talc,cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, carbonate de calcium.

Composition de l'enveloppe de la gélule:

Tête: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), gélatine.

Corps: oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre d’impression : oxyde de fer rouge (E172), gomme laque, propylèneglycol, hydroxyde de potassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

LESCOL 40 mg gélule, conditionné en flacons en PEHD blancs avec bouchon àvis blanc en PEHD :

2 ans

LESCOL 40 mg gélule, conditionné en plaquettes(Alu­minium/Alumini­um) :

1 an

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en PEHD blancs avec bouchon à vis blanc en PEHD.

Etuis de 30, 50, 100 (2×50 ou 1×100) gélules.

Conditionnements hospitaliers de 300 et 600 gélules.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium)

Etuis de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 gélules.

Conditionnements hospitaliers : 28, 56, 98 et 490 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S

2 et 4 RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 340 982 4 6 : 14 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 339 578 9 6 : 28 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 372 077 5 1 : 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 371 768 4 2 : 84 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 372 078 1 2 : 90 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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