ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’atorvastatine (sous formed’atorvas­tatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale et biconvexe au pelliculagehomogène et de dimensions approximative 12,5 mm x 6,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’atorvastatine est indiquée en complément d’un régime alimentaireadapté pour réduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholesterol (LDL-C), d’apolipoprotéine B et de triglycérides, chez lesadultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant unehypercholes­térolémie primaire incluant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote ou les hyperlipidémies mixtes (de type IIA, IIb selonla classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autresmesures non-pharmacologiques est inadéquate.

L’atorvastatine est également indiquée pour réduire les taux de Chol-Tet de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, en complément à d’autres traitements hypolipidémian­ts(notamment l’aphérèse des LDL-C) ou si de tels traitements sontindisponibles.

L’atorvastatine est indiquée dans la prévention des évènementscar­diovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé deprésenter un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), enassociation aux traitements correctifs des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par atorvastatine, le patient devra suivreun régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard ; ce régime seraensuite continué pendant toute la durée du traitement par atorvastatine.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-C, de l’objectif et de la réponse thérapeutique autraitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptationpo­sologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Une dose de 10 mg d’atorvastatine en une seule prise est suffisante chezla majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l’effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L’effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mgd’atorvas­tatine. La posologie sera ensuite adaptée individuellement toutesles 4 semaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite la dosed’atorvastatine peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour. Unchélateur des acides biliaires peut être prescrit en association à uneposologie de 40 mg d’atorvastatine par jour.

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d’atorvastatine varie entre 10 à 80 mg par jour(voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit êtreadministrée en complément aux autres traitements hypolipidémiants (notammentl’ap­hérèse du LDL-C) ou lorsque de tels traitements ne sont pasdisponibles.

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg par jour. Une posologie plus élevée peut s’avérer nécessaire pouratteindre les objectifs cible du LDL-C fixés par les recommandations envigueur.

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection aucytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

L’atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).L’atorvas­tatine est contre-indiquée chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’ef­ficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Hypercholesté­rolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique etles patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthé­rapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.L’ator­vastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés demoins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.

D'autres formes pharmaceutiqu­es/dosage peuvent être plus appropriées pourcette population.

Administration orale. La prise d’atorvastatine se fera en une seule prisequotidienne et unique, quel que soit le moment de la journée, pendant ou endehors des repas.

4.3. Contre-indications

L’atorvastatine est contre-indiquée chez les patients :

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6),

· traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement puis régulièrement, après l’instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Lespatients présentant une élévation du taux sérique des transaminases, doiventêtre surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de 3 fois laLSN, la posologie devra être diminuée ou l’atorvastatine devra êtrearrêtée (voir rubrique 4.8).

L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d’alcool et/ou ayant des antécédentsd’af­fection hépatique.

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevéed’AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd’atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion del’étude. Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique oud’infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l’atorvastatine80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d’AVChémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation detraitement (voir rubrique 5.1).

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK > 10 fois la LSN), une myoglobinémie et unemyoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaireproximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, quipersistent malgré l’arrêt du traitement par la statine, une expressiond’an­ticorps anti-HMG-CoA réductase et une amélioration en réponse à desagents immunosuppresseurs.

Avant l’initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate ;

· Antécédents d’affections hépatiques et/ou en cas de consommationex­cessives d’alcool ;

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposantà une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des autres populations particulières incluant les polymorphismes­génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement ainsi qu’une surveillance régulière sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN),le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence d’autresfacteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultatsétant difficiles dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK(> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre ;

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significative­mentélevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux desCPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine à la dose laplus faible peut être envisagée sous étroite surveillance.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois laLSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par ex., ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et inhibiteurs deprotéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,daru­navir, tipranavir/ri­tonavir, etc). Le risque de myopathie peut êtreégalement augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates,les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (par ex.bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazo­prévir, lédipasvir/so­fosbuvir),l’é­rythromycine, la niacine, ou l’ézétimibe. Des alternativesthé­rapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagéesdans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire,le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreenvisagée et une surveillance clinique étroite de ces patients, estrecommandée (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être co-administré avec des formessystémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt dutraitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquelsl'uti­lisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée commeessentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont descas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acidefusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Il doit êtrerecommandé au patient de demander immédiatement un avis médical s'il éprouvedes symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans les circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé parl'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple pour letraitement d'infections graves, la co-administration d’atorvastatine etd'acide fusidique ne doit être considérée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération générale de l’état desanté (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathiein­terstitielle chez un patient, le traitement par statine doit êtreinterrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).

Sodium

ATORVASTATINE TEVA SANTE, comprimé pelliculé contient du sodium. Cemédicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux detype glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein(BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliairede l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante demédicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et entraîner unrisque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicamentssus­ceptibles d’induire des myopathies, tels que les fibrates etl’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L'association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans letraitement du VHC (par ex., elbasvir/grazo­prévir) et d’inhibiteurs deprotéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,daru­navir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les casoù l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, une doseinitiale plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doiventêtre envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient estrecommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem,vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter la concentration plasmatiqued’a­torvastatine (voir tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodorane et duvérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée.

L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiberl’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entraînerune augmentation de l’exposition à l’atorvastatine.

C’est pourquoi, une plus faible dose maximale doit donc être envisagée,et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas detraitement concomitant avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiationdu traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur duCYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A4 (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peutentraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’a­torvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteurhé­patique OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et derifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps del’atorvastatine après celle de la rifampicine a été associée à unediminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièremen­tsurveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques peuvent augmenterl’ex­position systémique à l’atorvastatine. La ciclosporine et lelétermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dansl’élimination de l’atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP,entraînant une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires surl’exposition hépatocytaire à l’atorvastatine est inconnu. Sil’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée etl’efficacité du traitement doit être surveillée (voir tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voirrubrique 4.4).

Gemfibrozil/fi­brates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des événementsmus­culaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévénements peut augmenter en cas d’utilisation concomitante d’un fibrateet d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, une dosed’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doitêtre utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voirrubrique 4.4).

Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des événements musculaires, telles quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’atorvastatine et de colestipol entraîne une diminutiondes concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs(ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74).

Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsquel’ator­vastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapportà une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique et de statines. Lemécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou lesdeux) n’est pas connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ontété rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique par voie systémique est nécessaire, letraitement par pravastatine doit être arrêté pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Digoxine

A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées en cas d’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine. Les patients traitéspar digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif orala entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindroneet d’éthinylestradiol.

Warfarine

Lors d’une étude clinique menée chez des patients recevant un traitementchronique par la warfarine, l’administration concomitante de 80 mg/jourd’a­torvastatine et de warfarine a induit une légère diminution d’environ1,7 se­condes du temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours dutraitement, avec un retour à la normale dans les 15 premiers jours dutraitement par l’atorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas d’interaction significative avec unanticoagulant aient été décrits, le temps de prothrombine doit êtredéterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patientsrecevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis régulièrement endébut du traitement afin de s’assurer qu’aucune modification significativedu temps de prothrombine ne survient.

Dès l’atteinte d’une stabilité du temps de prothrombine, il pourraêtre surveillé à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par des anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par l’atorvastatine n’a pas étéassocié à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombinechez des patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet de médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine etde phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur laclairance de la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives­fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3)

L’atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établiechez la femme enceinte). Aucun essai clinique contrôlé avec l’atorvastatinen’a été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d’anomaliescon­génitales suite à l’exposition intra-utérine à un inhibiteur del’HMG-CoA réductase ont été reportés. Les études chez l’animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le taux fœtal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse ducholestérol, peut être réduit en cas de traitement de la mère parl’atorvastatine. L’athérosclérose est un processus chronique, etl'interruption d'un médicament hypolipidémiant pendant la grossesse devraitavoir normalement peu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, l’atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou en cas de grossessesuspectée. Le traitement par l’atorvastatine doit être suspendu pendant ladurée de la grossesse ou tant qu’il n’a pas été confirmé que la femmen’est pas enceinte (voir rubrique 4.3)

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3). En raison du risque d’effets indésirables graves, lesfemmes traitées par atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voirrubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidencelors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’atorvastatine a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8 755 patien­tstraités par atorvastatine versus 7 311 patients recevant un placebo) traitéspendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités paratorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables,contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avecl’atorvastatine sont issus d’études cliniques et de l’importanteex­périence acquise après la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares(≤ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Fréquent : rhinopharyngite.

Rare : thrombocytopénie.

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : sensations vertigineuses, paresthésie, hypoesthésie,dys­gueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique,

Peu fréquent : vision trouble.

Rare : perturbation visuelle.

Peu fréquent : acouphènes

Très rare : perte auditive

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructations, pancréatite.

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Peu fréquent : urticaire, rash cutané, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermite bulleuse dont érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Fréquent : myalgies, arthralgies, extrémités douloureuses, contracturesmus­culaires, tuméfaction articulaire, dorsalgies.

Peu fréquent : cervicalgies, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie­parfois compliquée d’une rupture.

Très rare : syndrome de type lupus

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation immunitaire(voir la rubrique 4.4).

Très rare : gynécomastie

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Fréquent : exploration fonctionnelle hépatique anormale, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocytes urinaires positifs

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations des taux sériques des transaminases ont été rapportées chezdes patients traités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaientgénéralement légères et transitoires, et n’ont pas nécessitéd’in­terruption de traitement. Des augmentations des transaminases sériquesclini­quement significatives (> 3 fois la LSN) ont été observées chez0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaientdose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la LSN a été observée chez 2,5 % des patients traités parl’atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autresinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase lors d’essais cliniques. Des tauxsériques supérieurs à 10 fois la LSN ont été rapportés chez 0,4 % despatients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’éva­luation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédia­triques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirablessont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Dysfonction sexuelle,

· Dépression,

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse, en particulieravec les traitements de longue durée (voir rubrique 4.4),

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage enatorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique ; desmesures d’accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en œuvreselon les besoins.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. Enraison de l'importante liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques,l'hé­modialyse n'est vraisemblablement pas à même d'augmentersig­nificativement la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, Inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, code ATC : C10A A05.

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoAréductase, l’enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation dela 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatique sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité(LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées auniveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteur LDL).

L’atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les concentration­ssériques de lipoprotéines en inhibant l‘HMG-CoA réductase et, enconséquence, la synthèse hépatique du cholestérol. L’atorvastati­neaugmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi la recapture et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l’activitédes récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particulesde LDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le taux de LDL-C chezles patients présentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, unepopulation habituellement résistante aux autres médicamentshy­polipidémiants,

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine diminuait lesconcentrations de Chol-T (30 % ‑ 46 %), de LDL-C (41 % ‑ 61 %),d’apoli­poprotéine B (34 % ‑ 50 %), et de triglycérides (14 % ‑ 33 %)et augmentait celles de HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sontégalement observés chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, une hypercholesté­rolémie non familiale, ou unehyperlipidémie mixte, ainsi que chez des patients présentant un diabète noninsulinodé­pendant.

Il a été démontré que les diminutions de Chol-T, du LDL-C et del’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’accidents cardiovasculaires etde décès d’origine cardiovasculaire.

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle menéesur huit semaines et comportant une phase d’extension de durée variable aété menée chez 335 patients, 89 étaient d’une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne enpourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a étéadministrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Dans l’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), l’effet sur l’athérosclérose coronarienne d’untraitement hypolipidémiant intensif avec 80 mg d’atorvastatine a étécomparé à celui d’un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg depravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) au cours d’uneangiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essaiclinique multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS aété réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucuneprogression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupeatorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a été de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) dansle groupe pravastatine (n = 249). Les effets de l’atorvastatine ont étéstatistiquement significatifs comparativement à ceux de la pravastatine (p =0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l'effet d'untraitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènementscar­diovasculaires (tel que le recours à la revascularisation, la survenued’infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’originecoro­narienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux de LDL-C a diminué à une valeurmoyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeurinitiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl).

Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à unevaleur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à lavaleur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit la cholestérolémi­etotale moyenne de 34,1 % (pravastatine : – 18,4 %, p < 0,0001), latriglycéridémie moyenne de 20 % (pravastatine : – 6,8 %, p < 0,0009)et le taux moyen d’apolipoprotéine B de 39,1 % (pravastatine : – 22,0 %,p < 0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 %(pravastatine : + 5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux deCRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étudeet l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n’est pas établie.

L’étude MIRACL a été réalisée chez 3 086 patients ayant reçu 80 mgd’atorvas­tatine (atorvastatine n=1 538 ; placebo n=1 548) atteint desyndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde à onde non-Q ou angorinstable). Le traitement a été initié au cours de la phase aiguë aprèshospitali­sation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par80 mg/jour d’atorvastatine a augmenté le temps de survenue du critèrecomposite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, desinfarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’unangor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Laréduction du risque a été de 16 % (p = 0,048), principalement due à uneréduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signesd’ischémie myocardique (p = 0,018). Les différences observées pour chacundes critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatifs(glo­balement, placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours del’étude MIRACL est cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

L’effet de l’atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué lors d’une étude randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo, Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial LipidLowering Arm (ASCOT‑LLA) chez des patients hypertendus, âgés de 40 à79 ans, sans antécédents d’infarctus du myocarde ni d’angor traité, etprésentant des taux de Chol-T £ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risquecardiovas­culaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ³ 55 ans,tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premierdegré, Chol-T /HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophieven­triculaire gauche, antécédent d’accident vasculaire cérébral, anomalieélectro­cardiographique spécifique, protéinurie/al­buminurie.

Tous les patients inclus n’étaient pas considérés comme ayant un risqueélevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseurs à based’amlodipine ou d’aténolol, associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine(n = 5 168), soit à un placebo (n = 5 137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été :

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovascula­iren’était pas significative (185 vs 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus82 évènements, p = 0,51).

Les analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % defemmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais paschez les femmes, peut être en raison du faible nombre d'évènements dans cesous-groupe.

La mortalité totale et cardiovasculaire étaient numériquement plusélevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sanssignificativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertense­urinitial a été observée. L’atorvastatine diminue le nombre de « décèsd’origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patientstraités par amlodipine (HR 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008), contrairement àceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59‑1,17), p = 0,287).

L’effet de l’atorvastatine a également été évalué sur lesévènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l’étudeCollabo­rative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s’agit d’une étuderandomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placeboréalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un tauxde LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l(6­00 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d’atorvastatine par jour (n=1 428)soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été :

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée enfonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité(82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine­respectivemen­t, p = 0,0592).

Récidives des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Dans l’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l’effet de 80 mg d’atorvastatine ou d’un placebo surla récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté unAVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 moisprécédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % despatients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans)ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le tauxmoyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d’atorvastatine a diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,72–1,00 ; p= 0,05) ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71–0,99 ; p = 0,03) après ajustement enfonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues)était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatineversus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d’atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques, 9,2 % (218/2 365) versus11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo(p=0,02).

· Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patientsinclus ayant des antécédents d’AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatineversus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 ; (IC 95 % :0,84–19,57). Le risque d’AVC ischémique était similaire dans les deuxgroupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risquerelatif de 1,64 (IC 95 % 0,27–9,82).

· Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patientsinclus ayant des antécédents d’infarctus lacunaire (20/708 sousatorvastatine versus 4/701 sous placebo) soit un risque relatif de 4,99 (IC95 % : 1,71–14,61). Le risque d’AVC ischémique était plus faible pour cespatients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit unrisque relatif de 0,76 (IC 95 % : 0,57–1,02). Il est possible que le risqueabsolu d’AVC soit plus élevé chez les patients ayant des antécédentsd’in­farctus lacunaire et traités par 80 mg d’atorvastatine par jour.

· Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d’AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d’infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d’unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à laSemaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ilsaient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport auxtaux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d’environ 40 % et 30 %respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un tauxcible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans(âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo(n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L’atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 – 6,26 mmol/l) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 – 9,96 mmol/l)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d’hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (n=25) a entrainé uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (n=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l’hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del’atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans :Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendantl’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulten’a pas été établie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans letraitement de l’hypercholes­térolémie hétérozygote et chez les enfantsâgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, del’hypercholes­térolémie mixte, de l’hypercholes­térolémie primaire etde la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

La rapidité de l’absorption de l’atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd’a­torvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à unesolution orale.

La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12 % ; labiodisponibilité systémique de l’activité inhibitrice de l‘HMG-CoAréductase est d’environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l’effetde premier passage hépatique.

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ³98 %.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieuremen­tmétabolisés par glucuronidation.

L’inhibition in vitro de l‘HMG-CoA réductase par les métabolites ortho-et parahydroxylés est similaire à celle de l’atorvastatine. Environ 70 % del’activité inhibitrice circulante de l‘HMG-CoA réductase est attribuéeaux métabolites actifs.

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, aprèsmétabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entérohépatique important. La demi-vie moyenned’élimi­nation plasmatique de l’atorvastatine est d’environ 14 heureschez l’homme. La demi-vie de l’activité inhibitrice de l‘HMG-CoAréductase est d’environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution desmétabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type glycoprotéine P (P-gp) et protéine derésistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorptionin­testinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chezl’adulte jeune sain ; l’effet hypolipémiant étant cependant comparable àcelui observé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, despatients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner(n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-Cinitial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mgd’atorvas­tatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mgd’atorvas­tatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Lepoids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriquesest apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelleallo­métrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et duChol-T a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine età l’o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe : Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifssont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ontpas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale n’a pas d’influence surles concentrations plasmatiques ou sur l‘effet de l’atorvastatine et de sesmétabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatineet de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour laCmax et environ 11 fois pour l’ASC) chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique chronique due à l’alcool (classe B deChild-Pugh).

Polymorphisme de SLCO1B1 : La recapture hépatique de tous les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, fait intervenir le transporteurO­ATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, un risque desurexposition à l’atorvastatine est possible, pouvant accroître le risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène codantpour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition àl’atorvastatine 2,4 fois (ASC) supérieure à celle observée chez lesindividus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Une altération génétique de la recapture hépatique de l’atorvastatineest également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’atorvastatine n’a présenté aucun potentiel mutagène et clastogènedans une série de quatre tests in vitro et un in vivo. L’atorvastatine n’apas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une ASC0–24h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l’homme à la dose recommandée la plus élevée) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données expérimentales chez l’animal indiquent que les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucuneffet sur la fertilité et n’a pas été tératogène, mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d’exposition à des doses élevéesd'ator­vastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas sil’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose,croscar­mellose sodique, stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, hydroxypropyl­cellulose, citrate de triéthyle, polysorbate80, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes Aluminium/Aluminium

ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est disponible enboîtes de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 × 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou200 comprimés pelliculés.

Flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon enpolypropylène contenant un dessiccant.

ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est disponible enflacons de 50, 100 et un lot de 100 comprimés (2 flacons de50 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 421 2 6 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 422 9 4 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 423 5 5 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 424 1 6 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 276 492 5 7 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 425 8 4 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 426 4 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 427 0 6 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 428 7 4 : 50×1 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 429 3 5 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 430 1 7 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 431 8 5 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 432 4 6 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 433 0 7 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 434 7 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 494 435 3 6 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 541 6 8 : 50 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) munid'un bouchon en polypropylène contenant un dessiccant..

· 34009 550 577 6 5 : 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) munid'un bouchon en polypropylène contenant un dessiccant..

· 34009 550 577 7 2 : 100 comprimés pelliculés (2 flacons de50 comprimés) en flacon (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène contenantun dessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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