ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE EG LABO 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calciquetrihy­dratée)......­.............­.............­.............­....10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 39 mg de lactosemonohydraté et jusqu’à 1,7 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, blanc à blanc cassé de diamètre6 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE EG LABO est indiqué en complément d'un régime pour réduireles taux élevés de cholestérol total (CT), de LDL-cholestérol (LDL-C),d'apolipopro­téine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents etenfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholesté­rolémieprimai­re incluant l'hypercholes­térolémie familiale (hétérozygote) ou leshyperlipidémies combinées (mixtes) (correspondant aux types IIa et IIb de laclassification de Fredrickson), lorsque la réponse à un régime ou à d'autrestraitements non pharmacologiques n'est pas suffisante.

ATORVASTATINE EG LABO est aussi indiqué pour réduire les taux de CT et deLDL-C chez les adultes présentant une hypercholesté­rolémie familialehomozygote en complément d'autres traitements hypolipidémiants (notammentl'ap­hérèse des LDL) ou si de tels traitements sont indisponibles.

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovascula­ire(voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE EG LABO, le patient doitsuivre un régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard. Ce régimesera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par ATORVASTATINE­EG LABO.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponseau traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg en une prise par jour.L’adaptation posologique devra être effectuée en respectant un intervalleminimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg en une prisepar jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez lamajorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement par atorvastatine doit débuter à une posologie de 10 mg parjour. La dose sera ensuite adaptée individuellement et ajustée toutes lesquatre semaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peutêtre augmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acidesbiliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de40 mg d’atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément d’autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindreles taux cibles de cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’Insuffisance hépatique

L’atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).L’atorvas­tatine est contre-indiquée chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Co-administration avec d'autres médicaments

Chez les patients prenant les agents antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection aucytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Utilisation chez le sujet âgé

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’ef­ficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie :

L’utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatriqueet les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthé­rapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1)..

Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.L’ator­vastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés demoins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent être plus appropriéspour cette population.

ATORVASTATINE EG LABO est destiné à la voie orale. La prised’atorvas­tatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le momentde la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE EG LABO est contre-indiqué chez les patients :

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 :

· atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale :

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6)

· traités avec des antiviraux contre l'hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des explorations fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avantle début du traitement puis régulièrement après l’instauration decelui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez lespatients développant des signes ou symptômes évoquant une altérationhépa­tique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases­doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois foisla limite supérieure de la normale (LSN), il est recommandé de diminuer laposologie ou d’interrompre le traitement par atorvastatine (voirrubrique 4.8).

L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédentsd’af­fection hépatique.

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas de maladie coronarienne (MC), une incidence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion del'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, le rapport bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertain.De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra êtresoigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux nettementélevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieurede la normale [LSN]), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraînerune insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Avant l’initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate ;

· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool ;

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse ;

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait d’interactions (voir rubrique 4.5) ou en cas d’utilisationdans des populations particulières, incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapportbénéfi­ce/risque du traitement, ainsi qu’une surveillance cliniquerégulière, sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN),le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence d’autresfacteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation desrésultats étant difficile dans ces cas. En cas d’élévation significativedes CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur, crampeou faiblesse musculaires, en particulier si elles s’accompagnent de malaise oude fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significative­mentélevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois laLSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (par ex., ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de laprotéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,daru­navir, tipranavir/ri­tonavir, etc.). Le risque de myopathie peut êtreégalement augmenté en association avec le gemfibrozil et d’autres dérivésde l’acide fibrique, les antiviraux pour le traitement de l’hépatite C(VHC) (par ex., le bocéprévir, le télaprévir, elbasvir/grazo­prévir,lédipas­vir/sofosbuvir), l’érythromycine, la niacine oul’ézétimibe­ritonavir. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pasces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, lerapport bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. De plus, en cas d’association avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreutilisée et une surveillance clinique appropriée est recommandée (voirrubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulationssys­témiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt dutraitement par l'acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l'utilisationde l'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant la durée du traitement parl'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris certains fatals) ontété rapportés chez les patients recevant une association d'acide fusidique etde statines (voir rubrique 4.5). Le patient doit être informé de consulterimmé­diatement un médecin en cas de symptômes tels qu’une faiblesse, douleurou sensibilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsque l'utilisation prolongéed’acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d'une co-administration d’ATORVASTATINEEG LABO et d'acide fusidique doit être envisagée au cas par cas et sousétroite surveillance médicale.

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

ATORVASTATINE EG LABO contient du lactose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit totalen lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

ATORVASTATINE EG LABO contient du sodium. Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement« sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides de transportd'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme un substrat de la protéine de multirésistan­cemédicamente­use 1 (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein(BCRP), susceptibles de limiter l’absorption intestinale et la clairancebiliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administrati­onconcomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteurspro­téiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etentrainer un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmentélors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autresmédicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates etl’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association­d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, latélithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, lekétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole, certainsantiviraux utilisés dans le traitement du VHC (tels queelbasvir/gra­zoprévir) et les inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de cesmédicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dosemaximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance cliniqueappropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’érythromycine, lediltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque demyopathie a été observée lors de l’administration concomitanted’é­rythromycine et de statines. Aucune étude d’interaction évaluant leseffets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a étéréalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiberl’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entrainerune augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, unedose initiale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et unesurveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place en casd’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4. Unesurveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation dutraitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP3A4.

L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs ducytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’a­torvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteurhé­patocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et derifampicine est conseillée, car une administration différée del’atorvastatine par rapport à celle de la rifampicine a été associée àune diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastati­ne.L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièremen­tsurveillée.

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenterl’ex­position systémique à l’atorvastatine. La ciclosporine et lelétermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dansl’élimination de l’atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP,entraînant une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires surl’exposition hépatocytaire d’atorvastatine est inconnu. Si l’association­s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité dutraitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voirrubrique 4.4).

Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’unfibrate et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, la plusfaible dose d’atorvastatine permettant d’atteindre l’objectifthé­rapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’unsuivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, dont larhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’atorvastatine et de colestipol entraine une diminutiondes concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs(ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipémiantssont cependant plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sontadministrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

L’utilisation concomitante de statines et d’acide fusidique systémiquepeut augmenter le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Le mécanismede cette interaction (pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) estinconnu. Des cas de rhabdomyolyses ont été rapportés (y compris certainsfatals) chez les patients recevant cette association.

Si le traitement systémique par l’acide fusidique est nécessaire, letraitement par l’atorvastatine doit être arrêté pendant la durée dutraitement par l’acide fusidique (Voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Digoxine

À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif orala entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de lanoréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique par la warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine avec de la warfarine a induit une légère diminution,d’en­viron 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiersjours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours dutraitement par atorvastatine. Bien que seulement de très rares casd’interactions avec des anticoagulants cliniquement significatives aient étérapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter letraitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulantsdé­rivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquencesuffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps deprothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine estatteinte, le temps de prothrombine pourra être contrôlé à la fréquencehabi­tuellement recommandée chez les patients traités par anticoagulantsdé­rivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou letraitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitementpar atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou desmodifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pasd’anticoagu­lants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

&Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose. 1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour =deux fois par jour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre foispar jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

&Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et dephénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairancede la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

L’atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établiechez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réaliséchez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomaliescongé­nitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, l’atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée. Le traitement par l’atorvastatine doit êtresuspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que lafemme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans lelait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvéesdans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effetsindési­rables graves, les femmes traitées par l’atorvastatine ne doivent pasallaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine estcontre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’atorvastatine n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8 755 patien­tstraités par l’atorvastatine ; 7 311 patients recevant un placebo) traitéspendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités paratorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables,contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Le tableau suivant présente le profil d’effets indésirables del'atorvastatine sur la base des données issues d'études cliniques et del'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante :

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (≤ 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie,par­fois compliquée d’une rupture.

Très rare : syndrome lupique.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez despatients recevant de l’atorvastatine. Ces modifications ont étéhabituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessitéd’in­terruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives(> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases­sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités paratorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles cheztous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avecles autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques.Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normaleont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’éva­luation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédia­triques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindé­sirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage avecl’atorvas­tatine. En cas de surdosage, le traitement doit-être symptomatiqueet des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selonles besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent êtrecontrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine auxprotéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significative­mentaugmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, code ATC : C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et lecholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très bassedensité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissuspériphé­riques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partirdes VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs àforte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une populationhabi­tuellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1 de manièrevariable. Ces résultats sont également observés chez des patients présentantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote, unehypercholes­térolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi quechez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaireset de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'unedurée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %.L'atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu'à80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-LoweringStudy) a étudié l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitementhypo­lipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitementhypo­lipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographiein­travasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patientsatteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle,randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 moisaprès chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a étéobservée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification médiane du volume athéromateux total en pourcentage parrapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine eststatistiquement significatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectifd'étudier l'effet d''un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue desévènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, lasurvenue d’infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'originecoro­narienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen decholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : –18,4 %, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 %(groupe pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmentéle taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Uneréduction moyenne de 36,4 % du taux de protéine C réactive a été observéedans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupepravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La pertinence clinique des résultats d'imagerie obtenus dans cetteétude en termes de prévention primaire et secondaire des événementscar­diovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluéechez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine ;1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde sans onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, desarrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardiquené­cessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p =0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % desréhospitali­sations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018).Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient passtatistiquement significatives à elles seules (placebo : 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étudeMIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les coronaropathies mortelles et non mortellesa été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôléeversus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid LoweringArm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sansantécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et qui présentaientdes taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient aumoins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexemasculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent decoronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie­périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accidentvas­culaire cérébral, anomalie électrocardio­graphique spécifique,pro­téinurie/albu­minurie. Tous les patients inclus n'étaient pas considéréscomme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipineou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5 168) soit àun placebo (n = 5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1Sur la base de la différence des taux bruts d'événements survenus aprèsune durée médiane de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus82 évènements, p = 0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe(81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatinechez les hommes mais pas chez les femmes, ceci pouvant être expliquépeut-être par le faible nombre d'évènements dans le groupe des femmes. Lamortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dansle groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre lasignificativité statistique. Une interaction significative en fonction dutraitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminuesignifi­cativement le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal» (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47(0,32–0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR0,83 (0,59–1,17), p = 0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les maladiescardi­ovasculaires mortelles et non mortelles dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1 428)soit un placebo (n = 1 410) pendant une période médiane de suivi de3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 Sur la base de la différence des taux bruts d'évènements survenusaprès une durée médiane de suivi de 3,9 ans.

AVC : accident vasculaire cérébral ; IDM : infarctus du myocarde ; PAC ;pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale­percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonctiondu sexe ou de l'âge des patients ou du taux de LDL-C à l'inclusion. Unetendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité(82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p =0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine par jour ou d'un placebosur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présentéun AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 moisprécédents et sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % despatients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans)ayant des taux initiaux de LDL-cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le tauxmoyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée médiane du suivi était de4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unhazard ratio de 0,85 (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,72–1,00 ; p =0,05) ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71–0,99 ; p = 0,03) après ajustement enfonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues)était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatineversus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait l’incidence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2 365) versus11.6 % (274/2 366) sous placebo (p = 0,01), et augmentait l’incidence desAVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo(p = 0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un hazard ratio de 4,06 (IC à 95 % : 0,84–19,57).Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un hazard ratio de 1,64 (IC 95 %: 0,27–9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un hazard ratio de 4,99 (IC à 95 % : 1,71–14,61).Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un hazard ratio de 0,76 (IC à95 % : 0,57–1,02). Il est possible que le risque net d'AVC soit plus élevéchez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant unantécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, CT, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à laSemaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de CTétaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans.

Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg d’atorvastati­ne(1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier d’une augmentationdes doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dosemoyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dosemoyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarche, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n =47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de CT, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81–6,26 mmol/l) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93–9,96 mmol/l) dansle groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N = 25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05) par rapport aucolestipol (N = 31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l'hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine; la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérola été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre lesrésultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 àmoins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholes­térolémie hétérozygoteet chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del'hypercholes­térolémie familiale homozygote, de l'hypercholes­térolémiecombi­née (mixte), de l'hypercholes­térolémie primaire et de la préventiondes événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informationsre­latives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.L’im­portance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Aprèsadministration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. Labiodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % ; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à laclairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémiqueet à l'effet de premier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥98 %.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice del’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d’environ14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoAréductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques ;polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3).Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteursd’ef­flux de type glycoprotéine P (P-gp) et protéine de résistance au cancerdu sein (BCRP), susceptibles de limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine.

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeunesain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observéchez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N = 15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N = 24), atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygoteet présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour.Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriquesest apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelleallo­métrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du CTa été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et àl’o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe

Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et ASC environ 10 % inférieure). Ces différences n’ontpas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et lesfemmes.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentration­splasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs surles paramètres lipidiques.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 foispour l’ASC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due àl’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dontl’atorvas­tatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine,qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associéà une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (ASC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Unealtération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avecl'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'apas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une ASC0–24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été démontré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucuneffet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose en poudre, carbonate de calcium,amidon prégélatinisé, hypromellose, croscarmellose sodique, stéarate demagnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112, 180 et500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Ou

4 x1, 7 x1, 10 x1, 14 x1, 20 x1, 28 x1, 30 x1, 50 x1, 56 x1, 84 x1,90 x1, 98 x1, 100 x1, 112 x1, 180 x1 et 500 x1 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 497 3 0 : 4 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 497 4 7 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 497 5 4 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 497 6 1 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 497 7 8 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 497 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 1 5 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 2 2 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 3 9 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 5 3 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 6 0 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 7 7 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 8 4 : 112 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 498 9 1 : 180 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 181 7 9 : 500 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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