ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE VIATRIS 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (atorvastatine­calcique trihydraté).

Excipient (s) à effet notoire : 42,5 mg de lactose par comprimé pelliculéet 0,1 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, d’environ 9,2 mm x 4,7 mm,lisse d'un côté et avec le marquage «10» sur l'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémie

ATORVASTATINE VIATRIS est indiqué en complément d'un régime alimentaireadapté pour diminuer des taux élevés de cholestérol total (total-C), de LDLcholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez lesadultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant unehypercholes­térolémie primaire incluant l'hypercholes­térolémie familiale(hété­rozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (de type IIa, IIbselon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régimealimentaire et à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE VIATRIS est également indiqué pour diminuer les taux decholestérol total et de LDL cholestérol chez l’adulte présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote, en association à d'autrestraitements hypolipidémiants (tel que l'aphérèse du LDL cholestérol) ou encas d'indisponibilité de ce type de traitement.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les adultes considérésà risque élevé de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs àrisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE VIATRIS, le patient devrasuivre un régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard ; ce régimesera ensuite continué pendant la durée du traitement par ATORVASTATINE­VIATRIS.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse autraitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptationpo­sologique devra se faire en respectant un intervalle minimum de 4 semaines.La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE VIATRIS en une seule prise est suffisantechez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l’effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement chronique.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mgd'atorvas­tatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelletoutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peutêtre augmentée jusqu'à 80 mg/jour maximum. Un chélateur des acidesbiliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèsedu LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de de10 mg /jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindreles objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Célbasvir/gra­zoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection aucytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

ATORVASTATINE VIATRIS doit être utilisé avec précaution chez patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE VIATRIS est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie :

L’utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatriqueet les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1) La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthé­rapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.L’ator­vastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés demoins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent être plus appropriéspour cette population.

ATORVASTATINE VIATRIS est destiné à la voie orale. La prised’atorvas­tatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le momentde la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· ATORVASTATINE VIATRIS contient de la lécithine de soja. Les patientsallergiques à l’arachide ou au soja ne doivent pas utiliser cemédicament.

· chez les patients atteints d’affection hépatique évolutive ou uneaugmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériquessupérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale,

· en cas de grossesse, au cours de l'allaitement, chez les femmes en âge deprocréer et ne prenant pas de mesures de contraception fiables (voirrubrique 4.6).

· chez les patients traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement puis ensuite régulièrement après l’instauration decelui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez lespatients développant des signes ou symptômes évoquant une altérationhépa­tique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases­doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois lalimite supérieure de la normale (LSN), la posologie d'ATORVASTATINE VIATRISdevra être diminuée ou le traitement arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE VIATRIS doit être utilisé avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédentsd'af­fection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (EtudeSPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant faitun AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg estincertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragiquedevra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies

Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse­potentiellement mortelle caractérisée par des taux élevés de CPK (>10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner uneinsuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(MNAI) ont été signalés pendant ou après le traitement par les statines. LaMNAI est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale etune élévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l'arrêtdu traitement par la statine.

Avant l’initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate ;

· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommationex­cessive d'alcool ;

· Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité du contrôle du tauxde CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).

Dans ces situations une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sontrecommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN),le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence d'autresfacteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultatsétant difficiles dans ces cas. En cas d'élévation significative de la CPK(> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectuésysté­matiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless'accompagnent de malaise ou de fièvre ;

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significative­mentélevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gênequotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPKest ≤ 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, laréintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à une dose plusfaible peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévationcli­niquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si unerhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments :

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (par exemple ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole,i­traconazole, kétoconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs deprotéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,daru­navir, tipranavir/ri­tonavir, etc).. Le risque de myopathie peut égalementêtre augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir,té­laprévir, élbasvir/grazo­prévir), l’érythromycine, la niacine, oul’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas cesinteractions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant desmédicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine.De même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, unedose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et unesurveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

ATORVASTATINE VIATRIS ne doit pas être co-administrée avec des formessystémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour qui l’utilisation­systémique de l’acide fusidique est jugée indispensable, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse, dont certains mortels, ont étérapportés chez des patients recevant de façon concomitante de l’acidefusidique et des statines (voir rubrique 4.5). Le patient doit être avertiqu’il doit consulter immédiatement un médecin s’il ressent des symptômesde faiblesse musculaire, douleurs, ou de la sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière prise d’acide fusidique.

Dans des cas exceptionnels, lorsqu’une utilisation systémique prolongéede l’acide fusidique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’in­fections sévères, la nécessité d’une administration concomitanted’a­torvastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au caspar cas et sous surveillance médicale étroite.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion depneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez des patients à risqueélevé d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie­nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque estnéanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et parconséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patientsà risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l,IM­C>30kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertensionar­térielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).

Excipients :

ATORVASTATINE VIATRIS contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet de certains médicaments administrés simultanément surl’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administrati­onconcomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurspro­téiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etentraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmentélors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autresmédicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates etl’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association­d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole, itraconazole,ké­toconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par ex., élbasvir/grazo­prévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de cesmédicaments avec l’atorvastatine s’avère nécessaire, une dose initialeplus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et unesurveillance clinique étroite du patient est recommandée (voirTableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’érythromycine, lediltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque demyopathie a été observée lors de l’administration concomitanted’é­rythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou duvérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation del’exposition à l’atorvastatine.

Par conséquent, une diminution de la dose maximale d’atorvastatine doitêtre envisagée et une surveillance clinique adéquate des patients doit êtremise en place en cas d'utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés duCYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée aprèsl’initiation du traitement ou après à une adaptation posologique del’inhibiteur.

+ Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’a­torvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteurhé­patocytaire OATP1B1 responsable de la capture hépatocytaire),l’ad­ministration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine estconseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatinede celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative desconcentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièremen­tsurveillée.

+ Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine,lé­termovir) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastati­ne(voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytairessur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Sil’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée etl’efficacité du traitement doit être surveillé (voir Tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voirrubrique 4.4).

+ Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association­s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

+ Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

+ Colestipol

L’association de l’atorvastatine et de colestipol entraine une diminutiondes concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs(ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effetshypolipi­démiants sont cependant plus importants lorsque‘l’ator­vastatineet le colestipol sont administrés simultanément par rapport à uneadministration séparée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être aggravé parl’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique oupharmacociné­tique, ou les deux) n’est pas encore connu. Des cas derhabdomyolyse (dont certains mortels) ont été rapportés chez des patientsrecevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, l’administration d’atorvastatine doit être interrompue pendanttoute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir égalementrubrique 4.4).

+ Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés enassociation

+ Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

+ Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindroneet de l'éthinyl estradiol.

+ Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 se­condes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes­cliniquement significatives ont été rapportés, le temps de prothrombine doitêtre déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez lespatients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au débutdu traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucunemodi­fication significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associéà des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez lespatients ne recevant pas d’anticoagulants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte.

L’importance des interactions dans la population pédiatrique n’est pasconnue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte et lesprécautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pourla population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament coadministré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la ASC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la ASC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 à 16 heures aprèsla prise de la dose.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule). * L’administration concomitante dedoses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu oupas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone

L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et dephénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairancede la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ATORVASTATINE VIATRIS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez lafemme enceinte

Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chez des femmesenceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine àdes inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ontrarement été rapportées. Les études chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipidémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, l’artovastatine ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée. Le traitement par l’atorvastatine doit êtresuspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que lafemme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans lelait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvéesdans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effetsindési­rables graves, les femmes traitées par l’atorvastatine ne doivent pasallaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine estcontre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’atorvastatine n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans la base des données issues d’études cliniques contrôlées parplacebo réalisées avec l’atorvastatine chez 16 066 patien­ts(8 755 pati­ents traités par atorvastatine ; 7 311 patients recevant unplacebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % despatients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raisond’effets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatinesont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis lacommercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤1/10000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estiméeavec les données disponibles).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, des augmentationsdu taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patientsrecevant l’atorvastatine. Ces augmentations ont été habituellement légèreset transitoires, et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement. Desaugmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure dela normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 %des patients traités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaientdose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde 3 fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % despatients sous atorvastatine. Proportion similaire à celle observée avec lesautres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase au cours d’études cliniques. Destaux sériques supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ontété constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voirrubrique 4.4).

Effets de classe :

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m², augmentation du tauxdes triglycérides, antécédent d’hypertension artérielle).

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables les plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’éva­luation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédia­triques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de 4moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindé­sirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d’un surdosage àl’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatiqueet des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises enœuvre selon les besoins.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés et un suivi dutaux de CK sérique est nécessaire. En raison de l'importance de la liaison del'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait passignificati­vement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LAHMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols et en particulier le cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL etsont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinitépour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentantune hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une population habituellemen­trésistante aux autres médicaments hypolipidémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30% – 46%), de LDL-C (41% – 61%), del'apolipoprotéine B (34% – 50%), et des triglycérides (14%-33%) tout enengendrant une augmentation variable du cholestérol HDL et del'apolipopro­téine A1.

Ces résultats sont également observés chez des patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, une hypercholesté­rolémienon familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patientsprésentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaireset de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’unedurée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %.L’atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu’à80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-LoweringStudy) a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’un traitementhypo­lipidémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’untraitement hypolipidémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée paréchographie intravasculaire (IVUS), réalisée au cours d’une’angiographie, chez des patients atteints de coronaropathie.

Dans cet essai multicentrique, en double aveugle randomisé et contrôlé,une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observéedans le groupe atorvastatine (n=253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a étéde –0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dansle groupe pravastatine (n=249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine­comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif(p=0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effetd’'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènementscar­diovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue desinfarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 l ± 0,7 mmol/ (150 ± 26 mg/dl)(p<0­,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le tauxmoyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : –18,4 %,p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine; –6,8 %, p<0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de 39,1 %(groupe pravastatine : –22 %, p<0,0001). L’atorvastatine a augmenté letaux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p=NS).

Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans legroupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupepravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage de 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés à des dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étudeet l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a étéévaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine ;1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë aprèshospitali­sation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement paratorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère compositeprincipal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctusdu myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avecsignes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réductiondu risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à uneréduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémiedu myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critèressecondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %,atorvas­tatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours del’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus, âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentant de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risquecardiovas­culaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans,tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premierdegré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire­gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalieélectro­cardiographique spécifique, protéinurie/al­buminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant unrisque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement d'antihypertenseurs à based’amlodipine ou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastati­ne(n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de suivi 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% defemmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais paschez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombred'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevéedans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindrela significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertense­urinitial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décèsd'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patientstraités par amlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), contrairement àceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soitun placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans. L'effet del'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

1sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après unedurée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP :angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonctiondu sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C à l’inclusion.

Une tendance favorable a été observée sur la mortalité. (82 décès dansle groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p=0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72–1,00; p=0,05) oude 0,84 (IC à 95%: 0,71–0,99; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365)chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez lespatients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2 365) versus11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo(p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95% ou IC 95% : 0,84–19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dansles deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit unrisque relatif de 1,64 (IC 95 % : 0,27–9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71–14,61).Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC95%: 0,57–1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevéchez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant unantécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sousatorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant unantécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9% (77/708) sousatorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patientsayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d’unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, a été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à laSemaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, CT, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à laSemaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de CTétaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soitla dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/l (environ 152 mg/dl). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un tauxcible de LDL-C < 3,35 mmol/l. La dose moyenne chez les enfants âgés de6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/l, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dl. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chezles adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (mmol/l)

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo(n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L’atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de CT, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 – 6,26 mmol/l) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 – 9,96 mmol/l)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d’hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (N=25) a entrainé uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l’hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del’atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans :Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendantl’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulten’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre lesrésultats d’études avec de l’atorvastatine chez des enfants âgés de0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholes­térolémiehété­rozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans letraitement de l’hypercholes­térolémie familiale homozygote, del’hypercholes­térolémie combinée (mixte), de l’hypercholes­térolémieprima­ire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique4.2 pour les informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12% ; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet depremier passage hépatique.

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits suite à unebêta-oxydation.

En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieuremen­tmétabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductasepar les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle del'atorvastatine.

Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase estattribuée aux métabolites actifs.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, aprèsmétabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine estd'environ 14 heures chez l'Homme.

La demi-vie de l'activité d’inhibition de l'HMG-CoA réductase estd'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolitesactifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments(MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiterl’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chezl'adulte jeune sain ; les effets hypolipidémiants étant cependant comparablesà ceux observés chez des patients plus jeunes.

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote etprésentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour.Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriquesest apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelleallo­métrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du CTa été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et àl’o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ 20%plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas designificativité clinique ; aucune différence significative d'effet sur lesparamètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur lesconcentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et deses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax etenviron 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisancehé­patique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, implique le transporteurO­ATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque desurexposition à l’atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation durisque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gèneOATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastati­ne2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans cevariant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captagehépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Lesconséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avecl’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatinen’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chezla souris (conduisant à une ASC0–24h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l’Homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucuneffet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate.

Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont étésimilaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Silice colloïdale anhydre

Carbonate de sodium

Cellulose microcristalline

L-Arginine

Lactose

Croscarmellose sodique

Hydroxypropyl­cellulose

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Opadry AMB OY-B-28920 :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Lécithine de soja

Gomme xanthane (E415)

ou

Opadry II 85F18378 :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacons opaques (PEHD) :

3 ans.

Après première ouverture : à utiliser dans les 3 mois.

Plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium) :

3 ans.

Plaquettes opaques (Aclar/PVC/Alu­minium) :

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/A­luminium et flacons : à conserver dansl'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium : à conserver dans l'emballage d'origine àl'abri de l'humidité, conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur àl’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés en flacon opaque PEHD etbouchon PP.

10, 28, 30, 30×1, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ou sous plaquettes (Aclar/PVC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les médicaments non utilisés ou les déchets provenant de ces médicamentsdoivent être recyclés selon les exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1, RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 840 5 7 : 10 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 222 841 1 8 : 28 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 222 842 8 6 : 30 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 416 467 8 2 : 90 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 416 468 4 3 : 100 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 275 843 9 8 : 28 comprimés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 275 844 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 275 845 1 0 : 90 comprimés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 301 435 9 9 : 30 × 1 comprimés sous plaquettes(Aclar/PVC/A­luminium).

· 34009 224 993 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes opaques(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 800 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes opaques(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 800 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes opaques(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 436 0 5 : 30 × 1 comprimés sous plaquettes opaques(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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