Résumé des caractéristiques - ATORVASTATINE EVOLUGEN 40 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ATORVASTATINE EVOLUGEN 40 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d’atorvastatine (sous formed’atorvastatine calcique trihydratée 43,32 mg).
Excipient à effet notoire :
Chaque ATORVASTATINE EVOLUGEN 40 mg comprimé pelliculé contient 112 mg delactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
ATORVASTATINE EVOLUGEN 40 mg se présente sous forme de compriméspelliculés blancs, ovales, biconvexes, portant la mention „VT4“ gravée surune face. Les dimensions du comprimé sont de : 13,5 × 6,8 ± 0,5 mm.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
HypercholestérolémieATORVASTATINE EVOLUGEN est indiqué en complément d'un régime pour réduireles taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol (LDL-C),d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents etenfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémieprimaire incluant l'hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou leshyperlipidémies combinées (mixtes) (correspondant aux types IIa et IIb de laclassification de Fredrickson), lorsque la réponse à un régime ou à d'autrestraitements non pharmacologiques n'est pas suffisante.
ATORVASTATINE EVOLUGEN est aussi indiqué pour réduire les taux de Chol-T etde LDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familialehomozygote en complément d'autres traitements hypolipidémiants (notammentl'aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont indisponibles.
Prévention des maladies cardiovasculairesPrévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovasculaire(voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisques
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAvant de commencer un traitement par ATORVASTATINE EVOLUGEN, le patient doitsuivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard et devra êtrecontinué pendant toute la durée du traitement par ATORVASTATINE EVOLUGEN.
La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponseau traitement du patient.
La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptationposologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines ou plus. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)
Une dose de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour est suffisante chez lamajorité des patients. Une réponse thérapeutique est observée après deuxsemaines de traitement, et la réponse maximale est atteinte après 4 semainesde traitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Le traitement par ATORVASTATINE EVOLUGEN doit débuter à une posologie de10 mg par jour. La dose devra ensuite adaptée individuellement et ajustéetoutes les quatre semaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite, soit laposologie peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum, soit unchélateur des acides biliaires peut être également prescrit en associationavec une posologie de 40 mg d’atorvastatine par jour
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familialehomozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, la posologie administrée était de10 mg/jour. Des posologies plus élevées peuvent être nécessaires pouratteindre les taux du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’insuffisance hépatique
L’atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).
Utilisation chez le sujet âgé
Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’efficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie
L’utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatriqueet les patients devront être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.
Pour les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygoteâgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine estde 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). Cette dose peut être augmentéejusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance. Lesdoses doivent être individualisées selon l’objectif thérapeutiquerecommandé. Des ajustements doivent être effectués à un intervalle d’aumoins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à 80 mg par jour estétayée par des données d’études effectuées chez l’adulte et par desdonnées cliniques limitées d’études menées chez l’enfant atteint d’unehypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques4.8 et 5.1).
Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.
L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgésde moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dansles rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.
D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriéespour cette population.
Co-administration avec d’autres médicaments
Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/grazoprévir de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4.5).
Mode d’administrationATORVASTATINE EVOLUGEN est destiné à la voie orale. La prised’atorvastatine se fera en une seule prise quotidienne unique quel que soit lemoment de la journée, pendant ou en dehors des repas.
4.3. Contre-indications
ATORVASTATINE EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patients :
· Présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1
· Atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationspersistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale (LSN)
· Atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationspersistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale (LSN))
· Traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pibrentasvir
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets hépatiquesDes épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement, puis régulièrement après l’instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération de la fonctionhépatique. Les patients présentant une augmentation du taux sérique destransaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation. En casd’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la LSN, laposologie devra être diminuée ou ATORVASTATINE EVOLUGEN devra être arrêté(voir rubrique 4.8).
ATORVASTATINE EVOLUGEN doit être utilisé avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédentsd’affection hépatique.
Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (StrokePrevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Etude SPARCL)
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé estparticulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVChémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion de l'étude. Chez lespatients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, labalance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait,le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusementévalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiquesL’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et unemyoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaireproximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, quipersistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.
Avant l’initiation du traitementL’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :
· Insuffisance rénale ;
· Hypothyroïdie ;
· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshéréditaires ;
· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate ;
· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool ;
Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doitêtre évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant àune rhabdomyolyses ;
Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).
Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapportbénéfice/risque du traitement sera effectuée, ainsi qu’une surveillanceclinique régulière, sont recommandées.
Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN)le traitement ne doit pas débuter.
Mesure de la créatine phosphokinaseLa mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssusceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tardpour confirmer les résultats.
Pendant le traitementIl faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaireinexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre.
Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosagedes CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé(> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.
Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.
Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprisedu traitement par atorvastatine ou le traitement par une autre statine peutêtre envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.
Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’augmentationcliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si unerhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Associations avec d’autres traitements médicamenteuxLe risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspuissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine,télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être égalementaugmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir,télaprévir, elbasvir/grazoprévir), l’érythromycine, ou la niacine,l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas cesinteractions devront être envisagées dans la mesure du possible.
Dans le cas où l’association de ces médicaments avec l’atorvastatineest nécessaire, le rapport bénéfice / risque des traitements concomitantsdoit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible estrecommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter lesconcentrations plasmatiques d’atorvastatine. De même, en cas d’associationavec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faibled’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite estrecommandée (voir rubrique 4.5).
L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisationd’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et unestatine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informésde la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présententdes symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilitémusculaire.
Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'infections sévères, la nécessité d’une co-administrationd’atorvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas parcas et sous surveillance médicale étroite.
Population pédiatriqueAucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielleDes cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.
DiabèteCertaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.
ExcipientsATORVASTATINE EVOLUGEN contient du lactose monohydraté et du sodium.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.
Associations contre-indiquéesEffet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administrationconcomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéiquepeut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraînerun risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicamentspouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voirrubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’associationd’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de cesmédicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dosemaximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance cliniqueétroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodaroneou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone etle vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation del’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose maximale plusfaible d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance cliniqueadéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance cliniqueappropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après uneadaptation posologique de l’inhibiteur du CYP 3A4.
Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteurhépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et derifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps del’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminutionsignificative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de larifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine esttoutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité dutraitement doit être particulièrement surveillée.
Inhibiteurs des transporteurs
Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuventaugmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1).L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur lesconcentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’associations’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité dutraitement doit être surveillée (voir Tableau 1).
Gemfibrozil / fibrates
Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmusculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’associations’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Colestipol
L’association d’atorvastatine et de colestipol entraîne une diminutiondes concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs(ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipémiantssont cependant plus importants lorsque ATORVASTATINE EVOLUGEN et le colestipolsont administrés simultanément par rapport à une administration séparée
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique,pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.
Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir aussi rubrique 4.4).
Colchicine
Bien que les études d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicinen’aient pas été réalisées, des cas de myopathie ont été rapportés lorsd’une co-administration d’atorvastatine et de colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.
Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés enassociationDigoxine
À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Contraceptifs oraux
L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif orala entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lanoréthindrone et de l’éthinylestradiol.
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d’interactionsanticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps deprothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement paratorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de lacoumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pours’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombinen’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, letemps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellementpratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de lacoumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitementinterrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement paratorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modificationsdu temps de prothrombine chez les patients ne recevant pasd’anticoagulants.
Population pédiatriqueLes études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.
Interactions médicamenteuses Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine Médicament administré en association et posologie | Atorvastatine | |||
Dose (mg) | Ratio de la SSC& | Recommandations cliniques # | ||
Tipranavir 500 mg 2×/jour / Ritonavir 200 mg 2×/jour, 8 jours (jours14 à 21) | 40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour | 9,4 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, nepas dépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de cespatients est recommandé. | |
Télaprévir 750 mg toutes les 8h, 10 jours | 20 mg, DU | 7,9 | ||
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable | 10 mg 1×/jour pendant 28 jours | 8,7 | ||
Lopinavir 400 mg 2×/jour / Ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours | 20 mg 1×/jour pendant 4 jours | 5,9 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, unediminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée.A des doses d’atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique despatients est recommandée. | |
Clarithromycine 500 mg 2×/jour, 9 jours | 80 mg 1×/jour pendant 8 jours | 4,5 | ||
Saquinavir 400 mg 2×/jour / Ritonavir (300 mg 2×/jour pour les jours 5 à 7, puis 400 mg 2×/jour lejour 8), Pour les jours 4 à 18, 30 min après l’administrationd’atorvastatine | 40 mg 1×/jour pendant 4 jours | 3,9 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, unediminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée.A des doses d’atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique despatients est recommandée. | |
Darunavir 300 mg 2×/jour / Ritonavir 100 mg 2×/jour, 9 jours | 10 mg 1×/jour pendant 4 jours | 3,4 | ||
Itraconazole 200 mg 1×/jour, 4 jours | 40 mg, DU | 3,3 | ||
Fosamprénavir 700 mg 2×/jour/ ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours | 10 mg 1×/jour pendant 4 jours | 2,5 | ||
Fosamprénavir 1 400 mg 2×/jour, 14 jours | 10 mg 1×/jour pendant 4 jours | 2,3 | ||
Nelfinavir 1 250 mg 2×/jour, 14 jours | 10 mg 1×/jour pendant 28 jours | 1,74 | Pas de recommandation spécifique. | |
Jus de pamplemousse, 240 ml 1×/jour <em></em> | 40 mg, DU | 1,37 | La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pasrecommandée au cours d’un traitement par atorvastatine. | |
Diltiazem 240 mg 1×/jour, 28 jours | 40 mg, DU | 1,51 | Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à lasuite de l'instauration du traitement ou d’une adaptation posologique dudiltiazem. | |
Erythromycine 500 mg 4×/jour, 7 jours | 10 mg, DU | 1,33 | Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sontrecommandés. | |
Amlodipine 10 mg, DU | 80 mg, DU | 1,18 | Pas de recommandation spécifique. | |
Cimétidine 300 mg 4×/jour, 2 semaines | 10 mg 1×/jour pendant 2 semaines | 1,00 | Pas de recommandation spécifique. | |
Colestipol 10 g 2×/jour, 24 semaines | 40 mg 1×/jour pendant 8 semaines | 0,74 | Pas de recommandation spécifique | |
Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 ml4×/jour, 17 jours | 10 mg 1×/jour pendant 15 jours | 0,66 | Pas de recommandation spécifique. | |
Efavirenz 600 mg 1×/jour, 14 jours | 10 mg pendant 3 jours | 0,59 | Pas de recommandation spécifique. | |
Rifampicine 600 mg 1×/jour, 7 jours (prises simultanées) | 40 mg DU | 1,12 | Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanéed’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique. | |
Rifampicine 600 mg 1×/jour, 5 jours (prises séparées) | 40 mg DU | 0,20 | ||
Gemfibrozil 600 mg 2×/jour, 7 jours | 40 mg DU | 1,35 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. | |
Fénofibrate 160 mg 1×/jour, 7 jours | 40 mg DU | 1,03 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. | |
Bocéprévir 800 mg 3×/jour, 7 jours | 40 mg DU | 2,3 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jourdurant l’administration concomitante de bocéprévir. | |
Glécaprévir 400mg 1×/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1×/jour, 7 jours | 10 mg 1×/jour Pendant 7 jours | 8,3 | L’association avec des produits contenant du glécaprévir ou dupibrentasvir est contre- indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Elbasvir 50 mg 1×/jour/ Grazoprévir 200 mg 1×/jour, 13 jours | 10 mg DU | 1,95 | La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors del’association n avec des produits contenant de l’elbasvir ou dugrazoprévir. | |
&Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).
# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.
Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.
1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour; 3×/jour = trois fois par jour; 4×/jour = quatre fois par jour
Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètrespharmacocinétiques de médicaments administrés en association
Posologie de l’atorvastatine | Médicament co-administré | ||
Posologie du médicament (mg) | Ratio de la SSC& | Recommandations cliniques | |
80 mg 1×/jour pendant 10 jours | Digoxine 0,25 mg 1×/jour, 20 jours | 1,15 | Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façonadéquate. |
40 mg 1×/jour pendant 22 jours | Contraceptif oral 1×/jour, 2 mois – noréthindrone 1 mg – éthinylestradiol 35 µg | 1,28 1,19 | Pas de recommandation spécifique. |
80 mg 1×/jour pendant 15 jours | * Phénazone, 600 mg DU | 1,03 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg, DU | Tipranavir 500 mg 2×/jour / Ritonavir 200 mg 2×/jour, 7 jours | 1,08 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg, 1×/jour pendant 4 jours | Fosamprénavir 1400 mg 2×/jour, 14 jours | 0,73 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg 1×/jour pendant 4 jours | Fosamprénavir 700 mg 2×/jour / Ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours | 0,99 | Pas de recommandation spécifique. |
& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).
*L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et dephénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairancede la phénazone.
1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfantsLes femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).
GrossesseATORVASTATINE EVOLUGEN est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas étéétablie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a étéréalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desanomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).
Le taux fœtal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse ducholestérol, peut être réduit en cas de traitement de la mère parl’atorvastatine. L’athérosclérose est un processus chronique et,généralement, l’arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossessedevrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à unehypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, ATORVASTATINE EVOLUGEN ne doit pas être utilisé pendantla grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE EVOLUGEN doit êtresuspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que lafemme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
AllaitementOn ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirablesgraves, les femmes traitées par atorvastatine ne doivent pas allaiter leurnourrisson (voir rubrique 4.3). ATORVASTATINE EVOLUGEN est contre-indiquéependant l’allaitement (voir rubrique 4.3)
FertilitéAucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
ATORVASTATINE EVOLUGEN n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traitéspar atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendantune durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités paratorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables,contre 4,0 % des patients recevant un placebo.
Les effets indésirables présentés ci-après observés avecl’atorvastatine sont issus d'études cliniques et de l'importante expérienceacquise depuis la commercialisation de l’atorvastatine.
Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1 000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).
Infections et infestationsFréquent : nasopharyngite.
Affections hématologiques et du système lymphatiqueRare : thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire Fréquent : réactions allergiques.Très rare : anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquent : hyperglycémie.
Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie
Affections psychiatriquesPeu fréquent : cauchemars, insomnie.
Affections du système nerveuxFréquent : céphalées.
Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.
Rare : neuropathie périphérique.
Affections oculairesPeu fréquent : vision floue. Rare : troubles visuels.
Affections de l’oreille et du labyrinthe Peu fréquent : acouphènesTrès rare : perte d'audition.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesFréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.
Affections gastro-intestinalesFréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.
Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.
Affections hépatobiliairesPeu fréquent : hépatite. Rare : cholestase.
Très rare : insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéPeu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.
Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique(syndrome de Lyell).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifFréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.
Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.
Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie,parfois compliquée d’une rupture.
Très rare : syndrome de type lupus
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).
Affections des organes de reproduction et du seinTrès rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administrationPeu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.
InvestigationsFréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.
Peu fréquent : leucocyturie.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez despatients recevant de l’atorvastatine. Ces modifications ont étéhabituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessitéd’interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives(> 3 fois la LSN) du taux des transaminases sériques ont été observéeschez 0,8 % des patients traités par de l’atorvastatine. Ces augmentationsétaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.
Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la LSN a été observée chez 2,5 % des patients sousatorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autresinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques. Des tauxsériques supérieurs à dix fois la LSN ont été constatés chez 0,4 % despatients traités par de l’atorvastatine (voir rubrique 4.4).
Population pédiatriqueDes enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédiatriques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.
La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindésirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.
Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :· Troubles sexuels.
· Dépression.
· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).
· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage en ATORVASTATINEEVOLUGEN. En cas de surdosage, le traitement doit-être symptomatique et desmesures d’accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon lesbesoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés.En raison de l’importance de la liaison de l’atorvastatine aux protéinesplasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter laclairance de l’atorvastatine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, Code ATC : C10AA05.
L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et lecholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très bassedensité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissuspériphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partirdes VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs àforte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).
L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l’HMG-CoA réductaseet, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol.L’atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à lasurface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolismedes LDL.
L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules deLDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez lespatients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, unepopulation habituellement résistante aux autres médicamentshypolipémiants.
Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit lesconcentrations de chol-T (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %), del’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %)et augmentait celles du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sontégalement observés chez des patients présentant une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou unehyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète noninsulinodépendant.
Il a été démontré que les diminutions du chol-T, du LDL-C et del’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaireset de décès d’origine cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygoteUne étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’unedurée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’unehypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %.L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à80 mg/jour.
AthéroscléroseL’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’untraitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’untraitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué paréchographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographiechez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique endouble aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée àl’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression del’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n= 253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L’effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudierl’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue desévènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, lasurvenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’originecoronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyende cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : –18,4 %, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de39,1 % (groupe pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine aaugmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p =NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans legroupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupepravastatine (p < 0,0001).
Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.
Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitementhypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculairesmajeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étudeet l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévènements cardiovasculaires n’est pas établie.
Syndrome coronarien aiguDans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a étéévaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine;1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, desarrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémiemyocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 %des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p =0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaientpas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine :22,4 %).
Le profil de la sécurité de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACLétait cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.
Prévention de maladies cardiovasculairesL'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patientsprésentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6,artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédentd'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographiquespécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n’étaientpas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipineou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5168) soità un placebo (n = 5137).
L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été :
Évènement | Réduction du risque relatif (%) | Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo) | Réduction du risque absolu1 (%) | Valeur de p |
Décès d’origine coronaire et infarctus du myocarde non fatals Décèsd’origine coronaire et infarctus du myocarde non fatals Décès d’originecoronaire et infarctus du myocarde non fatals | 36% | 100 vs 154 | 1,1% | 0,0005 |
et infarctus du myocarde non fatals | ||||
Total des évènements cardiovasculaires et des procédures derevascularisation | 20% | 389 vs 483 | 1,9% | 0,0008 |
Total des évènements coronariens | 29% | 178 vs 247 | 1,4% | 0,0006 |
1 Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus aprèsune durée moyenne de suivi de 3,3 ans.
La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81%d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez leshommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par lefaible nombre d'événement dans le groupe des femmes. La mortalité totale etcardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes(38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativitéstatistique. Une interaction significative en fonction du traitementantihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de« décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez lespatients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008),contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17),p=0,287).
L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude CollaborativeAtorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tousles patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculairesuivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.
Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit unplacebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :
Evènement | Réduction du risque relatif (%) | Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo | Réduction du risque absolu1 (%) | Valeur de p |
Évènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDMasymptomatique, décès d’origine coronaire aigue, angor instable, PAC, ACTP,revascularisation, AVC) | 37% | 83 vs 127 | 3,2 % | 0,0010 |
IDM (aigu fatal et non fatal, asymptomatique) | 42% | 38 vs 64 | 1,9 % | 0,0070 |
Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatals et non fatals) | 48% | 21 vs 39 | 1,3 % | 0,0070 |
1Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans.
IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP :angioplastie coronarienne transluminale percutanée ; AVC : accident vasculairecerebral.
Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de LDL-Cholestérol àl’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité(82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p =0,0592).
Récidive des accidents vasculaires cérébrauxDans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL-C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl(1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. Ladurée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72–1,00; p=0,05) oude 0,84 (IC à 95%: 0,71–0,99; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de9,1% (216/2365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9%(211/2 366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatinediminuaient la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2365) versus11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence desAVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo(p=0,02).
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95% ou IC 95%: 0,84–19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dansles deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit unrisque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27–9,82).
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71–14,61). Lerisque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC95%: 0,57–1,02). Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plusélevé chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par jour ayantun antécédent d’infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sousatorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant unantécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sousatorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patientsayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Population pédiatriqueHypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patientspédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d’unehypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.
La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à laSemaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soitla dose.
Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL).
L’étude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (engénéral ayant entre 6 et 10 ans). La dose d’atorvastatine (une fois parjour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg d’atorvastatine(1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier d’une augmentationdes doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dosemoyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dosemoyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.
La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.
Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.
Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chezles adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote (mmol/L) | ||||||
Etapes | N | TC (écart-type) | LDL-C (écart-type) | HDL-C (écart-type) | TG (écart-type) | Apo B (écart-type.)# |
J0 | 271 | 7,86(1,30) | 6,12(1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93(0,47) | 1,42(0,28) |
Mois 30 | 206 | 4,95(0,77)<em></em> | 3,25(0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79(0,38) | 0,90(0,17)* |
Mois 36/ arrêt de traitement prématuré | 240 | 5,12(0,86) | 3,45(0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78(0,41) | 0,93(0,20)<em></em> |
TC= cholesterol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C =lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B =apolipoprotéine B; “Mois 36/ arrêt de traitement prématuré ” inclut lesdonnées de la visite finale chez les patients dont la participation s’estterminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois “*”=Mois 30, le N pour ce paramètre était 207; “”= J0, le N pour ce paramètreétait 270; “” = Mois 36/ arrêt de traitement prématuré, le N pour ceparamètre était 243; “#”=g/L pour Apo B. |
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patientspédiatriques âgés de 10 à 17 ans
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo(n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L’atorvastatine a réduit significativementles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 – 6,26 mmol/l) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 – 9,96 mmol/l)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (N=25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).
Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’unehypercholestérolémie sévère (incluant l’hypercholestérolémiehomozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del’atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans :le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.
L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendantl’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulten’a pas été établie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec del’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans letraitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfantsâgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del’hypercholestérolémie familiale homozygote, del’hypercholestérolémie mixte, de l’hypercholestérolémie primaire etde la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec del’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans letraitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfantsâgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del’hypercholestérolémie familiale homozygote, del’hypercholestérolémie mixte, de l’hypercholestérolémie primaire etde la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’usage pédiatrique.
DistributionLe volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥98 %.
BiotransformationL’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice del’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
EliminationL’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d’environ14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoAréductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs.
L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestransporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments(MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiterl’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.
Populations particulièresPersonnes âgées
Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeunesain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observéchez des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote etprésentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour.Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriquesest apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelleallométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et duChol-T a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine età l’o-hydroxyatorvastatine.
Sexe
Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ontpas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et lesfemmes.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrationsplasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs surles paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 foispour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due àl’alcool (classe B de Child-Pugh).
Polymorphisme SLCO1B1
Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dontl’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine,qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associéà une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Unealtération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avecl’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatinen’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chezla souris (conduisant à une SSC0–24h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.
Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucuneffet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevéed'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttransplacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline silicifiée
Cellulose microcristalline PH 102
Croscarmellose sodique
Carbonate de calcium
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (Aluminium/Aluminium).
Boîte de 14, 28, 30, 56 ou 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EVOLUPHARM
RUE IRENE CARON
ZONE D’AUNEUIL
60390 AUNEUIL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 110 5 2 : 14 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 302 110 6 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 302 110 7 6 : 30 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 302 110 8 3 : 56 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 302 110 9 0 : 90 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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