ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Excipient(s) à effet notoire: chaque comprimé pelliculé contient 76,7 mgde lactose monohydraté et 5,6 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, d'environ 6,6 mm de largeet 12, 1 mm de long, gravé « A31 » sur une face et sans inscription surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémie

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA est indiqué en complément d'un régime pourréduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol(LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescentset enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholesté­rolémieprimai­re incluant l'hypercholes­térolémie familiale (hétérozygote) ou leshyperlipidémies mixtes (correspondant aux types !la et !lb de la classificationde Fredrickson), lorsque la réponse à un régime ou à d'autres traitementsnon pharmacologiques n'est pas suffisante.

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA est aussi indiqué pour réduire les taux deChol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote en complément d'autres traitements hypolipidémian­ts(notamment l'aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sontindisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier évènement cardiovascula­ire(voir rubrique 5.1 ), en complément de la correction des autres facteurs derisques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA, lepatient doit suivre un régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard.Ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement parATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse autraitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptationpo­sologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez lamajorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA doit débuter à uneposologie de 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée individuellemen­ttoutes les quatre semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologiepeut être augmentée jusqu'à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur desacides biliaires peut être également prescrit en association avec uneposologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d'atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindreles objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA doit être utilisé avec précaution chez lespatients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA est contre-indiqué chez les patients présentantune affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique etles patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandéed'a­torvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu'à 20 mgpar jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de laréponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Lesdonnées de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dosesupérieure à 20 mg, soit environ 0,5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voirrubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement depatients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent être plus appropriéespour cette population.

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA est destiné à la voie orale. La prised'atorvas­tatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le momentde la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA est contre-indiqué chez les patients:

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

· atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale ;

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn'utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases­doivent être surveillés jusqu'à normalisation.

En cas d'augmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois lalimite supérieure de la normale (LSN), la posologie devra être diminuée ouATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA doit être utilisé avec prudence chez lespatients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant desantécédents d'affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (StrokePrevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l'inclusion del'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg estincertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragiquedevra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut,dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et unemyoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Avant l'initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires ;

· antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate ;

· antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessived'alcool ;

· chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse

· situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l'utilisation dansdes populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voirrubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière, sontrecommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN)le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssuscep­tibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d'élévation significative des CPK (> 5 LSN)avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pourconfirmer les résultats.

Association avec d'autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissantsdu CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le risque demyopathie peut être également augmenté en association avec le gemfîbrozil etles autres fibrates, le bocéprévir, l'érythromycine, la niacine,l'ézé­timibe, le télaprévir, ou l'association tipranavir/ri­tonavir. Desalternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront êtreenvisagées dans la mesure du possible.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation autoimmune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt dutraitement par la statine.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine. De même, en cas d'association avec les inhibiteurs puissantsdu CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée etune surveillance clinique étroite est recommandée.

L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique estdéconseillée, ainsi, une suspension temporaire du traitement parl'atorvastatine peut être envisagée au cours d'un traitement par acidefusidique (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la populationpédi­atrique (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Cerisque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines.Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/1,IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertensionar­térielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire « sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique del'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle estégalement un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteurhé­patocytaire OATP1B1.

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou detransporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peutaussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avecd'autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates etl'ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voirTableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association­d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitéedans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicamentss'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plusfaible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite dupatient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a étéobservée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et destatines.

Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou duvérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leurassociation avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation del'exposition à l'atorvastatine.

C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit êtreprescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise enplace. Une surveillance clinique appropriée est recommandée aprèsl'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteurdu CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochromeP450 3A4 (tels que l'éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peutentraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued'a­torvastatine.

En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction ducytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1 B1),l'adminis­tration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée,car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de larifampicine a été associée à une diminution significative des concentration­splasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d'atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire,l'ef­ficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (telle que la ciclosporine) peuventaugmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'effetde l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentration­shépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avèrenécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doitêtre surveillée (voir Tableau 1 ).

Gemfibrozil /dérivés de l'acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'undérivé de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'association s'avèrenécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectifthé­rapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suiviapproprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d'ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA et de colestipol entraîne unediminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et deses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plusimportants lorsqu’ATORVAS­TATINE EVOLUGEN PHARMA et le colestipol sontadministrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'aété réalisée. Comme avec les autres statines, en cas d'association­d'atorvastati­ne et d'acide fusidique, des évènements musculaires, incluant desrhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanismede cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doitêtre mise en place et le traitement par atorvastatine devrait êtretemporairement suspendu.

Colchicine

Bien qu'aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et la colchicinen'ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors del'association de l'atorvastatine et la colchicine. Des précautions doiventêtre prises lors de la prescription d'atorvastatine avec de la colchicine.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

À l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l'administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA et d'uncontraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiquesde la noréthindrone et de l'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jourd'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes­cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombinedoit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chezles patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis audébut du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucunemodi­fication significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé àdes saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patientsne recevant pas d'anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pédiatriquen'est pas connue. Les interactions mentionnées cidessus chez l'adulte et lesprécautions d'emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour lapopulation pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine

& Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont àconsidérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deuxproduits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification durapport). Les résultats présentés en % représentés en % représentent ladifférence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pasde modification).

#Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par«↑», une diminution par «↓ ».

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinéti­quesde médicaments administrés en association

& Les résultats présentés en % représentent la différence en % parrapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et dephénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de laphénazone.

Une augmentation est indiquée par «↑ », une diminution par «↓ »

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établiechez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chezdes femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des anomaliescongé­nitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal dumévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L'at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholesté­rolémieprimai­re.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA ne doit pas être utilisépendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chezlaquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE EVOLUGENPHARMA doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas étédéterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le laitmaternel n'est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvéesdans le lait (voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmestraitées par ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA ne doivent pas allaiter leurnourrisson (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiquée pendantl'alla­itement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidencelors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA n'a aucun effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l'effet del'atorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755 patients traités paratorvastatine ; 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une duréemoyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ontarrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % despatients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatinesont issues d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis lacommercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(.≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Fréquent : nasopharyngite.

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux:

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : oedème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Affections muscuio-sguelettigues et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquéed'une rupture.

Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4). Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, oedèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des augmentationsdu taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patientsrecevant ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA. Ces modifications ont étéhabituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessité d'interruptiondu traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois lalimite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont étéobservées chez 0,8 % des patients traités par ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA.Ces augmentations étaient dosedépendantes et réversibles chez tous lespatients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous ATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA, proportion similaire à celleobservée avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours d'étudescliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure dela normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités parATORVASTATINE EVOLUGEN PHARMA (voir rubrique 4.4).

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patientsétaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dansune tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de lacréatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et lasévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont attendus identiquesà ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dansla population pédiatrique est actuellement limitée.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles sexuels

· dépression

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d'un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/1, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage à l'atorvastatine.En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesuresd'accom­pagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. Lafonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison del'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques,l'hé­modialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance del'atorvastatine

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, code ATC : C1 OAA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité(LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées auniveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteursdes LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une populationhabi­tuellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à61 %), de l'apolipoprotéine 8 (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultatssont également observés chez des patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, une hypercholesté­rolémienon familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patientsprésentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'évènements cardiovasculaireset de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'unedurée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %.L'atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu'à80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- LoweringStudy), a étudié l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitementhypo­lipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitementhypo­lipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographiein­travasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patientsatteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle,randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 moisaprès chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a étéobservée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudierl'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènementscar­diovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue desinfarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/1 (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/1 (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/1 (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/1 (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen decholestérol total de 34, 1 % (groupe pravastatine: –18,4 %, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39, 1 %(groupe pravastatine: –22,0 %, p < 0,0001).

L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupepravas­tatine: +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCRa été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 %dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étudeet l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluéechez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine;1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, desarrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardiquené­cessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p =0,048).

Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % desréhospitali­sations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018).Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient passtatistiquement significatifs (placebo : 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étudeMIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/1 (251 mg/dl). Tous les patientsprésen­taient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6,artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral, anomalie électrocardio­graphiquespéci­fique, protéinurie/al­buminurie. Tous les patients inclus n'étaient pasconsidérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardi­ovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipineou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit àun placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe(81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatinechez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliquépeut-être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. Lamortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dansle groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre lasignificativité statistique. Une interaction significative en fonction dutraitement antihypertenseur initial a été observée.

L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDMnon fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR0,83 (0,59–1, 17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C s 4,14 mmol/1 (160 mg/dl) et un taux de TG s 6,78 mmol/1 (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit unplacebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3, 9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans. IDM: infarctus du myocarde; PAC: pontageaorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonctiondu sexe ou de l'âge des patients ou du taux de C-LDL à l'inclusion. Unetendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans legroupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/1). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/1) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/1)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72–1,00; p=0,05)ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71–0,99; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 %(211/2366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo(p=0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2148 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95 % ou IC 95 %: 0,84–19,57).

Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 %: 0,27–9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71–14,61). Lerisque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC95 %: 0,57–1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez lespatients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédentd'in­farctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9, 1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hvpercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 1 O mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hvpercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14, 1 ans) présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était> 3,36 mmol/1. L'atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/1 (intervalle: 1,81 – 6,26 mmol/1) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/1 (intervalle: 3,93 – 9,96 mmol/1)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l'hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: LeLDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre lesrésultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de O àmoins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholes­térolémie hétérozygoteet chez les enfants âgés de O à moins de 18 ans dans le traitement del'hypercholes­térolémie familiale homozygote, de l'hypercholes­térolémiemixte, de l'hypercholes­térolémie primaire et de la prévention desévènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informationsre­latives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet depremier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice del'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l'atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heureschez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductaseest d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolitesactifs.

Populations particulières

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeunesain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chezdes patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholes­térolémie familiale hétérozygote etprésentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Lepoids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques estapparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométriquepar le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a étéobservée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et àl'o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe

Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pasde signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur lesparamètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentration­splasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs surles paramètres lipidiques.

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifssont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pourla SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à l'alcool(classe B de Child-Pugh).

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dontl'atorvas­tatine, implique le transporteur OATP181. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLC01B1, il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, quipeut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLC01B c.521 CC) est associé àune exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observéechez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altérationgénétique du captage hépatique de l'atorvastatine est également possiblechez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sontinconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avecl'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'apas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une SSCo-24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucuneffet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre,croscar­mellose sodique, bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre,hydro­xypropylcellu­lose, stéarate de magnésium, butylhydroxya­nisole,butylhy­droxytoluène.

Pelliculage

Opadry YS-1–7040-blanc: hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane(E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

ZI D'AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 664 8 5: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 300 664 9 2: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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